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Seguimiento de los problemas de
seguridad de los fármacos ARV
QF. Pedro Amariles (Esp y MsC en AF, MsC Farmacia Clínica y
Farmacoterapia, PhD Farmacología)
Profesor Facultad de Química Farmacéutica – U de A
Responsable del Grupo P&P Farmacéutica – U de A
Director de Líneas de Investigación Grupo Investigación en AF–UGR
Objetivo
Presentar elementos teóricos y prácticos relacionados con:
• La identificación, valoración, prevención
problemas de seguridad del TARc (problemas de salud por TARc)
Proceso clave en el seguimiento
farmacoterapéutico de este grupo de pacientes
EN ESTOS 25 MINUTOS…
1. Aspectos generales:
• Efectividad vs seguridad
• Caracterización de los problemas de
seguridad de la TARc
2. Aportes para el seguimiento de
problemas de seguridad de la TARc
• Aproximación a la caracterización de
las RAM de la TARc
Estrategias para identificar, prevenir y resolver algunos
problemas de seguridad de la TARc (incorporación en
proceso en construcción): similitud con el trabajo en interacciones AR)
1. Aspectos generales:
Efectividad vs seguridad
Caracterización de los problemas de
seguridad de la TARc
FARMACOTERAPIA
Objetivo terapéutico
Aspectos generales: Problemas de
resultado con los medicamentos
Toxicidad - Efectos adversos
(INSEGURIDAD): “problemas de salud adicionales” por el
tratamientoNo consigueobjetivos
(INEFECTIVIDAD)
Aronson JK, et al. Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions BMJ 2003;327:1222–5
Fármaco
Paciente Efecto
Dosis (concentraciones)
Susceptibilidad Curso del Tiempo
Tolerabilidad en el corto yLargo plazo
Aspectos generales: Consideraciones para iniciar TARc
Interacciones Medicamentosas
Adecuaciónen ciertos
grupos de pacientes (coinfecciones,
Embarazo…)
AdherenciaNúmero de
Comprimidos (tomas al día)
Barrera genética A resistencia
EficaciaDurabilidad
TARc Inicial
Aspectos generales: Limitaciones de los Antirretrovirales
• AR: evidencia de beneficios importantes en mortalidad y morbilidad, no exento de dificultades:– Costo – disponibilidad –accesibilidad
– Adherencia
– Interacciones medicamentosas
– Resistencia: problemas de inefectividad
– Reacciones adversas (tolerabilidad) a corto y largo plazo: problemas de seguridad
•Presentan una elevada frecuencia
•Muchos de ellos de gravedad importante
(manejo clínico complejo)
•Afectan de forma notoria la adherencia
•Son una de las principales causas de cambio
justificado del TARc
•Son causa de ingresos hospitalarios: cerca al
6.4% (Valencia et al. Med Clin (Barc) 2002; 119:293-5)
Aspectos generales: Los problemas de
seguridad del TARc
•Necesidad de su conocimiento por los profesionales de la salud: prevenirlos, detectarlos y manejarlos adecuadamente
•Necesidad de conocimiento por el paciente:
o Facilitar consenso y compromiso (previo al inicio delprimer TARc o posteriores)
o Participar en el reconocimiento precoz de los mismos yen su manejo
o Favorecer la adherencia: efectos leves-moderados ytransitorios
Aspectos generales: Los problemas de
seguridad del TARc
2. Aportes para el seguimiento de
problemas de seguridad de la
TARc
Caracterización de las RAMMedicamento (Reacción o efecto adverso -problema de seguridad)
Muy común (muy frecuente): ≥10%
Poco común (menos frecuente): 0.1-0.9%
Raro o muy raro: ‹0.1%
Efecto serio-intervención
Efecto leve-moderado (molesto para calidad de vida)
Largo plazo: más de 6 mesesCorto plazo: semanas a 6 meses
• Qué tan frecuente es? (probabilidad)• Cómo se manifiestan?: INDICADORES
• En cuánto tiempo?... Cada cuánto valorar indicadores?…• Cómo se puede disminuir la probabilidad de aparición?
• Qué hacer si aparece?• Qué se le debe informar al paciente?: sin alarmar – prevenir
no-adherencia
Común (frecuente): 1.0-9.9%
Efecto serio-compromiso de la vida
Frecuencia de las RAM de los AR
• En general son muy comunes (más del10%) o comunes (1-9.9%): por ejemploAZT:
–Entre 1999 y 2004, en 1443 pacientesnaive, en tratamiento con AZT o d4T:la frecuencia de RAM fue:
• Rash: 66%
• Hepatotoxicidad: 27%
• Anemia: 23%
Kumarasamy N, et al. JAIDS 2006;41:53-8
ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION IN ADULTS AND ADOLESCENTS. Recommendations for a public health approach. OMS 2006
Fármaco RAM muy comunes o comunes
AR alternativo
AZT Anemia (Hb ‹ 6.5-7%) o neutropenia (neutrófilos <500/mm)Intolerancia gastrointestinal severa (IG refractaria que no permite la toma del TARc)
TDF o d4T o ABC
Acidosis láctica TDF o ABC (evitar d4T o AZT)
d4t Acidosis láctica o Lipoatrofia/ síndrome metabólico
TDF o ABC (evitar d4T o AZT)
Neuropatía periférica AZT o TDF o ABC
ABC Reacción de hipersensibilidad AZT , TDF o d4T
Frecuencia de las RAM por fármaco AR
ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION IN ADULTS AND ADOLESCENTS. Recommendations for a public health approach. OMS 2006
Fármaco RAM muy comunes o comunes AR alternativo
TDF Toxicidad renal (disfunción tubular)
AZT, ABC o d4T
EFV Toxicidad del SNC serio y persistente (alucinaciones o psicosis)
NVP , TDF o ABC (o un IP: Lv/r)
Posible efecto teratogénico primer trimestre (categoría D)
NVP o ABC (o un IP: Lv/r)
NVP Hepatitis EFV, TDF o ABC (o un IP: Lv/r)
Reacción de hipersensibilidad TDF o ABC (o un IP: Lv/r)
Rash que pone en peligro la vida (SEJ)
Frecuencia de las RAM por fármaco AR (2)
ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION IN ADULTS AND ADOLESCENTS. Recommendations for a public health approach. OMS 2006
Tipo de toxicidad común o muy común
Grupo de AR más relacionado
Toxicidad hematológica
Fármacos que causan supresión de la médula ósea, común con AZT (anemia y neutropenia)
Disfunción mitocondrial
Principalmente con los ITIN (más común con d4T), incluye: neuropatía periférica, miopatía, lipoatrofia, pancreatitis, acidosis láctica con esteatosis hepática (toxicidad hepática)
Nefrotoxicidad Nefrolitiasis, especialmente con IDV, ATZ… Disfunción tubular renal con TDF
Frecuencia de las RAM por tipo (1)
ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION IN ADULTS AND ADOLESCENTS. Recommendations for a public health approach. OMS 2006
Tipo de toxicidad común o muy común
Grupo de AR más relacionado
Otrasalteraciones metabólicas
Mayoría de los IP (menos común con ATZ y SQV, incluye hiperlipidemia, distribución anormal de la grasa, resistencia a la insulina , diabetes y osteopenia
Reacciones alérgicas o de
hipersensibilidad
Reacciones de hipersensibilidad y rash, más común con ITINN, pero también algunos ITIN (ABC) o IP (FPV, TPV, ATZ)
Frecuencia de las RAM por tipo (2)
Efecto de la RAM de los AR sobre la salud del paciente: Gravedad de la RAM
• AR: amplio rango de problemas de seguridad que varían entre efectos leves (algunos auto-limitados) a serios que comprometen la vida
– Leves-moderados (afectan la calidad de vida):
• Alteración leve o transitoria
• Limitación nula o mínima en la actividad del paciente, la que puede requerir o no algún tipo de asistencia (algunos auto-limitados)
• Mínimas o ninguna intervención médica o farmacoterapéutica
ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION IN ADULTS AND ADOLESCENTS. Recommendations for a public health approach. OMS 2006
Efecto de la RAM de los AR sobre la salud del paciente: Gravedad de la RAM
– Serio – Intervención
• Limitación significativa de la actividad que REQUIERE de atención
• REQUIERE de intervención médica o farmacoterapéutica
• Posible hospitalización
– Serio con compromiso de la vida
• Limitación en la actividad extrema que REQUIERE DE ATENCIÓN SIGNIFICATIVA
• Se requiere de intervención médica o farmacoterapéutica SIGNIFICATIVA
• Hospitalización o incapacidad ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION IN ADULTS AND ADOLESCENTS. Recommendations for a public health approach. OMS 2006
ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION IN ADULTS AND ADOLESCENTS. Recommendations for a public health approach. OMS 2006
Tiempo de presentación: RAM a corto plazo (agudas) o a largo plazo
Anemia por AZT (valoración gravedad por Hb [g/dL])
• Hb 7.0 a 9.4: Leve-moderada
• Hb 6.5 a 6.9: Serio-intervención
• Hb menor a 6.5: serio-compromiso de vida
Neutropenia por AZT (conteo de neutrófilos [células/mm3])
• Neutrófilos 750 a 1000: Leve-moderada
• Neutrófilos 749 a 500: Serio-intervención
• Neutrófilos menor de 500: Serio-compromiso de vida
Efectos potencialmente serios de los AR• Toxicidad mitocondrial
• Hiperlactatemia y acidosis láctica
• Pancreatitis aguda
• Mielotoxicidad
• Miopatía
• Parálisis neuromuscular ascendente progresiva
• Síndrome de hipersensibilidad al abacavir
• Hepatotoxicidad
• Erupción cutánea y síndrome de Stevens-Johnson
• Incremento de riesgo de hemorragia en pacientes con hemofilia
• NefrotoxicidadMoreno-Cuerda VJ, et al. Med Clin (Barc). 2006;126:744-9
• Aronson JK, et al. Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions BMJ 2003;327:1222–5• Hawkins T. Understanding and managing the adverse effects of antiretroviral therapy / Antiviral Research 85 (2010) 201–209
Tiempo de presentación: RAM a corto plazo (agudas) o a largo plazo (crónicas)
• RAM a corto plazo (agudas): días a 6 meses
• Incluye RAM iniciales, las cuales con la continuación del tratamiento tienden a disminuir: TOLERANCIA (insomnio con EFV, GI con AZT…)
• Reacciones de hipersensibilidad a los ITINN (EFV y NVP): a las pocas semanas de iniciado el tratamiento
• Anemia y neutropenia por AZT: a los pocos meses de tratamiento (usualmente a los 3)
Tiempo de presentación: RAM a corto plazo (agudas) o a largo plazo (crónicas)
• RAM a largo plazo (crónicas): más 6 meses (con el uso crónico del tratamiento)
• Alteraciones metabólicas por TARc
Desórdenesmetabolismo
glucosa
Anormalidadeslípidos
Cambios morfológicosRedistribuciónGrasa corporal
Acidosis láctica Disminución de la densidad mineral
ósea
Aumento del RCV
Estigmatizan al paciente
• Aronson JK, et al. Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions BMJ 2003;327:1222–5• Rudorf DC, et al. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2005. 18;258–277
Impacto metabólico por grupo de fármacos ARV/ tipo de ARV
Impacto metabólico por tipo de grupo
Lundgren J et al. HIV Med 2008;9:72–81. EACS guidelines
IPITINITINN
IDV/rTPV/r
RTV (dosis plena)
LPV/rfAPV/rDRV/r
ATV/r
SQV/r
fAPV
d4T
ddl
ZDV
3TC/FTCABCTDF
EFV
NVP
Menos Mas
Mas
Imp
acto
met
abó
lico
po
r fá
rmac
o
Menos
Caracterización de las RAM
En cuánto tiempo se pueden presentar
Qué busco…Cuándo…
Cada cuánto…
Hábitos del paciente…Ajuste de dosis… Dosis progresiva
Uso de medicamentos profilácticos
Suspensión…Ajuste de dosis… Tratar la RAM…
Problemas GI, alteraciones del sueño, cambio color fluidos
Efectos serios y
frecuentes
Efectos leves y frecuentes
Existen poblaciones más susceptibles
Cómo se puede disminuir la probabilidad de aparición (prevención)
Cómo se manifiesta: indicadores subjetivos (paciente), objetivos (pruebas de laboratorio, HC)
Qué tan frecuente es (probabilidad)
Qué hacer si aparece (se presenta)
Qué se le debe informar al paciente (no alarmarlo), para que no suspenda el
tratamiento… que debe hacer si se presentan
• Hawkins T. Understanding and managing the adverse effects of antiretroviral therapy. Antiviral Research 2010; 85: 201–209
Estrategias para identificar, prevenir y
resolver algunos problemas de
seguridad de la TARc
Terapia
Farmacológica
Objetivo
de salud
Problemas de
RESULTADO:
inseguridadSeguimiento Farmacoterapéutico
Farmacovigilancia
Problemas de seguridad deben ser SEGUIDOS clínicamente:
• SOPORTE: reportes (cómo le va con el tratamiento) del paciente y la valoración física (médico)
• Complementado con algunas pruebas de laboratorio, acordes con la clínica del problema y los fármacos incluidos en la TARc del paciente
WHO. Guidelines for HIV Diagnosis and Monitoring of Antiretroviral Therapy. 2004
Caracterización de las RAMAZT (Anemia)
Muy común (muy frecuente): ≥10%
Poco común (menos frecuente): 0.1-0.9%
Raro o muy raro: ‹0.1%
Efecto serio-compromiso de la vida
Efecto serio-intervención
Efecto leve-moderado (molesto para calidad de vida)
Largo plazo: más de 6 mesesCorto plazo: semanas a 6 meses
Común (frecuente): 1-9.9%
Caracterización de las RAMAZT (Anemia)
Muy común (muy frecuente): ≥10%
Poco común (menos frecuente): 0.1-0.9%
Raro o muy raro: ‹0.1%
Efecto serio-compromiso de la vida
Efecto serio-intervención
Efecto leve-moderado (molesto para calidad de vida)
Largo plazo: más de 6 mesesCorto plazo: semanas a 6 meses
Común (frecuente): 1-9.9%
La incidencia de anemia seria –compromiso de vida ((Hb <6.5 g/dL) aparece en un 2% de los casos a los 3 meses de tratamiento
Ssali F, et al, Antiviral Ther 2006
ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION IN ADULTS AND ADOLESCENTS. Recommendations for a public health approach. OMS 2006
Algunas pruebas de laboratorio comunes en el seguimiento de la seguridad de los ARV
• Hb (AZT): Recomendado en pacientes con riesgo alto: conteosbajos de CD4, IMC bajo, valor previo de Hb bajo
• Se recomienda al inicio, y a las semanas 4, 8 y 12
• Clcr (TDF): pacientes con riesgo alto de toxicidad renal:enfermedad renal de base, edad avanzada, IMC bajo, DM, HTAy uso de otros medicamentos nefrotóxicos o de IP/r (algunosautores recomiendan valorar eosinófilos: Wever K et al. J Acquir Immune
Defic Syndr 2010 Feb 19; [e-pub ahead of print])
• ALT (NVP): pacientes con mayor riesgo de toxicidad hepáticapor NVP: TARc en mujeres naive con CD4 > 250 celulas/mm3,coinfección con VHC…
ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION IN ADULTS AND ADOLESCENTS. Recommendations for a public health approach. OMS 2006
Aspectos generales con la solución de los problemas de seguridad
• Problemas de seguridad serios: RECOMENDADOsustitución con medicamentos de la primera línea (AR delmismo grupo, pero con un perfil de seguridad diferente)
• La decisión de sustitución de un AR depende de lahabilidad para atribuir la toxicidad a un fármacoespecífico (necesidad de conocerlas) y la gravedad delefecto
• Principio general: problemas de seguridad leves-moderados no requieren de sustitución del posible ARresponsable (se puede realizar tratamiento sintomático)
•ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION IN ADULTS AND ADOLESCENTS. Recommendations for a public health approach. OMS 2006
• Gutiérrez-Valencia A, et al. Ann Intern Med. 2009;151:149-156.
Aspectos generales con la solución de los problemas de seguridad
• Problemas serios-comprometen la vida del paciente:suspender todos los AR hasta que el paciente se estabilice(semivida de los ITINN es mayor que la de los ITIN: posibleexposición a ITINN y resistencia)
• Identificar fármaco(s) responsable(s) y, si la TARc es efectiva,cambiar sólo los AR asociados:
• Toxicidad hematológica: cambio de AZT por Abacavir
• Toxicidad SNC: cambio de Efavirenz por Nevirapina (efectobenéfico de escalonamiento semanal 200-400 y 600)
• Rash cutáneo severo: cambio de Efavirenz porLopinavir/Ritonavir o Atazanavir
ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION IN ADULTS AND ADOLESCENTS. Recommendations for a public health approach. OMS 2006
Recomendaciones generales para abordar los problemas se seguridad de los AR
1. Determine el efecto del problema en la salud del paciente
2. Evalúe el posible efecto de otros medicamentos que utiliza el paciente (toxicidad por AR o por fármacos no-AR)
3. Considere la contribución de otros factores fisiológicos o patológicos del paciente (coinfección con VHC, en caso de ictericia, por ejemplo)
ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION IN ADULTS AND ADOLESCENTS. Recommendations for a public health approach. OMS 2006
Recomendaciones generales para abordar los problemas se seguridad de los AR
4. Proceda, acorde con la gravedad del efecto:
• Efecto serio-comprometen la vida:
• Suspensión del tratamiento hasta estabilización
• Tratamiento del evento
• Reinicio del tratamiento SIN AR asociado
• Efecto serio-Intervención:
• Reemplazo del AR asociado al problema (sin suspensión)
• Efecto moderado –leve:
• La mayoría NO requieren cambio de tratamiento
• Se debe continuar con el tratamiento y solo pensar en sustitución en: molestias significativas por periodos prolongados, asociados a posibles problemas de adherencia