SEGURIDAD EN ENSAYOS CLÍNICOS

Dra. Florencia Masciottra

Guías de Buenas Prácticas Clínicas Los derechos, la seguridad y el bienestar

del paciente deben prevalecer sobre los intereses de la ciencia y la sociedad.

Guías de Buenas Prácticas Clínicas Los derechos, la seguridad y el bienestar del

paciente deben prevalecer sobre los intereses de la ciencia y la sociedad.

Antes de iniciarse un estudio, los riesgos e inconvenientes previsibles se deben balancear contra los beneficios anticipados, para el individuo (y la sociedad).

riesgos e inconvenientes

beneficios anticipados

Guías de Buenas Prácticas Clínicas Únicamente deberán iniciarse y

continuarse los estudios cuyos beneficios anticipados justifican los riesgos.

¿Qué problemas NO PREVISTOS pueden surgir?

EFICACIA Falta de eficacia en alguna de las ramas

FRECUENCIA

SEGURIDAD Toxicidad de la droga experimental

NATURALEZA SEVERIDAD FRECUENCIA

Racional (ICH E2a)

Durante los ensayos clínicos pueden ocurrir RAM (Reacciones Adversas Medicamentosas) que pueden ser significativas, principalmente si son serias e inesperadas y derivar en modificaciones en el desarrollo de la droga (ej. cambios en la dosis, población, monitoreo, consentimiento)

ICH E2a

Estandarizar definiciones Manejo de reportes expeditivos

En la fase de pre-aprobación

CLINICAL SAFETY DATA MANAGEMENT:

Normativa local vigente en seguridad y ensayos clínicos

Disposición 5330/97

Resolución 1490/07 Disposición 1067/08

Disposición 2124/05

www.anmat.gov.ar

Disposición 1067/08

Que durante la aplicación de la Disposición A.N.M.A.T. Nº

2124/05 se han presentado una diversidad de informaciones no

específicas de seguridad que han demostrado la necesidad de ordenar,

adecuar y optimizar nuevamente el sistema de reportes de seguridad de

los ensayos clínicos aprobados en el marco de la Disposición

A.N.M.A.T. Nº 5330/97.

Normas Internacionales

Documento de las Américas Conferencia Internacional de Armonización

(I.C.H.) - E2A. Resolución 1490/07

Objetivo

establecer un seguimiento expedito de los reportes locales de la toxicidad de las drogas

en investigación que se utilizan en estudios clínicos en el país,

de los datos internacionales de las drogas en investigación.

Evento Adverso

Disposición 5330/97

ANEXO I: Investigador

Al patrocinador Reportar los EASEAS en forma inmediata

Excepción: EAS que en el protocolo se establece que no requieren reporte inmediato

Ejemplo:

Endpoints, que no requieren reporte como EAS, establecido por el protocolo:

Estudio para pacientes con IAM y revascularización percutánea asociada a fármacos (fibrinolíticos o inhibidores GPIIbIIIA) Reinfarto Shock cardiogénico Cirugía de revascularización

ANEXO I: Investigador

Al patrocinador Reportar los EASEAS en forma inmediata Reportes detallados.

Los reportes inmediatos y de seguimiento deberán identificar al(los) sujeto(s) por medio de un código único.

ANEXO I: Investigador

A los Comité(s) de Docencia e

Investigación y de Ética reportar los Eventos Adversos Serios e

Inesperados Requerimientos (tiempo y forma) establecidos

por los mismos.

ANEXO III: Definiciones

Reacción Adversa Medicamentosa Todas las respuestas nocivas a un

producto medicinal (en productos aprobados, a dosis habitual)

Relación causal posible Únicamente de la droga en estudio

(comparador: reporte a FV, placebo no es RAM)

ANEXO III: Definiciones

Reacción Adversa Medicamentosa Inesperada

naturaleza severidad o frecuencia de aparición

Según brochure o prospecto

ANEXO III: Definiciones

Reacción Adversa Medicamentosa Seriafallecimiento; amenaza la vida; requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente; incapacidad o invalidez persistente o significativa o anomalía congénita o defecto de nacimiento.

No deberán incluirse en los Reportes de RAMSI aquellos eventos adversos que se sospecha que están vinculados a la falta de eficacia de la medicación en estudio.

ANEXO III: Definiciones

Reacción Adversa Medicamentosa:

SeriaSeria Severa

Describe la intensidad del evento- Leve- Moderada- Severa

ANEXO II: Patrocinador

A ANMAT

RAM Serias e Inesperadas NACIONALES

Reporte inicial 15 días hábiles 7 días hábiles: fatales o que amenazan la vidafatales o que amenazan la vida

ANEXO II: Patrocinador

A ANMATRAM Serias e Inesperadas NACIONALES Reporte de Seguimiento e Información relevante

(15/7 días) balance riesgo-beneficio: para el fármaco en estudio

y con respecto a las indicaciones que se están estudiando en el país y

Reportes de Eventos similares con esta droga en otros individuos (dentro y fuera del país).

Develar el ciego

Develar el ciego

1. Investigador: evalúa la necesidad de abrir el ciego para el manejo del

paciente individual (el patrocinador tendrá la información)

2. Patrocinador: Es recomendable develar el ciego para eventos que

son RAMSI (para el individuo en particular) Debería mantenerse el ciego para los investigadores y

los responsables del análisis e interpretación de los resultados.

Ventajas y desventajas

Los eventos del placebo y el comparador (usualmente un producto comercializado) son sumados a los del medicamento en investigación

Cuando se abre el ciego (semanas o meses más tarde) debe revisarse y corregirse la base de datos.

La actualización del Brochure no puede realizarse (RAMSI con droga desconocida?)

Ventajas y desventajas Los eventos del placebo y el comparador (usualmente un producto

comercializado) son sumados a los del medicamento en investigación

Cuando se abre el ciego (semanas o meses más tarde) debe revisarse y corregise la base de datos.

La actualización del Brochure no puede realizarse (RAMSI con droga desconocida?)

Romper el ciego para un único paciente tiene poca implicancia en la conducción del estudio y en el analisis de los datos.

Consideración especial: variable primaria de eficacia es un resultado fatal o serio, podrían tratarse como relacionados a la enfermedad y no ser reportados en forma expeditiva

ANEXO II: Patrocinador

A ANMAT Reporte de RAMSI único por droga, haciendo

referencia a todos los expedientes y disposiciones aprobatorias A.N.M.A.T. de estudios que se están realizando en el país con dicha droga.

Las Reacciones Adversas atribuibles a placebo o al comparador no estarán sujetas a este sistema de notificación

7.1.8.- En los reportes que se presenten a esta Administración deberá constar: 7.1.8.1.- Tipo de Reporte 7.1.8.1.1.- Inicial 7.1.8.1.2.- Seguimiento, para ser adjuntado al original 7.1.8.1.3.- Final, para ser adjuntado al original7.1.8.2.- Número de la Disposición A.N.M.A.T. que autorizó el estudio. 7.1.8.3.- Título del Protocolo 7.1.8.4 .- Nombre de la droga en estudio (código, DCI y/o nombre comercial). 7.1.8.5.- Nombre del Patrocinador. 7.1.8.6.- Nombre y dirección del elaborador 7.1.8.7 .- Nombre del centro de investigación 7.1.8.8.- Nombre del Investigador principal. 7.1.8.9.- Código del paciente. 7.1.8.10.- Descripción del evento 7.1.8.11.- Antecedentes relevantes del paciente 7.1.8.12.- Drogas que toma el paciente, especificando dosis y vía de administración. 7.1.8.13.- Condición actual del paciente. 7.1.8.14.- Si el evento se detuvo al suspender el tratamiento. 7.1.8.15.- Si el evento reapareció con al reintroducción del tratamiento. 7.1.8.16.- Fechas en las cuales se administró el tratamiento 7.1.8.17.- Fecha en que el Investigador completa el formulario de reporte. 7.1.8.18.- Fecha de recepción por parte del Patrocinador.

7.1.8.19.- Análisis de causalidad

Relación Droga /Evento

No existen estándares internacionales para reportarla Definitivamente relacionada Probablemente relacionada Posiblemente relacionada No tiene relación

Causalidad droga-EA Relación temporal:

anafilaxis tumores

Sin explicación alternativa: enfermedad de base o medicación concomitante

Suspensión “positiva”: resuelve al suspender, sin otra intervención

Re-exposición “positiva” Información disponible

Plausibilidad biológica Efecto “de clase” Efectos similares en estudios toxicológicos Alta frecuencia de casos reportados

Causalidad droga-EA

“definida” Cumple con todos los criterios

"probable" Secuencia temporal razonable No atribuible a enfermedades o medicación concomitantes Respuesta razonable luego de la suspensión

"posible" Secuencia temporal razonable Puede ser atribuible a enfermedades o medicación

concomitantes o Respuesta luego de la suspensión dudosa o no disponible

“no relacionada” “desconocida”

Causalidad droga-EA Dosis:

Idiosincráticas: independiente de la dosis (ej. anafilaxis)

relacionadas con la dosis EA “típico”:

baja incidencia distonías agudas, discrasias sanguíneas y

reacciones en piel

Análisis de los Datos

Problemas de los Ensayos Clínicos El tamaño muestral y el poder del test

estadístico se basan en variables de eficacia Las reacciones adversas en general son de

baja prevalencia Las reacciones adversas pueden ser

desconocidas

ANEXO II: Patrocinador

A Investigadores y Comité de Ética/ Docencia e Investigación

Reporte de RAMSI inicial y de seguimiento Para RAMSI nacionales ocurridas en otros

centros de investigación

ANEXO II: Patrocinador

A ANMATRAM Serias e Inesperadas INTERNACIONALES

Reporte Semestral a partir de la aprobación del estudio en el país Resumen de las RAMSI en un cuadro:

código del paciente, RAMSI, país de origen, fecha de aparición del evento.

clasificados por sistema y subclasificados por evento. un único Reporte Semestral por droga, haciendo referencia a

todos los expedientes y disposiciones aprobatorias por parte de esta A.N.M.A.T. de estudios que se están realizando en el país con dicha droga.

ANEXO II: Patrocinador

A ANMATRAM Serias e Inesperadas INTERNACIONALES

Reporte Semestral Análisis del Patrocinador del balance riesgo-beneficio global para la

totalidad de los Reportes del periodo para el fármaco en estudio y con respecto a las indicaciones que se están estudiando en el país.

Análisis del Patrocinador del balance riesgo beneficio individual para cada una de las RAMSI en los reportes individuales. Es necesario adjuntar solo aquellos reportes que determinen cambio negativo y grave en el balance riesgo-beneficio de la droga, conteniendo el reporte inicial y, si se encuentran disponibles, los reportes de seguimiento y final a continuación. El resto de los Reportes individuales no deberán ser adjuntados, deberán quedar en poder de Patrocinador a disposición de esta Administración.

ANEXO II: Patrocinador

A ANMATRAM Serias e Inesperadas INTERNACIONALES

Reporte Semestral Reportes del Comité de Seguridad de Datos del estudio

clínico Cuando se detecta un cambio negativo y grave en el

balance riesgo beneficio del fármaco en estudio y con respecto a las indicaciones que se están estudiando en el país, antes del plazo establecido para el Reporte Semestral, deberá informarse a la A.N.M.A.T. en forma expeditiva, cumpliéndose con los plazos establecidos para el reporte de las RAMSI Nacionales.

Ejemplos

Caso 1

Paciente de 23 años, con diabetes tipo 1, participa en ensayo clínico randomizado con insulina glargina basal más insulina cristalina o insulina lispro

Presenta hipoglucemia severa Es internado

Caso 1

Paciente de 23 años, con diabetes tipo 1, participa en ensayo clínico randomizado con insulina glargina basal más insulina cristalina o insulina lispro

Presenta hipoglucemia severa: EAS Es internado Causalidad: probable

INVESTIGADOR PRINCIPALEVENTO ADVERSO

SERIO

INESPERADO

PATROCINANTE

COMITÉ DE ETICA YCOMITÉ DE DOCENCIA E INVESTIGACION (CEI / IRB)

EVENTO ADVERSO

SINO

SINO

SI

NO

RAMSI/SUSAR ANMAT/

DEMARELACIONADO*+

SERIO**+

INESPERADO***

FCRI Formulario Reporte de Caso

Informe anual* Posibilidad razonable o definida** Muerte, Amenaza vida, Hospitalización o prolongación, Incapacidad, Anomalía congénita, etc.

*** Inesperado por Magnitud, Naturaleza o Severidad

Reacción Adversa Medicamentosa Seria e Inesperada

15 días hábiles

7 días hábiles si fatal o amenaza la vida

COMUNICACION DE EVENTOS ADVERSOS

DISPOSICIÓN 1067/08

EAS/SAE

(Nacionales)

INVESTIGADOR PRINCIPALEVENTO ADVERSO

SERIO

INESPERADO

PATROCINANTE

COMITÉ DE ETICA YCOMITÉ DE DOCENCIA E INVESTIGACION (CEI / IRB)

EVENTO ADVERSO

SINO

SINO

SI

NO

RAMSI/SUSAR ANMAT/

DEMARELACIONADO*+

SERIO**+

INESPERADO***

FCRI Formulario Reporte de Caso

Informe anual* Posibilidad razonable o definida** Muerte, Amenaza vida, Hospitalización o prolongación, Incapacidad, Anomalía congénita, etc.

*** Inesperado por Magnitud, Naturaleza o Severidad

15 días hábiles

7 días hábiles si fatal o amenaza la vida

COMUNICACION DE EVENTOS ADVERSOS

DISPOSICIÓN 1067/08

EAS/SAE

Caso 2

Paciente de 56 años con hipercolesterolemia, participa de un ensayo para Seguridad y Eficacia atorvastatina asociada a un nuevo inhibidor de la síntesis del colesterol o a placebo

Signos y síntomas de hepatopatía con laboratorio de hepatotoxicidad (Bil 9; GGT 1300; TAM x 10).

Resuelve el cuadro con la suspensión de la droga

Caso 2

NO es un EAS ni una RAM seria

Amenaza la vida?????

Caso 3 Paciente de 56 años con

hipercolesterolemia, participa de un ensayo para Seguridad y Eficacia atorvastatina asociada a un nuevo inhibidor de la síntesis del colesterol o a placebo

Signos y síntomas de hepatopatía descompensada con laboratorio anormal (Bil 9; GGT 1300; TAM x 10). Requiere internación.

Resuelve el cuadro con la suspensión de la droga

Caso 3

Paciente de 56 años con hipercolesterolemia, participa de un ensayo para Seguridad y Eficacia atorvastatina asociada a un nuevo inhibidor de la síntesis del colesterol o a placebo

Signos y síntomas de hepatopatía descompensada con laboratorio anormal (Bil 9; GGT 1300; TAM x 10). Requiere internación: EAS e Inesperado

Resuelve el cuadro con la suspensión de la droga

INVESTIGADOR PRINCIPALEVENTO ADVERSO

SERIO

INESPERADO

PATROCINANTE

COMITÉ DE ETICA YCOMITÉ DE DOCENCIA E INVESTIGACION (CEI / IRB)

EVENTO ADVERSO

SINO

SINO

SI

NO

RAMSI/SUSAR ANMAT/

DEMARELACIONADO*+

SERIO**+

INESPERADO***

FCRI Formulario Reporte de Caso

Informe anual* Posibilidad razonable o definida** Muerte, Amenaza vida, Hospitalización o prolongación, Incapacidad, Anomalía congénita, etc.

*** Inesperado por Magnitud, Naturaleza o Severidad

Reacción Adversa Medicamentosa Seria e Inesperada

15 días hábiles

7 días hábiles si fatal o amenaza la vida

COMUNICACION DE EVENTOS ADVERSOS

DISPOSICIÓN 1067/08

EAS/SAE

(Nacionales)

INVESTIGADOR PRINCIPALEVENTO ADVERSO

SERIO

INESPERADO

PATROCINANTE

COMITÉ DE ETICA YCOMITÉ DE DOCENCIA E INVESTIGACION (CEI / IRB)

EVENTO ADVERSO

SINO

SINO

SI

NO

RAMSI/SUSAR ANMAT/

DEMARELACIONADO*+

SERIO**+

INESPERADO***

FCRI Formulario Reporte de Caso

Informe anual* Posibilidad razonable o definida** Muerte, Amenaza vida, Hospitalización o prolongación, Incapacidad, Anomalía congénita, etc.

*** Inesperado por Magnitud, Naturaleza o Severidad

Reacción Adversa Medicamentosa Seria e Inesperada

15 días hábiles

7 días hábiles si fatal o amenaza la vida

COMUNICACION DE EVENTOS ADVERSOS

DISPOSICIÓN 1067/08

EAS/SAE

(Nacionales)

Caso 4

Un estudio analiza la eficacia de un nuevo hipoglucemiante oral en comparación con metformina en pacientes con diabetes tipo 2.

A la semana de recibir la droga un paciente de 65 años presenta un IAM que requiere internación.

Caso 4

Un estudio analiza la eficacia de un nuevo hipoglucemiante oral en comparación con metformina en pacientes con diabetes tipo 2.

A la semana de recibir la droga un paciente de 65 años presenta un IAM que requiere internación: EAS

INVESTIGADOR PRINCIPALEVENTO ADVERSO

SERIO

INESPERADO

PATROCINANTE

COMITÉ DE ETICA YCOMITÉ DE DOCENCIA E INVESTIGACION (CEI / IRB)

EVENTO ADVERSO

SINO

SINO

SI

NO

RAMSI/SUSAR ANMAT/

DEMARELACIONADO*+

SERIO**+

INESPERADO***

FCRI Formulario Reporte de Caso

Informe anual* Posibilidad razonable o definida** Muerte, Amenaza vida, Hospitalización o prolongación, Incapacidad, Anomalía congénita, etc.

*** Inesperado por Magnitud, Naturaleza o Severidad

Reacción Adversa Medicamentosa Seria e Inesperada

15 días hábiles

7 días hábiles si fatal o amenaza la vida

COMUNICACION DE EVENTOS ADVERSOS

DISPOSICIÓN 1067/08

EAS/SAE

(Nacionales)

INVESTIGADOR PRINCIPALEVENTO ADVERSO

SERIO

INESPERADO

PATROCINANTE

COMITÉ DE ETICA YCOMITÉ DE DOCENCIA E INVESTIGACION (CEI / IRB)

EVENTO ADVERSO

SINO

SINO

SI

NO

RAMSI/SUSAR ANMAT/

DEMARELACIONADO*+

SERIO**+

INESPERADO***

FCRI Formulario Reporte de Caso

Informe anual* Posibilidad razonable o definida** Muerte, Amenaza vida, Hospitalización o prolongación, Incapacidad, Anomalía congénita, etc.

*** Inesperado por Magnitud, Naturaleza o Severidad

Reacción Adversa Medicamentosa Seria e Inesperada

15 días hábiles

7 días hábiles si fatal o amenaza la vida

COMUNICACION DE EVENTOS ADVERSOS

DISPOSICIÓN 1067/08

EAS/SAE

(Nacionales)

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