Post on 17-Feb-2019
Síntesis y reactividad de bencilaminas
frente a ácido oxálico activado
Sandra Paola Vargas Abad
20092150056
Universidad Distrital Francisco José de Caldas
Facultad de Ciencias y Educación, Proyecto Curricular de Licenciatura en Química
Bogotá D.C. - 2017
Síntesis y reactividad de bencilaminas
frente a ácido oxálico activado
Sandra Paola Vargas Abad
20092150056
Proyecto para ser desarrollado como requisito parcial para optar al título de:
Licenciada en Química
Director:
Prof. Ariel Rodolfo Quevedo (Químico, Dr. Sc.)
Universidad Nacional de Colombia
Grupo de Investigación “Química Macrocíclica”
Co-Director:
Prof. Josué Anselmo García Ortiz (Químico)
Universidad Distrital Francisco José de Caldas
Línea de Investigación en Síntesis Orgánica
Universidad Distrital Francisco José de Caldas
Facultad de Ciencias y Educación, Proyecto Curricular de Licenciatura en Química
Bogotá D.C. 2017
DEDICATORIA
A Sarita Sofía, mi niña
Por ser el motor para cumplir éste todos mis sueños…
A mi mamá y papá
Por siempre estar cuándo los necesité.
A Daniel…
Por cada una de sus palabras, por su apoyo incondicional, por su absurdo radicalismo
inspirador para culminar éste proyecto.
A mi profesor Rodolfo Quevedo
Por abrir las puertas de su grupo de investigación para mí, por cada enseñanza, por cada
consejo dado, por la paciencia y mostrarme lo hermosa que puede ser la Química Orgánica.
Al profesor Josué García
Por codirigir éste trabajo y ser un gran amigo
A la Universidad Distrital Francisco José de Caldas
Por ser mi alma mater.
Al grupo de investigación de Química Macrocíclica de la Universidad Nacional
Por acogerme y permitirme estar ahí
5
CONTENIDO
CONTENIDO……………………………………………………………………………….5
LISTA DE ESQUEMAS…………………………………………………………………....8
LISTA DE FIGURAS……………………………………………………………………...11
LISTA DE ANEXOS………………………………………………………………………12
RESUMEN……………………………………………………………………………...….14
1. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………15
2. PROBLEMA……………………………………………………………………….16
3. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN………………………………………….17
3.1 Activación de ácidos carboxílicos……………………………………………...17
3.2 Influencia de grupos sustituyentes en anillos aromáticos……………………...19
4. HIPÓTESIS………………………………………………………………………...21
5. OBJETIVOS……………………………………………………………………….22
5.1 Objetivo general………………………………………………………………..22
5.2 Objetivos específicos…………………………………………………………..22
6. MARCO TEÓRICO………………………………………………………………..23
6.1 Bencilaminas: Propiedades…………………………………………………......23
6.2 Síntesis de Bencilaminas……………………………………………………….23
6.3 Reactividad de Bencilaminas e iminas………………………………………….24
6.3.1 Sustitución electrófila aromática…………………………………….…25
6.3.1.1 Reacción de acilación de Friedel Crafts……………………………26
6.4 Activación de ácidos carboxílicos por medio de la diciclohexilcarbodiimida
(DCC)………………………………………………………………………………29
7. METODOLOGÍA………………………………………………………………….32
7.1. Técnicas generales utilizadas…………………………………………………..32
7.1.1. Determinación de puntos de fusión………………………………………….32
7.1.2. Espectroscopía de infrarrojo (FT-IR)………………………………………..32
7.1.3. Espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN)……………………32
6
7.2 Síntesis de bencilaminas………………………………………………………..32
7.2.1 Síntesis de 1-(naftalen-1-il)metanamina……………………………………...32
7.2.1.1 Reacción entre bencilamina y ácido oxálico
activado…………………………………………………………………………….33
Producto 1: Mezcla entre 1-(naftalen-1il)metanimina, naftalen-1-ilmetanol y 1-
(naftalen-1-il)metanamina………………………………………………………….34
Producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona……………………………….34
Producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-yl)metanimina y naftaldehído…………….34
1-(naftalen-1-il)metanimina………………………………………………..35
Naftaldehído………………………………………………………………..35
Producto 4. Naftaldehído…………………………………………………………...35
7.2.2 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)metanamina…………………………………….36
7.2.2.1 Reacción entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y ácido oxálico activado……36
Producto 5: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol…37
1-(4-metoxifenil)metanamina……………………………………………...37
4-metoxifenilmetanol………………………………………………………37
Producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-diona…………………………………...38
Producto 7: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanimina y triazina…………………39
1-(4-metoxifenil)metanimina………………………………………………39
2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina…………………………………..39
Producto 8: 1-(4-metoxifenil)metanamina…………………………………………40
Producto 9: Mezcla entre N,N-bis(4-metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-
dihidroisoquinolina-3,4-diona……………………………………………………...40
6-metoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona……………………………….40
N,N-bis(4-metoxibencil)etanodiamida……………………………………..40
8. RESULTADOS Y DISCUSIÓN…………………………………………………...42
8.1 Síntesis de 1-(naftalen-1-il)metanamina y reacción frente a ácido oxálico
activado……………………………………………………………………...................42
8.1.1 Aminación reductiva de 1-naftaldehído: Producto 1……………………42
8.1.2 1-(naftalen-1-il)metanamina frente a ácido oxálico activado: Producto
2...............................................................................................................45
7
8.1.3 Reacción entre 1-naftaldehído y amoniaco: Producto 3………………...48
8.1.4 Generación de Naftaldehído: Producto 4……………………………….49
8.2 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)metanamina y reactividad frente a ácido oxálico
activado…………………………………………………………………………………….52
8.2.1 Aminación reductiva de anisaldehído: Producto 5………………………52
8.2.2 Reacción entre la mezcla de 4-(metoxifenil)metanol (11) y 1-(4-
metoxifenil)metanamina y ácido oxálico activado: producto 6………….54
8.2.3 Reacción entre anisaldehído y amoniaco: Producto 7……………………56
8.2.4 Reacción entre la mezcla imina-triazina frente a borohidruro de sodio:
Producto 8……………………………………………………………….62
8.2.5 Reacción entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y ácido oxálico activado:
Producto 9……………………………………………………………….66
9. CONCLUSIONES…………………………………………………………………67
10. RECOMENDACIONES…………………………………………………………...68
11. REFERENCIAS……………………………………………………………………69
12. ANEXOS…………………………………………………………………………...72
8
8 LISTA DE ESQUEMAS
LISTA DE ESQUEMAS
Esquema 1. Formación de carboxilato de amonio…………………………………………..17
Esquema 2. Formación de amida a partir de carboxilato de amonio y
calentamiento………………………………………………………………………………17
Esquema 3. Activación para la formación del enlace amida………………………………...18
Esquema 4. Síntesis de 6,7-dimetoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona…………………..19
Esquema 5. Reacción de β-feniletilaminas frente a formaldehído…………………………20
Esquema 6. Aminación reductiva de benzaldehído…………………………………………24
Esquema 7. Sustitución nucleofílica de cloruro de bencilo a bencilamina………………….24
Esquema 8. Reducción de benzonitrilo a bencilamina……………………………………...24
Esquema 9. Reacción general de aminación reductiva de aldehído…………………………25
Esquema 10. Obtención de aminas a partir de aminaciones reductivas de aldehídos y
cetonas……………………………………………………………………………………...25
Esquema 11. Reacción general tipo sustitución electrófila aromática, E es un grupo
electrófilo…………………………………………………………………………………..27
Esquema 12. Mecanismo de sustitución electrofílica aromática……………………………28
Esquema 13. Síntesis de acetofenona, ejemplo de la acilación de Friedel-Crafts…………...29
Esquema 14. Esquema de formación de O-acilisourea a partir de ácido carboxílico y
DCC………………………………………………………………………………….……..30
Esquema 15. Formación de amida mediante O-acilisourea…………………………………31
Esquema 16. Esquema de trabajo empleado con 1-naftaldehído……………………………33
Esquema 17. Esquema de trabajo empleado para 4-anisaldehído…………………………..37
Esquema 18. Productos de reacción entre 1-Naftaldehído y amoníaco……………………..44
Esquema 19. Mecanismo de reducción de (2) por borohidruro de sodio……………………44
9
9 LISTA DE ESQUEMAS
Esquema 20. Posibles productos de reacción para 1 y 2 frente a ácido oxálico activado con
DCC………………………………………………………………………………………...45
Esquema 21. Mecanismo de activación del ácido oxálico por medio de 2 moléculas de
DCC………………………………………………………………………………………...47
Esquema 22. Mecanismo de formación del éster por medio de ácido oxálico
activado…………………………………………………………………………………….48
Esquema 23. Mecanismo formación de 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona…………..48
Esquema 24. Mecanismo de hidrólisis de la imina………………………………………….52
Esquema 25. Equilibrio imina-aldehído para el anisaldehído……………………………….53
Esquema 26. Productos de reacción de la aminación reductiva del anisaldehído frente a
amoniaco…………………………………………………………………………………...54
Esquema 27. Productos de reacción entre 11 y 12 frente a ácido oxálico activado por
DCC………………………………………………………………………………………...55
Esquema 28. Mecanismo de formación para amino(4-metoxifenil)metanol………………..59
Esquema 29. Mecanismo de reacción para la formación para 1-(4-
metoxifenil)metanodiamina………………………………………………………………..59
Esquema 30. Mecanismo de reacción para la formación de N-[amino(fenil)metil]-1-(4-
metoxifenil)metanodiamina………………………………………………………………..60
Esquema 31. Mecanismo de reacción para la formación de xxx……………………………60
Esquema 32. Mecanismo para la formación de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-
triazina……………………………………………………………………………………...61
Esquema 33. Reacción general para la obtención de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina
a partir de imina…………………………………………………………………………….62
Esquema 34. Mecanismo de reacción para la formación de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-
triazina……………………………………………………………………………………...62
10
10 LISTA DE ESQUEMAS
Esquema 35. Reacción general para la reducción de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina
a 1-(4-metoxifenil)metanamina…………………………………………………………….63
Esquema 36. Mecanismo de reacción para la reducción de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-
triazina……………………………………………………………………………………...64
Esquema 37. Mecanismo de reacción para la salida de la primera molécula de 1-(4-
metoxifenil)metanamina…………………………………………………………………...64
Esquema 38. Mecanismo de reacción para la salida de la segunda y tercera molécula de 1-(4-
metoxifenil)metanamina…………………………………………………………………...65
Esquema 39. Reacción general para la reducción de 1-(4-metoxifenil)metanimina a 1-(4-
metoxifenil)metanamina…………………………………………………………………...65
11
11 LISTA DE FIGURAS
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Acoplamiento de ácido carboxílico empleando DCC…………………………….18
Figura 2. Estructura de bencilaminas……………………………………………………….23
Figura 3. Obtención de diferentes compuestos a partir de Iminas. 1) Reacción de
hidrogenación. 2) Reacción tipo Mannich. 3) Reacción de Hidrocianación. 4) y 5) Reacciones
de adiciones………………………………………………………………………………...26
Figura 4. Estructura de la diciclohexilcarbodiimida………………………………………...29
Figura 5. Estructura numerada de naftalen-1-ilmetanol, 1-(naftalen-1-il)metanimina 1-
(naftalen-1-yl)metanimina………………………………………………………………….43
Figura 6. Comparación de las señales obtenidas por 1H-RMN para la mezcla imina-aldehído
(espectro 1) luego del tiempo (espectro 2)………………………………………………….50
Figura 7. Comparación de las señales obtenidas por 13C-RMN para la mezcla imina-aldehído
(espectro 1) luego del tiempo (espectro 2)………………………………………………….51
Figura 8. Estructura de 1-(4-metoxifenil)metanamina numerada…………………………..53
Figura 9. Estructura numerada de 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-
dionea………………………………………………………………………………………55
Figura 10. Estructura numerada de 1-(4-metoxifenil)metanimina………………………….57
Figura 11. Estructura de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina………………………...58
Figura 12. Estructura numerada de N,N'-bis(4-metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-
dihidroisoquinolina-3,4-diona……………………………………………………………...65
12
12 LISTA DE ANEXOS
LISTA DE ANEXOS
Anexo 1. Espectro FT-IR del producto 1: Mezcla entre 1-(naftalen-1il)metanimina, naftalen-
1-ilmetanol y 1-(naftalen-1-il)metanamina…………………………………………………72
Anexo 2. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 1: Mezcla entre 1-(naftalen-
1il)metanimina, naftalen-1-ilmetanol y 1-(naftalen-1-il)metanamina……………………...73
Anexo 3. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 1: Mezcla entre 1-(naftalen-
1il)metanimina, naftalen-1-ilmetanol y 1-(naftalen-1-il)metanamina……………………...74
Anexo 4. Espectro FT-IR del producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona………...75
Anexo 5. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-
diona………………………………………………………………………………………..76
Anexo 6. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-
diona………………………………………………………………………………………..77
Anexo 7. Espectro FT-IR del producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-il)metanimina y
naftaldehído………………………………………………………………………………...78
Anexo 8. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-
il)metanimina y naftaldehído………………………………………………………………79
Anexo 9. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-
il)metanimina y naftaldehído………………………………………………………………80
Anexo 10. FT-IR del producto 4: Naftaldehído…………………………………………….81
Anexo 11. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 4: Naftaldehído…………………….82
Anexo 12. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 4: Naftaldehído…………………...83
Anexo 13. Espectro FT-IR del producto 5: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y 4-
metoxifenilmetanol………………………………………………………………………...84
Anexo 14. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 5: Mezcla entre 1-(4-
metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol………………………………………….85
13
13 LISTA DE ANEXOS
Anexo 15. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 5: Mezcla entre 1-(4-
metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol………………………………………….86
Anexo 16. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-
diona………………………………………………………………………………………..87
Anexo 17. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-
diona………………………………………………………………………………………..88
Anexo 18. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-
diona………………………………………………………………………………………..89
Anexo 19. Espectro FT-IR del producto 7: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanimina y
triazina……………………………………………………………………………………...90
Anexo 20. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 7: Mezcla entre 1-(4-
metoxifenil)metanimina y triazina………………………………………………………….91
Anexo 21. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 7: Mezcla entre 1-(4-
metoxifenil)metanimina y triazina………………………………………………………….92
Anexo 22. Espectro FT-IR del producto 8: 1-(4-metoxifenil)metanamina…………….......93
Anexo 23. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 8: 1-(4-metoxifenil)metanamina….94
Anexo 24. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 8: 1-(4-metoxifenil)metanamina....95
Anexo 25. Espectro FT-IR del producto 9: Mezcla entre N,N-bis(4-
metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona…………….....96
Anexo 26. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 9: Mezcla entre N,N-bis(4-
metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona……………….97
Anexo 27. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 9: Mezcla entre N,N-bis(4-
metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona….....................98
________________________________________________________________________________
Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 14
RESUMEN
Las bencilaminas son compuestos orgánicos con importantes aplicaciones industriales, entre
ellas se destacan la síntesis de inhibidores enzimáticos, su uso como analgésicos,
antibacterianos y fungicidas, y ser intermediarios en la aminación de compuestos
heterocíclicos. Las bencilaminas se obtienen por medio de aminaciones reductivas de
aldehídos aromáticos. En un estudio anterior, se estableció que 3,4-dimetoxibencilamina
reacciona de manera regioselectiva frente a ácido oxálico activado con
diciclohexilcarbodiimida por medio de una sustitución electrofílica aromática, dando como
producto 6,7-dimetoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona, compuesto heterocíclico de
importante interés biológico debido a su elevada actividad farmacológica. Otros estudios
reportaron la influencia de grupos hidroxilo presentes sobre el anillo aromático de
feniletilaminas en la reacción frente a aldehídos no enolizables, estableciendo que el grado
de hidroxilación presente sobre el anillo aromático genera diferencias significativas en los
productos obtenidos. En el presente trabajo se estudió la síntesis por aminación reductiva de
1-(naftalen-1-il)metanamina Y 1-(4-metoxifenil)metanamina de a partir de 1-Naftaldehído
y 4-anisaldehído respectivamente y su comportamiento frente a ácido oxálico activado con
diciclohexilcarbodiimida (DCC). Se estableció que tanto bencilaminas como alcoholes
bencílicos con anillos activados generan productos lineales y cíclicos benzofusionados de 6
miembros.
________________________________________________________________________________
Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 15
1. INTRODUCCIÓN
Esta propuesta de Trabajo de Grado se realizó en la Universidad Nacional de Colombia (UN),
en el Departamento de Química, en el grupo de investigación de Química Macrocíclica e
involucró el estudió de la influencia de la activación del anillo aromático de bencilaminas en
la reacción frente a ácido oxálico activado.
Las bencilaminas son ampliamente estudiadas por presentar propiedades interesantes, entre
ellas síntesis de inhibidores enzimáticos1, uso como analgésico, antibacterianos y
fungicidas,2 catalizador en la obtención de varias clases de compuestos orgánicos,3 y servir
de intermediarios en la aminación de heterociclos.4
Estudios muestran que las bencilaminas y feniletilaminas actúan como bloque de partida en
la síntesis de isoquinolinas,5 compuestos de interés biológico, debido a su fuerte actividad
farmacológica.4 Entre las isoquinolinas más importantes se encuentran la dimetisoquin,
importante anestésico y la Papaverina un excelente relajante muscular.6
A nivel científico es importante conocer las reacciones de bencilaminas con el fin de
comprenderlas a profundidad y establecer adecuadamente las aplicaciones de los productos
obtenidos.
Esta propuesta se basó en estudios previos en los que se demostró que la posición del
sustituyente de bencilaminas y su grado de activación inciden en el producto obtenido frente
a electrófilos. 5
________________________________________________________________________________
Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 16
2. DEFINICIÓN DEL PROBLEMA
En este estudio se buscó determinar la influencia de activación en el anillo aromático de
bencilamina sobre la reactividad (tanto en el átomo de nitrógeno como en el anillo aromático)
frente a ácido oxálico activado con diciclohexilcarbodiimida (DCC). Se tomaron como
experimento modelo 1-(naftalen-1-il)metanamina (el naftaleno presenta mayor reactividad
que un anillo de benceno debido a que su energía de resonancia es cerca de 1,7 veces la del
benceno y favorece reacciones de sustitución electrófilica aromática) y 1-(4-
metoxifenil)metanamina (el metoxilo presente en posición 4 activa el anillo aromático por
efecto de resonancia y favorece reacciones de sustitución electrofílica aromática sobre los
carbonos 3 y 5 ).
________________________________________________________________________________
Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 17
3. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN
3.1 Activación de ácidos carboxílicos
Las amidas son compuestos orgánicos presentes en la naturaleza; la formación de un enlace
amido (enlace peptídico) es de gran interés bioquímico debido a su uso en la síntesis de
péptidos y lactámas. Las amidas se obtienen a partir de aminas y ácidos carboxílicos mediante
un proceso de condensación que consta de dos etapas1.
En la primera etapa se da una reacción ácido-base entre ácido carboxílico y amina generando
una sal de amonio (esquema 1).
R
OH
O
R1
NH2+..
R
O-
O
NH3
+CH3
Esquema 1. Formación de carboxilato de amonio
En la segunda etapa se somete a calentamiento la sal formada, obteniendo la respectiva amida
y vapor de agua (esquema 2).
R
O-
O
NH3
+CH3
R
N
O
H
R1 + OH2
Esquema 2. Formación de amida a partir de carboxilato de amonio y calentamiento
Este método presenta una serie de inconvenientes, entre ellos2:
Las altas condiciones térmicas empleadas.
Largos tiempos de reacción.
La conversión del grupo carboxilo ácido en aniones carboxilatos no reactivos.
Con el fin de evitar los inconvenientes anteriormente mencionados, se realiza al inicio de la
reacción una activación del ácido carboxílico con algún activante fuerte, el que se encarga de
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 18
convertir el grupo hidroxilo del ácido carboxílico en un buen grupo saliente antes del
tratamiento con la amina (esquema 3)3.
R
OH
OR
N
O
R
R1
ActivaciónR
Act
ON R
1
H
R
Esquema 3. Activación para la formación del enlace amida
La diciclohexilcarbodiimida (DCC) es uno de los activantes más empleados en la actualidad
en la síntesis de amidas debido a que al reaccionar con el grupo carboxilo del ácido aumenta
la electrofilia del carbono carboxílico favoreciendo la sustitución nucleofílica acílica por
parte de una amina (figura 1).
Figura 1. Acoplamiento de ácido carboxílico empleando DCC. Figura extraída de
Valeur y Bradley, 2009
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 19
En el grupo de investigación “Química Macrocíclica” del Departamento de Química de la
Universidad Nacional de Colombia, Quevedo y colaboradores reportaron en el 2010 por
primera vez el uso de DCC en la síntesis de una isoquinolina a partir de una 3,4-
dimetoxibencilamina y ácido oxálico (esquema 4). La DCC activó el ácido oxálico
facilitando una sustitución electrofílica aromática que condujo a la formación de la respectiva
isoquinolina en un sólo paso5 evitando a su vez la generación de residuos contaminantes y
perjudiciales para el medio ambiente.
NH2
O
O
CH3
CH3
+O
OH O
OH
2 DCC/DCM
NH
O
OO
O
CH3
CH3
+
NH
NH
O
O
OCH3
O
CH3
O
O CH3CH3
Esquema 4. Síntesis de 6,7-dimetoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona
3.2 Influencia de grupos sustituyentes en anillos aromáticos
En 2015, Quevedo y colaboradores reportaron la influencia del grado de hidroxilación en el
anillo aromático de β-feniletilaminas sobre la reactividad frente a aldehídos no enolizables.
El grado de hidroxilación del anillo generó diferencias en la activación del anillo y en el
carácter nucleofílico del átomo de nitrógeno de la feniletilamina; la nucleoficidad del átomo
de nitrógeno fue mayor a una menor hidroxilación del anillo aromático (esquema 5),7 siendo
evidente que el carácter nucleofílico del átomo de nitrógeno varía considerablemente con la
activación del anillo aromático.
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 20
NH2 HCHO
N
N
N
NH2
OH
HCHO
N
O
O
N
NH2OH
OH
HCHO
NH
OH
OH
Feniletilamina
Tiramina
Dopamina
Esquema 5. Reacción de β-feniletilaminas frente a formaldehído.
Con los antecedentes mencionados arriba, se buscó en este estudio establecer la influencia
de la activación en el anillo aromático de bencilaminas en el curso de la reacción frente a
ácido oxálico activado con DCC, con el fin de aportar al conocimiento sobre la reactividad
de este tipo de compuestos.
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 21
4. OBJETIVOS.
Objetivo general.
Evaluar la influencia del grado de activación en el anillo aromático sobre el curso de reacción
de bencilaminas frente a ácido oxálico activado.
Objetivos específicos.
Realizar reacciones de aminación reductiva indirecta entre algunos aldehídos
aromáticos y amoniaco, se proponen los siguientes aldehídos: p-anisaldehído, 1-
naftilaldehído.
Establecer la influencia de la activación del anillo bencénico en la reacción de
aminación reductiva de algunas bencilaminas.
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 22
5. HIPÓTESIS.
H1: ¿Se formarán ciclos benzofusionados de 6 átomos por medio de la reacción entre
bencilaminas y ácido oxálico activado con DCC?
[Título del documento]
________________________________________________________________________________
Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 23
6. MARCO TEÓRICO
6.1 Bencilaminas: Propiedades
Las bencilaminas o 1-fenilmetanaminas son compuestos orgánicos con estructura C6H6-CH2-
NH2 (Figura 2), se obtienen a partir de aldehídos y cetonas aromáticas, por medio de
aminación reductiva.8
NH2
NH2
OCH3
Bencilamina
NH2
1-(4-metoxifenil)metanamina 1-(naftalen-1-il)metanamina
Figura 2. Estructura de bencilaminas
Entre sus propiedades más relevantes se encuentran:
a. Precursoras de medicamentos anti-inflamatorios y fúngicos y antidepresivos.2
b. Detectores fluorescentes, como lo es 1-(naftalen-1-il)metanamina, la que se conoce
principalmente por presentar propiedades fluorescentes y electrocrómicas, donde a
través del diseño y síntesis de sondas fluorescentes, sirve para la identificación del
metaloenzimas de hierro (III).
c. Precursoras para la obtención de aldehídos y amidas3
d. Sirven de intermediarios en la aminación de heterociclos, algunos de ellos haluros de
heteroarilo.3
6.2 Síntesis de Bencilaminas
Las bencilaminas se obtienen por medio de aminación reductiva de aldehídos y cetonas
aromáticas (esquema 6), por medio de alquilación directa entre haluros y amoniaco (esquema
7) y reducción de benzonitrilos (esquema 8).9
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 24
O
H NH2NH
3,NaBH
4
Esquema 6. Aminación reductiva de benzaldehído
ClNH2
NH3
+ ClH
Esquema 7. Sustitución nucleofílica de cloruro de bencilo a bencilamina
N
H2
Ni2+
NH2
Esquema 8. Reducción de benzonitrilo a bencilamina
6.2.1 Reducción de Iminas
Las bencilaminas se obtienen por medio de la reducción de iminas obtenidas desde aldehídos
aromáticos y aminas primarias. La reacción se lleva a cabo en dos etapas. En la primera etapa
se forma la imina por medio de un ataque nucleofílico por parte de la amina al carbono
carbonilo del aldehído. En la segunda etapa se reduce la imina a bencilamina por medio de
un agente reductor; los dos agentes reductores más empleados en la industria son el LiAlH4
y el NaBH4 (esquema 9).10
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 25
H
O
+ R N
H
H
H
NR
NH
H
R
H
Aldehído Amina Imina Amina
NaBH4
Esquema 9. Reacción general de aminación reductiva de aldehído.
La aminación reductiva se ha usado con éxito en una amplia variedad de aldehídos y cetonas
aromáticas y alifáticas (esquema 10).11
CH3
O
HCH3
NH2NH
3,NaBH
4
Heptanal1-Aminoheptano
O
H NH2NH
3,NaBH
4
Benzaldehído Bencilamina
CH3 CH3
O
CH3 CH3
NH2
NH3,NaBH
4
2-Pentanona 2-Aminopentano
CH3
O
CH3
NH2
NH3,NaBH
4
Acetofenona
Esquema 10. Obtención de aminas a partir de aminaciones reductivas de aldehídos y
cetonas
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 26
6.3 Reactividad de Bencilaminas e iminas.
Las bencilaminas al presentar un par de electrones no enlazantes sobre el átomo de nitrógeno,
se comportan como nucleofilos cediendo su par electrónico ante una especie electrofílica o
como base de Bronsted-Lowry cuando aceptan el protón de un ácido.12
Las bencilaminas se destacan en la industria, al generar por medio de oxidaciones catalíticas
compuestos imínicos13 intermediarios en la síntesis de fármacos y de otros productos de
química fina.16
El carbono imínico se comporta como electrófilo en reacciones de reducción, adición
nucleofílica, condensación y cicloadición, entre otras (figura 3).17
Figura 3. Obtención de diferentes compuestos a partir de Iminas. 1) Reacción de
hidrogenación. 2) Reacción tipo Mannich. 3) Reacción de Hidrocianación. 4) y 5)
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 27
Reacciones de adición. 6) Reacción de adición (2+2); 7) aza-BaylisHillman. 8)
Reacción de Diels-Alder. Figura extraída de Chem. Eur. J. 2005, 11, 2327
6.3.1 Sustitución electrófila aromática
La sustitución electrófila aromática es una reacción muy usada en la química orgánica, en
donde un átomo de hidrogeno unido a un sistema aromático es sustituido por un grupo
electrofílico (esquema 11). Esta reacción permite obtener compuestos aromáticos con gran
variedad de grupos funcionales como sustituyentes.18
H
+ E-X
E
+ H-X
Esquema 11. Reacción general tipo sustitución electrófila aromática, E es un grupo
electrófilo.
Mecanísticamente, las sustituciones electrófilas aromáticas se dan en dos etapas, En la
primera etapa, el electrófilo reacciona con un par de electrones de un doble enlace de un
anillo aromático, catalizada la reacción por ácido de Lewis. Esta reacción conduce a la
formación de un carbocatión inestable gracias a la presencia de una carga sobre la molécula
y perdida de la aromaticidad. En la segunda etapa, el ácido de Lewis arranca el protón del
carbono que sufrió el ataque electrófilico, generando el compuesto sustituido y recupera su
aromaticidad (esquema 12).19
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 28
H
H
H
H
HE
+X
-
+
H
H
H
H
H
HE
+ H
H
H
H
H
HE
+ H
H
H
H
H
HE
+
H
H
H
H
H
HE
BaseH
H
H
H
H E
+ H Base
Esquema 12. Mecanismo de sustitución electrofílica aromática
6.3.1.1 Reacción de acilación de Friedel Crafts
La reacción de Friedel-Crafts, es una reacción tipo sustitución electrófila aromática, fue
descubierta en el 1877 por los químicos Charles Friedel y James Crafts.20 En el caso más
simple, se da la reacción entre un grupo nucleófilo perteneciente a un anillo aromático y un
haluro de ácido en presencia de un ácido de Lewis como catalizador. Los productos formados
son acilbencenos (esquema 13).21
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 29
H
+CH3
O
+ ClH
AlCl
Cl
ClCH3 Cl
O
Esquema 13. Síntesis de acetofenona, ejemplo de la acilación de Friedel-Crafts
Las bencilaminas pueden reaccionar por medio de acilaciones de Friedel-Crafts, los
derivados obtenidos, son compuestos importantes en distintas áreas de investigación e
industria debido a la amplia variedad de aplicaciones que presentan.21
6.4 Activación de ácidos carboxílicos por medio de la diciclohexilcarbodiimida (DCC)
El empleo de DCC (figura 4) en la síntesis de péptidos se da en el año de 1955 debido a
Sheehan y Hess.25 Su introducción en la síntesis de compuestos benzofusionados se da en el
año 2010 debido a Quevedo y colaboradores.5
N C N
Figura 4. Estructura de la diciclohexilcarbodiimida
El mecanismo de activación para ácidos carboxílicos mediante DCC es posible debido al
ataque del oxígeno del carbonilo del ácido carboxílico hacia el enlace C=N formando la O-
acilisourea, intermediario altamente electrófilo, después ocurre la sustitución nucleofílica en
el grupo acilo por la amina (ver esquema 14)23
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 30
N C N
R
OH
ON C NH
+
+ R
O-
O N C
NH
O
O
CH3
Esquema 14. Esquema de formación de O-acilisourea a partir de ácido carboxílico y
DCC
La O-acilisourea puede producir (esquema 15):
(a) Amidas si sufre aminólisis por parte de la amina y diciclohexilurea (DCU)
(b) Anhídridos simétricos si se emplea un segundo equivalente de ácido carboxílico
(c) Ésteres activos si la reacción se lleva a cabo en presencia de hidroxilaminas 24
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 31
R
OH
O
R O R
OO
N C
NH
R
O
R1
N
OH
R2
R
O
O N
R2
R1
R3
N
H
H
R
O
OH
R4
NH2
R
O
NH R4
+
R
O
NH R4
NH C
NH
O
+
DCU
Esquema 15. Formación de amida mediante O-acilisourea
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 32
7. METODOLOGÍA
El trabajo que se propuso, se clasifica como investigación cuantitativa y experimental.
Cuantitativa en tanto presenta resultados generalizables y repetibles, experimental dado que
en los ensayos de reacción se varió la activación de bencilaminas manteniendo constantes las
demás condiciones de reacción.
7.1. Técnicas generales utilizadas
7.1.1. Determinación de puntos de fusión
Los puntos de fusión se determinaron en un fusiómetro Electrothermal 9100, cada toma se
repitió tres veces con el fin de asegurar su confiabilidad.
7.1.2. Espectroscopía de infrarrojo (FT-IR)
Los espectros de infrarrojo se tomaron en un espectrofotómetro Nicolet iS10 (Thermo Fisher
Scientific). Las muestras se analizaron con pastillas de KBr al 1%.
7.1.3. Espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN)
Los espectros de resonancia magnética nuclear se tomaron en un espectrómetro Bruker
Avance 400 con sonda directa (5 mm BBO BB-1H/2H) empleando como disolvente CDCl3
(Merck, 99,8 %), Como referencia de escala, se usó TMS.
7.2 Síntesis de bencilaminas
7.2.1 Síntesis de 1-(naftalen-1-il)metanamina
A una solución de 1-Naftilaldehído en metanol se agregó amoniaco concentrado (NH3) (28%)
en exceso, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Al producto
resultante, se agregó lentamente y en porciones borohidruro de sodio (1,25 equivalente). La
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 33
mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Transcurrido el tiempo de agitación
se retiró el disolvente a presión reducida.
Los productos obtenidos de cada reacción se caracterizaron por punto de fusión, ebullición,
FT-IR y RMN (1H y 13C).
7.2.1.1 Reacción entre 1-(naftalen-1-il)metanamina y ácido oxálico activado
Se añadieron 0,480 g de 1-(naftalen-1-il)metanamina a una solución de ácido oxálico (0,261
g, 3,3 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (DCC) (0,855 g, 6,7 mmol) en 2 mL de
dimetilformamida (DMF).
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró. El producto
obtenido se extrajo con acetato de etilo, el subproducto se recuperó por medio de filtración.
Los productos obtenidos de cada reacción se caracterizaron por punto de fusión, FT-IR, RMN
y (1H y 13C).
A continuación se muestra el esquema de trabajo empleado con 1-naftaldehído:
Esquema 16. Esquema de trabajo empleado con 1-naftaldehído
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 34
Producto 1: Mezcla entre 1-(naftalenil)metanimina, naftalen-1-ilmetanol y 1-(naftalen-
1-il)metanamina
Sólido con apariencia resinosa color café. Punto de fusión de la mezcla 137 °C. Rendimiento
para 1-(naftalenil)metanimina: 10,86 %; rendimiento para naftalen-1-ilmetanol: 47,54 % y
1-(naftalen-1-il)metanamina: 13.58 %.
OH NHNH2
RMN 1H (CDCl3) δ/ppm: 8,14 (d, J=8,8 Hz); 8,04 (, d, J=8,4 Hz); 7,92 (, d, J=7,2 Hz); 7,85
(d, J=8,0 Hz); 7,28 (s,); 5,13 (s); 4,33 (s).
RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 162,1; 136,4; 134,0; 133,9; 131,3; 128,7; 128,7; 128,5; 127,9;
126,4; 126,3; 126,1; 125,9; 125,7; 125,4; 125,3; 123,8; 123,7; 77,1; 63,6; 51,2.
Producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona
C13H8O3. Líquido color amarillo, rendimiento 25 %.
O O
O
RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 7,99 (1H, d, J=4,4 Hz); 7,78 (1H, d, J=4,8 Hz); 7,69 (1H, d, J=8,4
Hz); 7,46 (1H, d, J=6,4 Hz); 7,40 (1H, t, J=4,0 Hz); 7,32 (1H, t, J=8,0 Hz); 4,98 (2H, s).
RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 193,4; 162,0; 139,7; 136,9; 133,6; 131,2; 128,4; 127,8; 125,9;
125,2; 125,3; 124,7.
Producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-yl)metanimina y naftaldehído
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 35
1-(naftalen-1-il)metanimina:
C11H9N. Sólido color blanco, rendimiento 65,33 %. Punto de fusión de la mezcla 117 °C.
NH
RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 9,41 (2H, s); 9,09 (1H,d, J=8,0 Hz); 8,82 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,89
(1H, t, J=8,0 Hz); 7,68 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,59 (1H); 7,56 (1H); 7,54 (1H); 7,54 (1H, d, J=8,0
Hz); 7,53 (1H); 7,28 (1H).
RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 160,9; 129,8; 128,7; 128,6; 127,3; 126,1; 125,7; 125,6; 125,4;
125,2; 124,6.
(4-metoxifenil)metanol:
C11H11N. Líquido color amarillo, rendimiento 32,66 %. Punto de ebullición de la mezcla 117
°C.
OH
RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 10,44 (2H, s); 9.30 (1H, d, J=8,0 Hz); 8,12 (1H, d, J=8,0 Hz); 8,01
(1H, d, J=8,0 Hz); 7,93 (1H,d, J=8,0 Hz); 7,73 (1H, t, J=8,0 Hz); 7,68 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,65
(1H); 7,63 (1H); 7,61 (1H), 7,28 (1H).
RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 193,5; 136,6; 135,3; 133,9; 131,5; 130,6; 129,1; 128,5; 127,0;
124,9
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 36
Producto 4. Naftaldehído
C11H11N. Líquido color amarillo, rendimiento 98 %.
NH2
RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 10,42 (2H, s); 9.28 (1H, d, J=8,0 Hz); 8,12 (1H, d, J=8,0 Hz); 8,01
(1H, d, J=4,0 Hz); 7,94 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,72 (1H, t, J=6,8 Hz). 7,65 (1H, t, J=7,2 Hz); 7,61
(1H, t, J=7,3 Hz).
RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 193,6; 136,7; 135,3; 133,7; 131,4; 130,6; 129,1; 128,5; 127,0;
124,9.
7.2.2 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)metanamina
A una solución de 4-anisaldehído en metanol se agregó amoniaco concentrado (NH3) (28%)
en exceso, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Al producto
resultante, se agregó lentamente y en porciones borohidruro de sodio (1,25 equivalente). La
mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Transcurrido el tiempo de agitación
se retiró el disolvente a presión reducida.
Los productos obtenidos de cada reacción se caracterizaron por punto de fusión, ebullición,
FT-IR y RMN (1H y 13C).
7.2.2.1 Reacción entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y ácido oxálico activado
Se añadieron 0,465 g de 1-(4-metoxifenil)metanamina a una solución de ácido oxálico (0,135
g, 3,3 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (DCC) (0,618 g, 6,7 mmol) en 2 mL de
dimetilformamida (DMF).
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 37
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró. El producto
obtenido se extrajo con acetato de etilo, el subproducto se recuperó por medio de filtración.
Los productos obtenidos de cada reacción se caracterizaron por punto de fusión, FT-IR, RMN
(1H y 13C) y ESI-MS.
A continuación se muestra el esquema de trabajo empleado con 4-anisaldehído:
Esquema 17. Esquema de trabajo empleado para 4-anisaldehído
Producto 5: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol
1-(4-metoxifenil)metanamina
C8H11NO. Resina color amarillo, rendimiento 41,91 %. Punto de fusión de la mezcla 34 °C.
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 38
OCH3
NH2
RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 7,25 (2H, d, J=8,8 Hz); 6,89 (2H, d, J=3,6 Hz); 3,82 (3H, s); 3,71
(2H, s).
RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 158,7; 133,1; 128,6; 113,8; 52,3; 45,7.
4-metoxifenilmetanol
C8H10O2. Resina color amarillo, rendimiento 52,39 %. Punto de fusión de la mezcla 34 °C.
OCH3
OH
RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 7,28 (2H, d, J=8,8 Hz); 6,90 (2H, d, J=3,6 Hz); 4,59 (2H, s); 3,82
(3H, s).
RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 159,1; 133,5; 129,5; 113,9; 64,7; 55,3.
Producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-diona
C10H8O4. Líquido color amarillo, rendimiento 24,7 %. Punto de ebullición 127 °C.
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 39
OCH3
O O
O
RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 7,28 (1H, s); 7,16 (1H, d, J=8,8 Hz); 6,75 (1H, d, J=8,8 Hz); 4,43
(2H, s); 3,66 (3H, s).
RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 158,7; 139,6; 133,8; 129,4; 128,2; 113,5; 63,9; 55,5; 55,0.
Producto 7: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanimina y 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-
1,3,5-triazina
1-(4-metoxifenil)metanimina
C8H9NO. Sólido color blanco, rendimiento 64,07 %. Punto de fusión de la mezcla entre 1-
(4-metoxifenil)metanimina y 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina 120 °C.
OCH3
NH
RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 8,50 (1H, s); 7,45 (2H, d, J=8,8 Hz); 6,92 (2H, d, J=8,8 Hz); 3,81
(3H, s).
RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 161,9; 159,1; 134,7; 130,3; 113,9; 55,3.
2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina
C24H27N3O3. Sólido color blanco, rendimiento 32,03 %. Punto de fusión de la mezcla 120
°C.
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 40
O CH3
NH
O CH3
NH
O
CH3 NH
RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 7,82 (1H, d, J=8,8 Hz); 6,95 (1 H, d, J=8,8 Hz); 5,86 (1H, s); 3,86
(3H, s).
RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 159,6; 132,0; 128,3; 113,9; 92,3; 55,4.
Producto 8: 1-(4-metoxifenil)metanamina
C8H11NO. Sólido color blanco, rendimiento 96,3 %. Punto de fusión 235 °C
OCH3
NH2
RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 7,31 (2H, d, J=8,8 Hz); 6,92 (2H, d, J=8,8 Hz); 3,81 (3H, s); 3,77
(2H, s).
RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 158,7; 132,4; 129,4; 113,8; 55,2; 52,4.
Producto 9: Mezcla entre N,N-bis(4-metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-
dihidroisoquinolina-3,4-diona
6-metoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona
C10H9NO3. Líquido color amarillo, rendimiento 18,2 %. Punto de ebullición de la mezcla
156 °C
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 41
OCH3
NH
O
O
RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 10,88 (1H, s); 7,28 (2H, d, J=5,6 Hz); 6,88 (1H, d, J=8,2 Hz); 3,85
(3H, s); 3,76 (1H, s).
RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 177,8; 161,1; 130,6; 127,2; 113,9; 55,3; 54,8; 51,6.
N,N-bis(4-metoxibencil)etanodiamida
C18H20N2O4. Líquido color amarillo, rendimiento 9,1 %. Punto de ebullición de la mezcla
156 °C.
OCH3
NHNH
O
OO
CH3
RMN 1H (CDCl3), δ/ppm: 7,05 (4H, d, J=8,4 Hz); 6,93 (4H, d, J=8,4 Hz); 4,51 (2H, s); 3,97
(4H, s); 3,80 (6 H, s).
RMN 13C (CDCl3), δ/ppm: 159,7; 158,9; 129,8; 114,4; 55,4; 54,8; 51,5.
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 42
8. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Quevedo y colaboradores reportaron por primera vez en el 2010 el uso de DCC como
activador de ácidos carboxílicos para la acilación de anillos aromáticos1. En el 2015, el grupo
de Química Macrocíclica, estudió la influencia del grado de activación de anillos de
feniletilaminas sobre la reactividad frente a aldehídos no enolizables, donde concluyeron que
la activación del anillo influye de manera significativa en la nucleofilia del grupo amino.
Con los antecedentes previamente descritos, se buscó en este trabajo establecer la influencia
de la activación en el anillo aromático de bencilaminas en el curso de la reacción frente a
ácido oxálico activado, esto con el fin de aportar al conocimiento de la reactividad de este
tipo de compuestos.
Se tomaron como experimento modelo 1-(naftalen-1-il)metanamina (el naftaleno presenta
mayor reactividad que un anillo de benceno debido a que su energía de resonancia es cerca
de 1,7 veces la del benceno y favorece reacciones de sustitución electrófilica aromática) y 1-
(4-metoxifenil)metanamina (el metoxilo presente en posición 4 activa el anillo aromático por
efecto de resonancia y favorece reacciones de sustitución electrofílica aromática sobre los
carbonos 3 y 5 ). Como método de síntesis de las bencilaminas en estudio se empleó la
aminación reductiva indirecta de 1-naftaldehído y 4-anisaldehído.
8.1 Síntesis de 1-(naftalen-1-il)metanamina y reacción frente a ácido oxálico activado
8.1.1 Aminación reductiva de 1-naftaldehído: Producto 1
Primero se hizo la aminación reductiva de 1-Naftaldehído con amoníaco en relación molar
1:1 empleando metanol como disolvente y NaBH4 como agente reductor. Se obtuvo un
producto sólido amarillo con apariencia resinosa. El análisis de su espectro RMN 1H muestra
señales correspondientes a tres compuestos diferentes (figura 5), se observa un singlete a 4,33
ppm que fue asignado a los hidrógenos bencílicos de la naftilmetanamina (4), se observa un
segundo singlete a 5,13 ppm característico de un metileno bencílico de naftilmetano.
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 43
Adicional a los dos compuestos anteriores, se observa un singlete a 8,14 ppm correspondiente
al metino iminico de la base de schiff intermediaria perteneciente a los hidrógenos
sustituyentes del carbono 11, carbono unido al grupo amina; a 5,13 ppm una señal singlete
característica para hidrógenos sustituyentes del carbono 11, carbono unido a anillo de
naftaleno y grupo hidroxilo; a 8,14 ppm una señal singlete perteneciente a hidrógenos
sustituyentes del carbono 11, carbono unido al anillo de naftaleno y a nitrógeno imínico
(anexo 1); en cuanto a la región aromática, el espectro mostró un alto número de señales
solapadas en la región comprendida entre 7,6 a 7,4 ppm, que confirman la obtención de una
mezcla.
OHH
H
H
H
H
H
H
H
H
NHH
H
H
H
H
H
H
HNH2
H
H
H
H
H
H
H
H
H1
2 22
11
3 33
4 44
5 55
6 66
7 77
8 88
9 99
10 1010
11 1111
Figura 5. Estructura numerada de naftalen-1-ilmetanol, 1-(naftalen-1-il)metanimina
1-(naftalen-1-il)metanimina.
El espectro de RMN 13C, (anexo 3) confirmó la presencia del metino iminico Ph-CH=NH
(162,05 ppm), del metileno bencílico del naftalen-1-ilmetanol 63,58 ppm) y del metileno
bencílico de la naftilamina (51,24 ppm). La relación de integrales en el espectro de RMN 1H
para los singletes a 4,33 ppm, 8,14 ppm y 5,13 ppm muestra que los tres compuestos están
presenten en la mezcla en relación 0,8-1-3,5 entre imina, amina y alcohol, lo que indica que
el compuesto mayoritario es el alcohol, seguido por la amina y en menor proporción la imina
(esquema 18).
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 44
OH
NHH
OH OHH
NHH
NH2H
NH3
MeOH
NaBH4
NaBH4
No reaccionó
No reaccionó
(1)
(1) (2)
(3)
(3)
(4)
Esquema 18. Productos de reacción entre 1-Naftaldehído y amoníaco
La presencia del alcohol (2) en el producto de reducción con borohidruro de sodio, indica
que quedó aldehído sin reaccionar como se muestra en el esquema 18, a pesar que la reacción
se realizó con cantidades estequiometrias y tiempos de reacción largos (24 h). Este resultado
permite proponer que es necesario emplear exceso de amoniaco con el fin de asegurar la
producción completa de la imina, y evitar que el aldehído sin reaccionar en presencia de
borohidruro de sodio forme el respectivo alcohol.
El mecanismo de reacción del alcohol obtenido se muestra a continuación:
B-
HH
HH
Na++
CH3
OHO
O-
H
OH
H
Esquema 19. Mecanismo de reducción de (2) por borohidruro de sodio
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 45
8.1.2 1-(naftalen-1-il)metanamina frente a ácido oxálico activado: Producto 2
Considerando que tanto naftalen-1-ilmetanol (2) cómo 1-(naftalen-1-il)metanamina (4)
poseen sitios nucleofílicos y el antecedente publicado por Quevedo y colaboradores sobre la
ciclación de un anillo de 3,4-dimetoxibencilamina frente a ácidos carboxílicos activados1, se
decidió realizar la reacción entre la mezcla (2 y 4) frente a ácido oxálico activado con DCC
con el fin de estudiar si era posible la formación de ciclos de 6 en 1-(naftalen-1-il)metanamina
(4) y en naftalen-1-ilmetanol (2). Los productos de reacción esperados para la mezcla se
muestran en el esquema 20:
O
O
O
OH
O
OH
OH
O
NH2
NH
O
O
2 DCC/DMF 2 DCC/DMF
+ +(2) (4)
(5)
(6)
(7)
(8)
O
O
O
O
NH
NH
O
O
Esquema 20. Posibles productos de reacción para 1 y 2 frente a ácido oxálico activado
con DCC
Como se observa en el esquema 20, los productos de reacción esperados difieren en su
precursor, siendo el éster cíclico o lineal cuando su precursor es un alcohol o amida cíclica o
lineal cuando su precursor es amina
El producto obtenido fue un sólido de color amarillo; el espectro de 1H-RMN (anexo 5)
mostró en su parte alifática una señal a 4,98 ppm asignada a metileno bencílico de éster, en
la región aromática se observan 6 señales comprendidas entre 7,3 a 8,0 ppm. El patrón de
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 46
acoplamiento y la relación de integrales permitieron concluir que el anillo de naftol sufrió
una sustitución. En el espectro de 13C-RMN (anexo 6) se observan tres señales importantes;
la primera a 193,4 ppm correspondiente a un carbono cetónico (carbono 14), la segunda a
162,0 ppm asignada a carbono carbonilo de éster (carbono 13), la tercera señal aparece a
62,6 ppm y se asignó al carbono 11, carbono unido al anilla aromático y al oxígeno de éster.
O O
O
2
13
4
5
6
7
8
9
10
11
13
14
12
Figura 6. Estructura numerada de 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona
Con los anteriores resultados, se evidencia que la reacción ocurrió entre el producto 2 y el
ácido oxálico activado generando 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona un éster cíclico (5)
(esquema 20). Probablemente la reacción ocurrió también con la amina (4) pero al estar en
menor proporción en la mezcla no se vio favorecida en los procesos de purificación, saliendo
como producto secundario.
La reacción entre el producto 2 y ácido oxálico activado se dio gracias a la capacidad reactiva
del anillo de naftol, lo que permitió una sustitución electrofílica aromática a la posición más
activada del anillo (posición 2) y gracias a esto la formación de un ciclo de 6.
El mecanismo de reacción inicia con la activación del ácido oxálico gracias a la DCC, se da
en tres etapas:
En la primera etapa ocurre una protonación del nitrógeno de la DCC y adición a esta por
parte del ácido carboxilo, posteriormente ocurre una segunda protonación a una segunda
molécula de DCC quedando el ácido oxálico altamente activado (ver esquema 21).
En la segunda etapa, ocurre una sustitución nucleofílica acílica sobre uno de los carbonos
carbonilos del ácido oxálico activado (ver esquema 22).
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 47
En la tercera etapa ocurre una sustitución electrofílica aromática favorecida por la alta
nucleofilia del anillo de naftaleno y la activación del ácido oxálico por DCC (ver esquema
23).
Etapa 1. Activación del ácido oxálico
OH
O O
O
H
NC
N:
OH
O O-
O
NC
N+H
N C
N H
O
O
OH
O
NC
NH
O
O
O
O
HN
CN :
NC
NH
O
O
O-
O
NC
N+H
NC
N
H
NC
NH
OC
O
CO
O
DCC
2 molécula de DCC
Esquema 21. Mecanismo de activación del ácido oxálico por medio de 2 moléculas de
DCC
Segunda etapa. Formación del éster
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 48
NC
N
H
NC
NH
OC
O
CO
O
OH..
+
O
NC
N
H
NC
NH
OC
O-
CO
O
NC
NH
OC
O
CO
O
N
C
NH
O
H
+
H+
Esquema 22. Mecanismo de formación del éster por medio de ácido oxálico activado
Tercera etapa. Formación del éster cíclico
NC
NH
OC
O
CO
O
N C
N H
OC
O
CO
O-
OO
O
N
C
NH
O
H
+
H+
Esquema 23. Mecanismo formación de 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona
8.1.3 Reacción entre 1-naftaldehído y amoniaco: Producto 3
La aminación reductiva de 1-naftaldehído (1) frente a amoniaco generó como producto de
reacción una mezcla entre amina y alcohol, lo que indica que en el paso intermedio de
reacción quedó aldehído sin reaccionar y por ende generó el alcohol en la reducción con
borohidruro de sodio (ver esquema 18). Para evitar la formación del alcohol, se realizó la
reacción entre naftaldehído y amoniaco empleando exceso de amoniaco (se emplea amoniaco
en exceso con el fin de asegurar la reacción completa entre 1-naftaldehído y amoniaco), la
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 49
reacción se monitoreo por CCD y se detuvo cuando no se observó presencia de aldehído,
posteriormente se aisló y purificó la imina producto de reacción (solido blanco).
El espectro de 1H-RMN (ver anexo 8) muestra varias señales solapadas entre 8,3 a 7,5 ppm
y dos señales asignadas a imina y aldehído, la primera a 9,41 ppm, señal asignada al
hidrógeno imínico del compuesto 3 (figura 5), la segunda señal aparece a 10,44 ppm, señal
asignada a metino del aldehído del compuesto 1 (figura 5). Con el fin de confirmar que el
producto obtenido fue una mezcla imina-aldehído, se procedió a la elucidación del espectro
de 13C-RMN (ver anexo 9), el espectro muestra en la región aromática un gran número de
señales comprendidas entre 125 a 138 ppm, a 160,9 ppm aparece una señal de elevada
intensidad perteneciente a carbono de imina y a 193,5 ppm una señal característica para
carbono carbonilo de aldehído.
Al analizar las integrales en el espectro de hidrógeno, se encontró que la proporción imina-
aldehído es de 2-1.
8.1.4 Generación de Naftaldehído: Producto 4
El monitoreo de la reacción por CCD mostró que la imina (3) fue sintetizada de manera
exitosa, adicionalmente, se observó que el sólido blanco obtenido al transcurrir el tiempo se
volvió líquido, lo que indica una posible transformación de la imina.
Con el fin de comprobar la hipótesis anterior, la imina previamente sintetizada se dejó
expuesta al ambiente hasta que se tornó liquida y se registraron nuevamente espectros de
RMN (anexo 11).
El espectro 1H-RMN (ver anexo 11) muestra una clara disminución en el número de señales,
a 10,44 ppm se observa el singlete característico de hidrogeno del aldehído, en la región
aromática se observan 7 señales en el rango de 7,5 a 8,3 ppm, pertenecientes a un único anillo
de naftaleno mono-sustituido lo que indica que la imina producto de la reacción entre
naftaldehido y amoniaco se hidroliza hasta el aldehído cuando se expone al ambiente como
se observa a continuación:
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 50
Figura 6. Comparación de las señales obtenidas por 1H-RMN para la mezcla imina-
aldehído (espectro 1) luego del tiempo (espectro 2).
En cuanto al espectro de 13C-RMN (ver anexo 12), se observa desaparición de la señal
característica para imina a 91,71 ppm, haciéndose más pronunciada la señal característica de
carbono carbonilo perteneciente a aldehído a 193,6 ppm. En cuanto a su región aromática, se
observaron 9 señales, siendo una de ellas doble, dando así un total de 11 señales para carbono.
Como se muestra a continuación:
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 51
Figura 7. Comparación de las señales obtenidas por 13C-RMN para la mezcla imina-
aldehído (espectro 1) luego del tiempo (espectro 2).
Con los resultados anteriores, se evidenció que al formar el intermediario imínico por medio
de la reacción de 1-naftaldehído frente a amoniaco y metanol, es difícil aislar el intermediario
imínico, ya que si no está bajo condiciones inertes y anhidras (temperatura 5 °C, atmosfera
inerte) sufre hidrólisis. A continuación se propone un mecanismo de hidrólisis del
intermediario imínico:
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 52
CNHH
HO
H
..
C O+
N-
H
H
H
H
C OH
NH2
H
OH
Esquema 24. Mecanismo de hidrólisis de la imina
A manera de conclusión, se estableció que los alcoholes reaccionan al igual que las aminas
con ácido oxálico activado con DCC gracias a que son buenos nucleofilos, siempre y cuando
tengan un activante fuerte como lo es el anillo de naftaleno; sin embargo, no fue posible en
este ensayo demostrar la ciclación de naftobencilamina debido a la complejidad de su
obtención, ya que el método de aminación reductiva por medio de borohidruro de sodio a
partir de aldehídos falló al no poder obtener el intermediario imínico necesario para la
reducción a amina.
Ya que la obtención de aminas por medio de reducción de aldehídos con borohidruro de sodio
es compleja, debido a la dificultad del tratamiento del intermediario imínico, se propone para
posteriores investigaciones en reacciones de ciclación de bencilaminas con ácido oxálico
activado con DCC, obtener las aminas primarias por metodologías diferentes donde no sea
necesario obtener iminas intermediarias, un buen método es la reducción de amidas con
hidruro de litio y aluminio.
8.2 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)metanamina y reactividad frente a ácido oxálico
activado
Con el fin de comparar si el grado de activación de una bencilamina es lo que permite la
ciclación frente a ácido oxálico activado, se procedió a obtener 4-metoxibencilamina por
aminación reductiva desde anisaldehído.
8.2.1 Aminación reductiva de anisaldehído: Producto 5
El producto de reacción entre anisaldehído y amoniaco en exceso, fue un sólido de aspecto
resinoso con punto de fusión de 232 °C, el espectro 1H-RMN (ver anexo 14), presenta 2
señales en la región alifática, la primera señal a 3,82 ppm integra para 3 hidrógenos y
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 53
corresponde a los hidrógenos del metoxilo (figura 8); la segunda señal aparece a 3,71 ppm,
integra para dos hidrógenos y fue asignada al metileno bencílico de 4-metoxibencilamina.
Igual a lo observado con naftaldehído, se observa un singlete a 4,59 ppm correspondiente a
metileno bencílico de alcohol 4-metoxibencilico.
OCH3
NH2
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Figura 8. Estructura de 1-(4-metoxifenil)metanamina numerada
El análisis de los espectros mostró que el producto de reacción fue una mezcla entre 1-(4-
metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol (figura 8, esquema 28).
En el espectro 13C-RMN (ver anexo 15) se observan 12 señales, de las cuales dos señales no
muestran señal análoga; la primera aparece a 45,7 ppm asignada al carbono bencílico de la
amina (12) (figura 8) y la segunda a 64,69 ppm, siendo ésta asignada al metileno bencílico
del alcohol (11); a 55,30 ppm y 55,28 ppm se observan las señales correspondientes a los
metoxilos de las dos moléculas.
Con la mezcla de reacción, producto de la aminación reductiva desde 4-anisaldehído, se
confirmó que tanto naftaldehído como anisaldehído en presencia de amoniaco y metanol,
reaccionan generando un intermediario imínico inestable al ambiente, el que en presencia de
agua y temperatura ambiente presenta un equilibrio imina-aldehído desplazado hacia el
aldehído (esquema 25) como se muestra a continuación:
O
OCH3
NH
OCH3
NH3 H2O+ +
(9)(10)
Esquema 25. Equilibrio imina-aldehído para el anisaldehído
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 54
Lo que significa que al entrar en contacto con agua del ambiente, la imina del anisaldehído
sufrió un desplazamiento hacia el reactivo de partida, ocasionando que en la reducción con
borohidruro de sodio se formaran el respectivo alcohol y amina en proporciones 0,8 para
alcohol frente a 1 para amina. (Ver esquema 26).
NH3
MeOH
NaBH4
NaBH4
O
OCH3
O
OCH3
OH
OCH3
NH
OCH3
NH
OCH3
NH2
OCH3
Originado por el desplazamiento de la imina
Sin reaccionar(9)
(10)
(11)
(12)
(9)
(10)
Esquema 26. Productos de reacción de la aminación reductiva del anisaldehído frente
a amoniaco
8.2.2 Reacción entre la mezcla de 4-(metoxifenil)metanol (11) y 1-(4-
metoxifenil)metanamina y ácido oxálico activado: producto 6
Dado que el producto de reacción fue una mezcla entre 4-(metoxifenil)metanol (11) y 1-(4-
metoxifenil)metanamina (12) y los resultados anteriores obtenidos en la presente
investigación sobre la ciclación de derivados bencílicos sustituidos por heteroátomos frente
a ácidos activados, se decidió realizar la reacción entre la mezcla obtenida frente a ácido
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 55
oxálico activado con DCC. Los productos de reacción esperados se muestran en el esquema
27.
O
O
O
OCH3
O
OH
OH
O
O
O
OO
OCH3
OCH3
O
CH3
NH
O
O
NH
NH
OO
OCH3
OCH3
2 DCC/DMF 2 DCC/DMF
+ +(11) (12)
(13)
(14)
(15)
(16)
OH
OCH3
NH2
OCH3
Esquema 27. Productos de reacción entre 11 y 12 frente a ácido oxálico activado por
DCC
Como se observa en el esquema 30, los productos de reacción esperados difieren en su
precursor, que al ser (11) puede producir el éster cíclico 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-dionea
(13) o el éster lineal bis(4-metoxibencil)etanodioato (14), mientras que si su precursor es (12),
puede producir la amida cíclica 6-metox1-1,2,5,6-tetrahidroisoquinolina-3,4-diona (15) o la
amida lineal N-(4-metoxibencil)-N'-[(4-metoxiciclohexa-1,3-dien-1-il)metil]etanodiamida
(16).
El espectro de 1H-RMN (ver anexo 17) presenta 5 señales, tres dobletes en la región
aromática entre 7,16 y 6,75 ppm indicando que el anillo aromático sufrió una tercera
sustitución (figura 9); a 3,66 ppm se observa una señal que integra para 3 y corresponde a los
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 56
hidrógenos del metoxilo. A 4,43 ppm aparece un singlete que integra para 2 y fue asignado
al metileno bencílico del compuesto 13.
119
2
OCH3
O O
O1
3
4
5
6
7
8
12
10
Figura 9. Estructura numerada de 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-dionea
En el espectro de 13C-RMN (ver anexo 18), se observa a 158,7 ppm una señal atribuida a
carbonilo cetónico unido a oxigeno de éster y anillo aromático, lo que indica que el producto
(11) sufrió una sustitución en el anillo en el carbono 1, lo que es confirmado con la señal
encontrada a 139,6 ppm indicativa para el carbono 9 carbonilo de éster (figura 9) y a 65 ppm
señal característica para el carbono 12, carbono unido a anillo aromático y oxigeno de éster,
adicionalmente a 55,0 ppm se observa la señal perteneciente al carbono 8, carbón unido a
éter aromático y en la región aromática 5 señales, siendo una asignada a los carbonos 2 y 4
que son simétricos.
Con los anteriores resultados, se evidencia que la reacción ocurrió entre el producto 11 y el
ácido oxálico activado el que generó 6-metoxi-1H-isochomeno-3,4-dionea un éster cíclico
(13) (ver esquema 27). Al igual que con los derivados del naftaldehído, probablemente la
reacción ocurrió también con la amina pero al estar en menor proporción en la mezcla no se
vio favorecida en los procesos de purificación, saliendo como producto secundario.
Al estar el anillo aromático di sustituido por un metileno unido a un alcohol y un grupo
metoxi, estos grupos son electrodonores, lo que ocasiona que el anillo esté lo bastante
activado para permitir una sustitución electrofílica aromática.
8.2.3 Reacción entre anisaldehído y amoniaco: Producto 7
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 57
En un nuevo intento por la obtención de la amina por medio de la aminación reductiva de
aldehídos, se procedió a obtener el intermediario imínico bajo condiciones más controladas.
El producto obtenido fue un sólido blanco que se elucidó por 1H-RMN y 13C-RMN.
Al analizar el espectro de 1H-RMN (ver anexo 20) se encontraron 8 señales, a 8,50 ppm una
señal singlete, asignada a hidrógeno imínico; a 3,86 ppm y 3,81 ppm dos señales
características para hidrógenos del metoxilo; en la región aromática 4 señales dobletes, lo
que indicó que el producto de reacción era una mezcla entre imina y un compuesto hasta
ahora desconocido. La primera opción fue asignar el compuesto desconocido como aldehído,
debido a la hidrólisis presentada previamente, pero esta idea fue descartada al no aparecer en
el espectro la señal característica para aldehído a 9,87 ppm. Al observar nuevamente el
espectro, se observó un singlete comprendido a 5,86 ppm siendo éste desconocido hasta el
momento.
OCH3
NH
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Figura 10. Estructura numerada de 1-(4-metoxifenil)metanimina
Con el fin de identificar el segundo producto obtenido, se procede a la elucidación del 13C-
RMN (ver anexo 21), en el que se observaron 12 señales, 5 de las cuales contaban con señales
análogas la primera de ellas a 55,3 ppm característica para el carbono 8 (figura 10), carbono
unido a éter aromático, desprotegido con respecto al anterior con un desplazamiento mayor
a la izquierda y a 55,36 ppm su señal análoga; en la región aromática se encontraron 4 señales
cada una con su señal análoga siendo estas características para carbonos los aromáticos
simétricos. Adicionalmente, se encontraron dos señales, la más concluyente a 161,88 ppm
característica para imina y la segunda señal a 92,69 ppm indeterminada.
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 58
Los resultados anteriores indican que la reacción entre anisaldehído en metanol y exceso de
amoniaco, generó una mezcla entre un intermediario imínico y un producto el cual se difiere
por el sustituyente al carbono 9, el que es un carbono alifático con hibridación sp3, lo que
generó la desprotección del carbono y aparición de la señal en 90 ppm. Teniendo indicios del
tipo de carbono, se procedió a la búsqueda del grupo encargado de generar dicha señal,
finalmente la búsqueda arrojó que la señal ubicada a 92,99 ppm era característica para
carbonos aromáticos di sustituidos por aminas secundarias (figura 11), la estructura planteada
se muestra a continuación:
O CH3
NH
O CH3
NH
O
CH3 NH
Figura 11. Estructura de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina
La triazina es un compuesto heterociclo de 6 miembros con 3 átomos de nitrógeno en las
posiciones 1,3 y 5. Las triazinas son compuestos que presentan diferentes aplicaciones
debido a sus propiedades físicas, químicas y actividad biológica. Sus usos más frecuentes
son25:
1. Grupos protectores empleados en la síntesis de péptidos.
2. Herbicidas al poseer propiedades contra las hongos y bacterias.
3. Sensores para la identificación de diferentes cationes al presentar fluorescencia.
Teniendo en cuenta los resultados anteriores, se concluye que el producto de reacción entre
anisaldehído frente a amoniaco es una mezcla entre imina y2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-
triazina.
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 59
En el presente trabajo, se proponen dos mecanismos diferentes mediante los cuales pudo
darse la formación de la triazina a partir de 4-anisaldehído y amoniaco. La primera propuesta
de mecanismo de reacción para 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina se da en dos pasos,
el primer paso se muestra a continuación:
En la etapa 1, ocurre una adición nucleofílica por parte del grupo amino de (12) al
anisaldehído formando la amino(4-metoxifenil)metanol (esquema 28 ).
Etapa 1. Formación de la amino(4-metoxifenil)metanol
CO
OCH3
H
N H
H
H
:+
C
O-
OCH3
H NH2
H+
C
OH
OCH3
H NH2
Esquema 28. Mecanismo de formación para amino(4-metoxifenil)metanol
En la etapa 2, ocurre una sustitución nucleofílica por parte del par electrónico libre de una
segunda molécula de amoniaco, generando 1-(4-metoxifenil)metanodiamina (esquema 29)
Etapa 2. Formación de 1-(4-metoxifenil)metanodiamina
C
OH
OCH3
H NH2
N H
H
H
:
C
NH2
OCH3
H NH2
Esquema 29. Mecanismo de reacción para la formación para 1-(4-
metoxifenil)metanodiamina
En el segundo paso, al estar el producto amínico fuertemente activado, permitió una adición
nucleofílica al carbonilo cómo se muestra a continuación:
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 60
En la primer etapa el nitrógeno de 1-(4-metoxifenil)metanodiamina ataca al carbono imínico
generando su protonación y el compuesto N-[amino(fenil)metil]-1-(4-
metoxifenil)metanodiamina (esquema 30).
Etapa 1: ataque nucleofílico de 1-(4-metoxifenil)metanodiamina hacia la imina
C
NH2
OCH3
H NH2 CNH
OCH3
H..
NH2
OCH3
H
NH NH-
H+
NH2
OCH3
H
NH NH2
+
Esquema 30. Mecanismo de reacción para la formación de N-[amino(fenil)metil]-1-(4-
metoxifenil)metanodiamina
En la segunda etapa, uno de los pares libres de la amina primaria ataca al carbono carbonilo
del aldehído formado por hidrólisis de la imina, ocasionando una pérdida del carbonilo y
posterior protonación de éste formando un hidroxilo
Etapa 2: Adición nucleofílica por parte de N-[amino(fenil)metil]-1-(4-
metoxifenil)metanodiamina hacia el aldehído
NH2
OCH3
H
NH NH2
OCH3
CO
OCH3
H
.. H+
NH
O
CH3
H
NH
NH2
O CH3
O
CH3
O-
NH
O
CH3
H
NH
NH2
O CH3
O
CH3
OH
+
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 61
Esquema 31. Mecanismo de reacción para la formación de xxx
Finalmente en la etapa 3, el par de electrones del nitrógeno amínico ataca nucleofilicamente
al carbono, ocasionando la salida del hidroxilo y formación de la 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-
1,3,5-triazina (esquema 32).
Etapa 3: Formación de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina
NH
O
CH3
H
NH
NH2
O CH3
O
CH3
OH
O
CH3
NH
O CH3
NH
NH
O
CH3
..
Esquema 32. Mecanismo para la formación de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-
triazina
En el segundo mecanismo de reacción se menciona a continuación:
Al estar la imina demasiado activada e inestable, permitió la transición de electrones π de
una molécula a otra, con el fin de buscar una estabilidad, lo que permitió que 3 moléculas
imínicas reaccionan entre sí generando estados de transición cíclicos entre dichas moléculas.
La reacción general se muestra a continuación (esquema 33):
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 62
O
CH3
NH
O CH3
NH
NH
O
CH3
NH
OCH3
3
Esquema 33. Reacción general para la obtención de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-
triazina a partir de imina
El mecanismo de reacción se muestra en el esquema 34:
C
NH
O
CH3
H
CNH
O
CH3
H
C
H
OCH3
NHNH
O
CH3
NH
O
CH3
OH
NH
Esquema 34. Mecanismo de reacción para la formación de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-
1,3,5-triazina
8.2.4 Reacción entre la mezcla imina-triazina frente a borohidruro de sodio: Producto
8
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 63
Al contar los dos productos de reacción obtenidos con el mismo estado de oxidación, es
posible la reducción de la mezcla de triazina e imina, generando como único compuesto la
amina deseada.
La reacción general para la reducción de triazina con borohidruro de sodio se en el esquema
35:
O
CH3 NH
O
CH3
NH
NH
O
CH3
+ NH2
OCH33
MeOHNaBH4
Esquema 35. Reacción general para la reducción de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-
triazina a 1-(4-metoxifenil)metanamina
La reducción es posible debido a que el enlace hidrógeno-boro del borohidruro de sodio está
fuertemente polarizado, convirtiéndolo al hidrogeno en un excelente nucleófilo que al entrar
en contacto con uno de los carbonos di sustituidos por aminas favorece una sustitución
nucleofilica formando una amina primaria (esquema 36).
Etapa 1. Ruptura de la triazina
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 64
O
CH3 NH
O
CH3
NH
NH
O
CH3
B-
HH
HH
Na+
O
CH3
NH
O
CH3
NH
O CH3
H
NH-
+CH3
OH
O
CH3
NH
O
CH3
NH
O CH3
H
NH
H
Esquema 36. Mecanismo de reacción para la reducción de 2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-
1,3,5-triazina
En la segunda etapa se repite la sustitución por parte de un hidruro del borohidruro de sodio
al carbono di sustituido por amina, ocasionando una hidrolización al nitrógeno de amina
secundaria y salida de esta en forma de amina primaria (esquema 37).
O
CH3
NH
O
CH3
NH
O CH3
H
NH
H
B-
HH
HH
Na++
O
CH3
NH
O
CH3
H
NH
H
O CH3
NH-
H
CH3
OH
+
O
CH3
NH
H
H
OCH3
NH
O
CH3
HNHH
+
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 65
Esquema 37. Mecanismo de reacción para la salida de la primera molécula de 1-(4-
metoxifenil)metanamina
En la tercera etapa, se produce una nueva adición por parte del hidruro al carbono di
sustituido por aminas, ocasionando una hidrolización al nitrógeno de amina secundaria y
salida de ésta en forma de amina primaria, quedando así las tres moléculas en forma de
aminas primarias libres (esquema 38).
OCH3
NH
O
CH3
H NHH
B-
HH
HH
Na+
CH3
OH
NH
H
OCH3
H
H
NH2
O
CH3
++
Esquema 38. Mecanismo de reacción para la salida de la segunda y tercera molécula
de 1-(4-metoxifenil)metanamina
Como el producto de reacción es una mezcla imina-triazina, la imina reacciona de manera
similar con el borohidruro de sodio. La reacción general se muestra en el esquema 39:
+ NH2
OCH3
MeOHNaBH4
NH
OCH3
Esquema 39. Reacción general para la reducción de 1-(4-metoxifenil)metanimina a 1-
(4-metoxifenil)metanamina
Con el fin de afirmar que la reducción de la triazina e imina con borohidruro de sodio generó
como producto único de reacción la amina, se procedió al análisis de los espectros de 1H-
RMN y 13C-RMN teniendo en cuenta las señales esperadas discutidas anteriormente; el
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 66
espectro de 1H-RMN (ver anexo 23) mostró 4 señales, 2 de ellas dobletes en la región
aromática, indicando la simetría del producto, una señal a 3,88 ppm asignada hidrógeno de
carbono unido a éter aromático y la última señal ubicada a 3,77 ppm, señal perteneciente a
carbono unido a anillo aromático y amina primaria.
En cuanto al espectro de 13C-RMN (ver anexo 24), mostró 6 señales, 4 señales ubicadas en
la región aromática pertenecientes a carbonos aromáticos, una señal a 55,20 ppm asignada al
carbono 8 (figura 8), carbono unido a éter aromático, y la última señal ubicada a 52,43 ppm
perteneciente al carbono 9, carbono unido a amina primaria y anillo aromático.
Los resultados anteriores confirman que el producto de reacción obtenido en la reducción de
2,4,6-trifenil-(6-trimetoxi)-1,3,5-triazina y 1-(4-metoxifenil)metanimina es 1-(4-
metoxifenil)metanamina.
8.2.5 Reacción entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y ácido oxálico activado: Producto 9
Al confirmar que el producto de reacción obtenido es la amina esperada, se procedió a su
reacción frente a ácido oxálico activado, los productos esperados se muestran en el esquema
30.
El producto obtenido fue un líquido amarillo, el que fue analizado mediante espectroscopia
de 1H-RMN y 13C-RMN. El espectro de 1H-RMN que el producto de reacción entre amina y
ácido oxálico activado es una mezcla entre N,N'-bis(4-metoxibencil)etanodiamida (15) y 6-
metoxi-1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona (16) con proporción 1 a 2 respectivamente la cual
sigue un mecanismo de reacción similar al propuesto para los derivados de naftaldehído.
OCH3
NHNH
O
OO
CH3
1011
OCH3
NH
O
O1
3
4
5
6
78
9
12
1
3
2
4
56
11
10
9
8
7
1213 14
15
16
17
18
19
2021
22
23
24
Figura 12. Estructura numerada de N,N'-bis(4-metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-
1,2-dihidroisoquinolina-3,4-diona
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 67
9. CONCLUSIONES
Se estableció que la activación en el anillo aromático de bencilos sustituidos influye en la
generación de productos lineales (isoquinolínicos) y ciclos de 6 benzofusionados a partir de
ácido oxálico activado.
En este trabajo se reporta por primera vez la formación de ciclos de 6 benzofusionados a
partir de fenilmetanoles sustituidos frente ácido oxálico activado.
En este trabajo se reporta por primera vez la síntesis y caracterización de 2,4,6-trifenil-(6-
trimetoxi)-1,3,5-triazina a partir de 4-anisaldehído y amoniaco, un compuesto formado por
un anillo heterocíclico que contiene tres nitrógenos simétricos pertenecientes a anillos de
fenil sustituidos en su posición p por grupos metoxi.
Se demostró que la reacción entre 1-naftaldehído y amoniaco produce un compuesto imíco
que al contacto con el ambiente se hidroliza fácilmente produciendo un equilibrio favorecido
hacia su aldehído de partida.
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 68
10. RECOMENDACIONES Y PERSPECTIVAS
Evaluar la reactividad de bencilaminas con diferentes sustituyentes activantes frente
a ácido oxálico activado con el fin de establecer en qué grado influyen los activantes
en la formación de ciclos de 6 benzofusionados.
Sintetizar nuevos fenilmetanoles y evaluar su reactividad frente ácido oxálico
activado, con el fin de entender mejor el efecto de los sustituyentes en el aromático
sobre la reacción de formación de ciclos de 6 benzofusionados.
Estudiar las reacciones de formación de gemdiaminas a partir de iminas con el fin de
comprender mejor este tipo de reacciones.
Realizar ensayos de actividad biológica para las iminas, triazina, aminas y ciclos de
6 benzofusionados presentados en este trabajo.
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 69
11. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[1] FitzGerald, G., Bauman, C.; Hussoin, S.; and Wick, M. Bio Phar. 1991, vol. 15, No. 41,
pp. 185-90.
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Pestic. Sci. 1998, vol. 54, pp. 223.
[3] Wang, R., Yong-liang, D., Hong, L., Shu, P., Jie, R., and Lei, Li. Tetrahedron Lett. 2013,
vol. 55, No. 4, pp. 945–949.
[4] Liu, X.; Mao, D.; Wu, Shen.; Hong, G.; Zhao, Q.; Wang, L. Tetrahedron Lett. 2014,
vol57, No.8, pp. 1132-1136.
[5] Quevedo, R.; Baquero, E.; Rodriguez, M. Tetrahedron Lett. 2010, vol. 51, pp. 1774–
1778.
[6] Párraga, J.; Galán, A.; Sanz, M.; Cabedo, N.; Cortes, D. European Journal of Medicinal
Chemistry. 2015, vol 90, pp. 101-106.
[7] Quevedo, R.; Diaz, C.; Quevedo, Y. Research on Chemical Intermediates. 2015, vol.
11164-015, pp.1987-4.
[8] Musatov, D.; Starodubtseva, E.; Turova, O.; Kurilov, D.; Vinogradov, M.; Rakishev, A.;
Struchkova, M. Russian Journal of Organic Chemistry. 2010, vol. 46, No. 7, pp. 1021–1028.
[9] Nishiwaki, K.; Ogawa, T.; Shigeta, K.; Matsuo, K. Tetraedron Lett. 2006, vol. 62, No.
29, pp. 7034-7042.
[10] Escolano, C.; Camps, P.; Vázquez, S. “Química Farmacéutica I” pp. 16-19. Ed.
Publicacions edicions. 2009. España, Barcelona. pp. 15-19
[11] Thornton, M.; Neilson, B. “Química Orgánica”. Quinta edición; Ed.; Pearson: México,
1998, pp. 929-931.
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________________________________________________________________________________
Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 70
[12] Oviedo, C. Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no
enolizables Competencia entre las reacciones de Betti y de Pictet-Spengler. Tesis de maestría,
Universidad Nacional de Colombia, Bogotá D.C., 2015.
[13] Opris, C.; Pavel, O.; Moraques, A.; Haskourib, J.; Beltrán, D.; Amorós, p.; Marcos, M.;
Stoflea. L.; Parvulescu, V. Catal. Sci. Technol., 2014, vol. 4, pp. 4340-4355.
[14] Grirrane, A.; Corma, A.; Garcia, H. J.Cat, 2009, vol.2, pp. 138-144.
[15] Hammond, C.; Martin, T.; Hermans, I.; Eur.J. 2013, vol. 19, pp. 13193-13198.
[16] Aguirre, F. Oxidación catalítica de Bencilamina y derivados a Iminas. Tesis de pregrado,
Universidad de Cantabria, España, Cantabria., 2014.
[17] Joseph, S.; Samec.; Alida, H.; Backvall, J. Chem. Eur. J. 2005, vol. 11, pp. 2327 – 2334.
[21] T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, third ed., Wiley.
[22] Bellon, L.; Wincott, F. “Oligonucleotide synthesis”. A practical guide; Ed.; Kates, S.A.
Nueva York. Cap. 12. 2000.
[23] Bailey, F.; Bailey, C. “Química Orgánica”. Quinta edición. Ed.; Pearson, México. pp,
534
[24] Tang, J.; Mohan, T.; Verkade, J. J. Org. Chem. 1994, vol. 59, pp. 4931-4938.
[25] Sheejan, J.; Hess, G. J. Am. Chem. Soc. 2010, vol. 77, pp. 1067-106
[Título del documento]
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[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 72
12. ANEXOS
Anexo 1. Espectro FT-IR del producto 1: Mezcla entre 1-(naftalen-1il)metanimina, naftalen-1-ilmetanol y 1-(naftalen-1-
il)metanamina
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 73
Anexo 2. Espectro FT-IR del producto 1: Mezcla entre 1-(naftalen-1il)metanimina, naftalen-1-ilmetanol y 1-(naftalen-1-
il)metanamina
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 74
Anexo 3. Espectro FT-IR del producto 1: Mezcla entre 1-(naftalen-1il)metanimina, naftalen-1-ilmetanol y 1-(naftalen-1-
il)metanamina
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 75
Anexo 4. Espectro FT-IRdel producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona.
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 76
Anexo 5. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona.
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 77
Anexo 6. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 2: 2H-benzo[f]isocromeno-1,2(4H)-diona.
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 78
Anexo 7. Espectro FT-IR del producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-yl)metanimina y naftaldehído
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 79
Anexo 8. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-yl)metanimina y naftaldehído
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 80
Anexo 9. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 3: Mezcla entre 1-(naftalen-1-yl)metanimina y naftaldehído
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 81
Anexo 10. FT-IR del producto 4: Naftaldehído
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Anexo 11. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 4: Naftaldehído
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 83
Anexo 12. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 4: Naftaldehído
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Anexo 13. Espectro FT-IR del producto 5: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 85
Anexo 14. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 5: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol
[Título del documento]
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 86
Anexo 15. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 5: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanamina y 4-metoxifenilmetanol
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 87
Anexo 16. Espectro FT-IR del producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-diona
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 88
Anexo 17. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-diona
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 89
Anexo 18. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 6: 6-metoxi-1H-isocromeno-3,4-diona
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 90
Anexo 19. Espectro FT-IR del producto 7: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanimina y triazina
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 91
Anexo 20. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 7: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanimina y triazina
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 92
Anexo 21. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 7: Mezcla entre 1-(4-metoxifenil)metanimina y triazina
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 93
Anexo 23. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 8: 1-(4-metoxifenil)metanamina
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 94
Anexo 24. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 8: 1-(4-metoxifenil)metanamina
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Síntesis y reactividad de bencilaminas frente a ácido oxálico activado 95
Anexo 26. Espectro RMN 1H en CD3OD del producto 9: Mezcla entre N,N-bis(4-metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-
dihidroisoquinolina-3,4-diona
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Anexo 27. Espectro RMN 13C en CD3OD del producto 9: Mezcla entre N,N-bis(4-metoxibencil)etanodiamida y 6-metoxi-1,2-
dihidroisoquinolina-3,4-diona