SINDROMESMIELOPROLIFERATIVOS

CRÓNICOS(SMP)

Dra Laura Kornblihtt

Servicio de Hematología

HOSPITAL de CLÍNICAS “J de S MARTIN”

HEMATOPOYESIS proliferacióndiferenciaciónmaduración

HI PERCELULARI DAD CI TOPENI AMO PERI FERI CA

↑ MO + ↓ SP MIELODISPLASIA

↓ MO + ↓ SP APLASIA MEDULAR

↑ MO(bl) + ↓ SP(↑bl) LEUCEMIA AGUDA

↑ MO + ↓ SP MEGALOBLASTICA

↑ MO + ↑ SP MIELOPROLIFERATIVO

CÉLULASS

ENFERMEDAD CLONAL

CLASIFICACIÓN WHO (1999)

• Sindromes Mieloproliferativas

• Sindromes Mieloproliferativas Mielodisplásicas

• Sindromes Mielodisplásicos

Teff eri, Vardiman Leukemia 2008; 22:14-22

SMPDefinición

Son desórdenes clonales de la stem cell hematopoyética caracterizada por la proliferación en MO de uno o más linajes mieloides.

MO

SMP

N

aumento de la lente: a y d 10x b y c 40x

SMPPatogenia

• Desregulación de la proliferación y expansión de progenitores mieloides en MO

• Debido a la desregulación en la expresión de genes (Anormalidades genéticas)

Alteración en la activación de la señal de transducción TirosinoKinasa

SMP Características

Clínica• Comienzo clínico insidioso• Esplenomegalia ± hepatomegalia• Incidencia: Adulto 5ta y 7ma década SP : Maduración relativamente

normal y efectiva

SMP CLÁSICOS- DENOMINACIÓN

GB

GR

plaquetas

fibrosis

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA LMC

POLICITEMIA VERA PV

TROMBOCITEMIA ESENCIAL TE

MIELOFIBROSIS con METAPLASIAMIELOIDE o MIELOFIBROSI PRIMARIA MFP

CROMOSOMA PHILADELPHIA (1960)

t (9;22)(q34;q11)marcador citogenético del clon

oncogen bcr/abl Proteína TK(p210-p190)

proliferación

apoptosis (BCLx)

1960

1973

1980

1990 I de TK

2001 Imatinib

SMP - CLASIFICACIÓN

Citogenético: Cromosoma Philadelphia = t (9;22)

Biología molecular: rearreglo bcr/abl

Phi +

LMC

Phi -

PVTEMFP

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

LMC Clínica

• Insidiosa• Síntomas inespecíficos: astenia, anorexia

sudoración nocturna• Otras manifestaciones: dolores óseos,

hemorragias, priapismo (hiperviscosidad)

• Esplenomegalia: 80-90%• Hepatomegalia: 1/3

> 50 añosLigero predominio masculino

LMC Laboratorio

SP LeucocitosisBasofiliaEosinofiliaAnemia (fase de aceleración)

FAL (fosfatasa alcalina leucocitaria)

PBMO: hipercelular, progenie leucoblástica (mieloblastos, mielocitos)

Otros: LDH , ácido úrico

LMC Diagnóstico

Clínico hematológico: Leucocitosis granulocítica, mielemia, basofilia, FAL, esplenomegalia

Demostración del Phi o bcr/abl (5%LMC Phi -)

Diagnóstico diferencial Reacciones leucemoides

otros SMP

LMC Evolución

Fases LMC

Fase crónica

Fase acelerada

Crisisblástica

LMC

LMC FASE CRÓNICA LMC FASE BLÁSTICA

LMC Evolución Fase acelerada

• Blastos en SP y/o MO: 10-19% • Basofilia en SP ≥20%• Trombocitopenia (< 100x109/L) no

relacionada al tratamiento o trombocitosis persistente (>1000x109/L) que no responde al tratamiento

• Esplenomegalia y leucocitos que no responde al Tto

• Evidencia citogenética de evolución clonal

LMC Evolución

Crisis Blástica (LMA)

• Blastos en SP o MO: ≥20%• Focos o clusters de blastos en MO• Blastos tipo mieloide (25% linfoide) • Proliferación blástica extramedular• Alteraciones citogenéticas adicionales

(55-80%): doble Phi, +8, i(17q), +19, +21

LMC Pronóstico • Sobrevida: sin Tto: 2,5 años

Tto convencional(hidroxiurea,interferón) : 4-5 años otros tto /trasplante, imatinib): > 20 años, curación?

• Mortalidad: 5-20% anual

• F. Pronósticos iniciales: edad avanzada,

> tamaño del bazo, > leucocitosis, trombocitosis intensa, trombocitopenia,

% blastos circulantes, alteraciones citogenéticas adicionales.

LMCDatos necesarios para calcular

Pronóstico

edadtamaño del bazorecuento plaquetario (109/L)

Mieloblastos en sangre (%)Eosinófilos en sangre (%)

Basófilos en sangre (%)

Patogenia de los SMP Phi (-)

JAK2 V616F

• Mutación clonal adquirida en el crom 9p• CD34+ (precursores mieloides, eritroides, y

plaquetas, NO cél T)• Causa de crecimiento espontáneo de

colonias eritroides endógenas (CCE)• Se usa para diagnóstico y clasificación de las

SMP Phi (-)

Presente en:PV, 95%MFI, 50%TE, 50%

SMP Phi (-) Patogenia

Mutación de JAK”=JAK2 V616F

JAK2 normal JAK2V616F

JAK2 fosforilado

SMPCLASIFICACIÓN

• Comportamiento clínico • Laboratorio• Linaje • Hallazgos morfológicos PBMO

(Fibrosis medular)• Citogenético (crom Phi, otras alt) • Biología molecular bcr/abl, JAK2

POLICITEMIA VERA(PV)

PV

Definición Desorden clonal de stem cell

hemopoyética caracterizada por un en la producción de eritrocitos en forma independiente de los mecanismos normales de regulación de la eritropoyesis (EPO)

PVClínica• Síntomas relacionados con complicaciones

trombóticas o hemorrágicas, anormalidades vasculares por viscosicad sanguínea.

• 25% T venosa o arterial (TVP, IAM, stroke, sitios inusuales como TV portal o mesentérica)

• Cefalea, mareos, visión borrosa, parestesias• prurito, eritromelalgia, (tº piel,quemazón),

gota• Hemorragias: GI• Ex físico: plétora (70%),esplenomegalia

palpable (70%), hepatomegalia (40%)

PVLaboratorio: Hto, leucocitosis,

trombocitosis. vit B12, hiperuricemia. EPO (o N) FAL. Ferremia y ferritina N o BMO hipercelular, hiperplasia de las 3 series, pleomorfismo de megacariocitos

Pronóstico: sin tto pocos meses, con tto media >10 años. Muertes por trombosis o hemorragias. Riesgo de MD y LMA 2-5%

ESTUDIOS HABITUALES PARA DIAG PV

Masa eritrocitaria (RCM) eritrocitos (CR51) y albúmina (I125), ml/m2). Actualmente, opcional. Hto > 60% (hombre) y 56% ( mujer): 100%

Esplenomegalia: palpable o >12 cm por ecografía.

FAL score > 100% (PVSG es crit <)

Saturación arterial de O2 ≥92% VN : envenenamiento CO2 (monoxidoHb, carboxi-Hb: normal hasta 5%), Hb alta afinidad por O2 (medir P50), apnea del sueño

ESTUDIOS DE UTILIDAD DIAGNÓSTICAALTERACIONES CITOGENÉTICAS criterio > WHO 2001 al diagnóstico < 20%

10 años de evolución 80-90%Anormalidades cromosómicas: con progresión de enfermedad

+ comunes son: la del/t 20q, +9 y +8 menos específicos anormalidades en 13q, 5q, 7q, 1q, etc

Mut JAK2 V617F (gen 9p24)

IMPORTANCIA BMO EN DIAGNOSTICO panmielosis/pleomorfismo MK

Niveles EPO sérica: (sensibilidad y especificidad 90-95%) bajos < 1.4 IU/L altamente sugestivos PV normales 1.4-13.7 no excluye PV elevado > 13.7 gran mayoría excluye PV

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PV ~ WHO (2001)* CRITERIOS A1- RCM < 25% normal predictivo ó Hb > 18.5 g/dL en el hombre, 16.5 g/dL en la mujer ó Hto percentilo 99ª según rango ref edad/sexo/altitud 2- ninguna causa de eritrocitosis secundaria 3- esplenomegalia4- alt. genéticas clonales ≠ Phi en MO5- EEC in vitro

* CRITERIOS B 1- trombocitosis > 400.000/l2- leucocitosis > 12.000/l3- BMO: panmielosis con proliferación eritroide y MK 4- Niveles de EPO por debajo del rango normal de

referencia

A1 + A2 + otro criterio A ó 2 criterios B

World Hearth Organization of tumours. Lyon: IARC Press 2001 32-4

WHO (2001)

2- descartar POLIGLOBULIA SECUNDARIA incluyendo:

a) eritrocitosis familiar

b) aumento de EPO por: - hipoxia (arterial pO2 ≤ 92%) - afinidad de Hb por O2 - (receptor trunco EPO) - producción inapropiada EPO por tumor

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PV ~ WHO (2008)

* CRITERIOS MAYORES1. Hb >18.5 g/dl (hombre), >16.5 g/dl (mujer) ó

Hb >17 g/dl (hombre),o>15 g/dl (mujer) asociada a un sostenido Hb

>2g/dl del basal no atribuible a corrección de déficit Fe ó

Masa Globular > 125%

2. Presencia JAK2V617F

* CRITERIOS MENORES1. BMO: proliferación trilinaje, clustering de pequeños y

grandes MK

(pleomorfismo); sin reacción inflamatoria

2. Niveles séricos de EPO por debajo del rango normal de referencia

3. Crecimiento colonias eritroideas espontáneas (EEC)

2 criterios > + 1 criterio < ó 2 criterios < + 1 criterio >

PV Fases

1) Temprana o “latente” Hto 45-51% (hombre) Hto 43-48% (mujer)

2) Proliferativa3) Fase gastada (spent phase) y

algunos evolucionan a Leucemia Aguda

PV inicial PV manifiesta (latente)

> 500.000/ l 59% 42%> 600.000/ l 52% 27%>1.000.000/ l 11.3% 2.5%

Acta Haematologica 2005;113:213-19

TROMBOCI TOSI S en PV

J AK2TE

PV

Deplecióndepósitos Fe

Alteracionesgenéticas

Géneromasculino

Alteracionesgenéticas Homocigocidad

J AK2

Homeostasisde EPO

Campbell, Scott; Lancet 2005,366:1945-53

TROMBOCITEMIA ESENCIAL

(TE)

TE • Definición: desorden clonal que se

caracteriza por trombocitosis en SP y de megacariocitos (MK) en MO

• Clínica: 50-60 años. Un 2do pico 30 años. Asintomático > 50% y 20-25% con complicaciones de trombosis o hemorragias.

• Esplenomegalia < 50%, hepatomegalia 15-20%.

• Pronóstico: desorden indolente, largos intervalos libres de síntomas. Sobrevida ~ población normal. Transformación a LA o SMD < 3%.

TE SP: marcada trombocitosis, plaquetas dismórficas, agranulares. Leucocitos normales.

BMO normo a hipercelular. Marcada proliferación de MK dismórficos, fibra reticulínica normal o ligeramente .

Compromiso extramedular poco frecuente.

Genética: no específico. 5-10% de los pacientes del(13q22)+8.

Mut MPLW515L/K (ausente PV)

TECRITERIOS DIAGNÓSTICO

• Plaquetas ≥ 600x109/L• BMO: proliferación de MK• Sin evidencia PV (masa globular N, hierro presente)• Sin evidencia LMC (Phi(-) y bcr/abl (-) • Sin evidencia MFP (fibrosis colágena ausente, fibrosis reticulina mínima o ausente)• Sin evidencia SMD (meilodisplasia) (ausencia del (5q), • t(3;3), inv(3), displasia en la MO)• Sin evidencia trombocitosis reactiva (inflamación o

infecciones, neoplasias, esplenectomía)

MIELOFIBROSIS PRIMARIA

(MFP)

MIELOFIBROSIS

MFP

• Definición: desorden clonal caracterizado por proliferación de elementos granulocíticos y megacariocíticos en MO, asociado a depósito de tejido conectivo en MO y hematopoyesis extramedular en hígado y bazo.

• SP: leucoeritroblastosis con poiquilocitosis, dacriocitos. Laboratorio Hb<10g/dl, trombocitopenia<100x109, granulocitos inmaduros.

• BMO fibrosis (según la fase)

• Clínica: 30% asintomáticos. Edad > 70 años Síntomas: fatiga, disnea, peso, sudoración nocturna, fiebre, sangrado.

Esplenomegalia (90%). Hepatomegalia (50%).

Morbimortalidad por falla medular. LA: 5-30%

• Laboratorio Hb<10g/dl,

trombocitopenia<100.000/ul granulocitos inmaduros.

LDH

MFI

MFI• Genética: no específica. del (13q), del

(20q), +8, etc• Descartar otras patologías primarias que

pueden causar mielofibrosis (otros SMP, neoplasias mielo o linfoproliferativos, infección, enf autoinmunes )

• Pronóstico: 3-6 años. Fact pronósticos: Hb < 10g%, sint const,

blastos circ, GB > 30.000 o < 4.000/ul, alt citogenéticas (13q-y 20q-)

MFIEstadíos PREFIBRÓTICO FIBRÓTICO

20 a 30% (fase celular) 70-80%Anemia leve a moderada moderada a marcadaleucocitosis leve ,normales oPlaq trombocitosis , normales o SP dacriocitos,eritrob leucoeritroblastosis,

blastos granulocitos inmaduros. poiquilocitos, dacriocitosBMO celular, desv izquierda celularidad, dilatación

MK dismórficos sinusoides c/hemopoyesis intraluminal proliferación MK atípicos

Fibrosis reticulínica mín, reticulínica o colágena Hepatoesplenomegalia moderada a marcada

MIELOFIBROSIS

LEUCOERITOBLASTOSIS (1eritroblastos, 2precursores mieloides)3DACRIOCITOS (eritrocito en lágrima)

1

1 1

3

2

2

2

3

3

Teff eri, Vardiman Leukemia 2008; 22:14-22

CRITERIOS DIAGNÓSTICO• SP: Leucocitos en 25x109/L (mayoría

neutrófilos maduros)• BMO: hipercelular (mayoría segmentados) con patrón normal de maduración• Hepatoesplenomegalia• Citogenético: crom Phi (-)• Causa no identificable de neutrofilia (proceso

infeccioso o inflamatorio, tumor, otros SMD),

LEUCEMIA NEUTROFÍLICA CRÓNICA (LNC)

SP eosinofilia persistente 1.5x109/L

MO Nº eosinófilos

SP o MO: mieloblastos <20%

LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA /SINDROME HIPER-EOSINOFÍLICO (LEC/HES)

1. Excluir causas de eosinofilia reactiva 2ria: alergia, parásitos, infecciones, enf pulmonar (Loeffler, etc), enf del colágeno

2. Excluir otras neoplasias con eosinofilia reactiva 2ria (LMC, LMA (cr 16), otras SMP (PV,TE,MFI), SMD

3. Excluir poblaciones de cél T con fenotipo aberrante y producción anormal de cq

Si no hay enfermedades demostrable: HES o LEC (si anormalidad clonal en cél mieloides o blastos en SP (>2%), o en MO (>5-19%)

LEC/HES