¿QUÉ SE SABE DE LOS NUEVOS ANTIDIABÉTICOS EN RELACIÓN A SU EFICACIA Y SEGURIDAD?

Patxi Ezkurra Loiola Arritxu Etxeberria Agirre

The Diabetes Epidemic: Global Projections, 2010–2030

Incretinas: mecanismo de acción

Saliva “incretínica” del

Monstruo de Gila

Incretinas: mecanismo de acción

GLP-1 Secretado por

células L intestinales

Estimula la secreción de insulina glucosa dependiente

Suprime secreción glucagón

• Enlentece el vaciamiento gástrico

Efectos a largo plazo en animales

Reduce ingesta de comida y disminuye el peso.

Ingestión alimentos…

Mejora sensibilidad insulina

Incrementa masa de células beta y mantiene la eficiencia de éstas

Incretinas: Acciones del GLP1

6

SGLT2Disminución de la reabsorción de la glucosa

Excreción urinaria del exceso de glucosa (≈ 70 g/día equivalentes a 280 kcal/día*) 1

Túbulo proximal

Filtración de la

glucosa

SGLT2

Glucosa

DAPAGLIFLOZINA

i-SGLT-2: actúa mediante un mecanismo independiente de la insulina2

Actúa con independencia de la funcionalidad de las células β2-6

Complementa los mecanismos de acción basados en la insulina2-6

SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2

i-SGLT-2: mecanismo de acción

Tercera línea: Efecto sobre HbA1c asociado a metformina + SU (CADTD, 2010 y 2012)

http://www.cadth.ca/en/products/optimal-use/diabetes-month/second-and-third-line-therapy

BMJ 2012;344:d7771 dEfecto sobre el peso

Segunda línea: Efecto sobre el Peso asociado a metformina (CADTD 2010 y 2012)

http://www.cadth.ca/en/products/optimal-use/second-line-therapies

Resultados: • Reducción en la HbA1c de −0.78% ( -0.87 a −0.69)• Reducción de peso: −0.59 kg ( -0.65 a −0.52) • Reducción de la presión arterial

BMC Endocrine Disorders 2013, 13:58

Ann intern Med. 2013 (159):262-274.

Conclusiones: el tratamiento con i-DPP-4 reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (particuarmente infarto de miocardio) y mortalidad total en pacientes con diabetes tipo 2. La reducción en la incidencia de infarto de miocardio es mayor que la predicha en base a los factores de riesgo convencionales, sugiriendo el papel de otros mecanismos.

Diabetes, Obesity and Metabolism 15; 112-120, 2013

Beneficios cardiovasculares de las incretinas

Nauck. Diabetes Care. 2013

Seguridad cardiovascular de i-DPP-4

• Saxagliptina es segura a nivel cardiovascular (SAVOR-TIMI 53, NCT01107886) – HR de muerte cardiovascular, infarto no mortal, ictus no mortal=

1,00 (0,89- 1.12); P = 0.99 para superioridad, P<0.001 para no inferioridad).

• Alogliptina es segura a nivel cardiovascular (EXAMINE, NCT00968708)– HR de muerte cardiovascular, infarto no mortal, ictus no mortal=

0.96 (límite superior 1,16) P<0.001 para no inferioridad).

DIABETES CARE, VOLUME 35, JUNE 2012

Lesiones en páncreas exocrino en animales tratados con GLP-1

BMJ 2013;346:f3680 doi: 10.1136/bmj.f3680 (Published 10 June 2013)

BMJ 2013;346:f3617 doi: 10.1136/bmj.f3617 (Published 10 June 2013)

BMJ 2013;346:f3692 doi: 10.1136/bmj.f3692 (Published 10 June 2013)

BMJ. 2010: 340:c1344

Los datos de seguridad en mayores de 75 años son muy limitados para

las terapias basadas en incretina

i-SGLT-2 y efectos adversos• Infecciones urinarias y genitales• Diuresis osmótica: hipotensión, alteraciones

electrolíticas, caídas, posible aumento de fracturas óseas

• Reducen la sensación de sed e ingesta de líquidos• No recomendados en pacientes mayores de 75 años• No recomendados en FG < 60 ml/min• Perfil de seguridad muy poco conocido

CADTH Optimal Use Report Second-Line Pharmacotherapy for Type 2 Diabetes — Update

(2013)

http://www.cadth.ca/en/products/optimal-use/second-line-therapies

Obesidad como problema de salud pública vs individual

Control glucémico y complicaciones de la diabetes

Control glucémico intensivo

Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 6. Art.No.: CD008143. DOI: 10.1002/14651858.CD008143.pub2.

Ensayos con resultados cardiovasculares

Estudio (año) Poblacion/Intervencion Estudio (año) Poblacion/Intervención

UKPDS (1998) DM2 recién diagnosticadosControl intensivo vs. habitual

RECORD(2009)

DM2 Met/SURosiglitazona vs. Met+SU

DIGAMI 2 (2005)

DM2 + IAMControl intensivo vs. habitual

BARI 2D(2009)

DM2 + enf. CoronariaSensibilización a insulina

PROactiv (2005)

DM2 + enf. MacrovascularPioglitazona vs. placebo

ADDITION(2011)

DM2 detectado por cribadoIntervención multifactorial vs. habitual

ADVANCE (2008)

DM2 + FR CVControl intensivo vs. habitual

ORIGIN(2012)

DM2 o prediabetes + FRInsulina vs. Metformina

ACCORD (2008)

DMC + ECV o FRControl intensivo vs. habitual

SAVOR-TIMI53 (2013)

DM2 + ECV o alto riesgoSaxagliptina vs. placebo

HEART2D (2009)

DM2 + IAMInsulina prandial vs. basal

EXAMINE(2013)

DM2 + síndrome coronario agudoAlogliptina vs. placebo

VADT (2009) DM2 hombresControl intensivo vs. habitual

LOOK-AHEAD(2013)

DM2 sobrepeso/obeso, +/- ECVEstilos de vida intensivo vs. habitual

Lancet 2014; 383: 2008–17

Costes comparativos(Euros/28 días)

143,19

124,57

128,95

124,47

55,95

55,95

30,08

3,12

3,72

0 25 50 75 100 125 150

Exenatida semanal (2 mg)

Exenatida diaria (20 µg)

Liraglutida (1,2 mg)

Lixisenatida

Dapagliflozina (10 mg)

Gliptinas (monoterapia)

Pioglitazona (30 mg)

Glimepirida (2 g)

Metformina (2 g)

• En una RS y metaanálisis de 55 ECA (33.350 pacientes) no se observó un incremento de los casos de pancreatitis asociado al uso de las incretinas (OR 1,11 IC 95% 0,57-2,17) y se observaron 37 casos de pancreatitis. Li, BMJ;2014. 348:g2366.

• En un nuevo estudio observacional tampoco se ha visto una mayor riesgo de pancreatitis en pacientes tratados con incretinas.

Faillie. Diabetes Care 2014. 37 (Suppl 1):s14-80.

Nuevos datos de seguridad de s incretinas

Nuevos datos de seguridad de las incretinas

BMJ 2014;348:g2779 doi: 10.1136/bmj.g2779

Diabetes, Obesity and Metabolism 2014.

El uso a largo plazo (más de 5 años) de sulfonilureas se asoció a un riesgo significativamente mayor de desarrollar cardiopatía isquémica en mujeres con diabetes tipo 2.

Diabetes Care. 2014. DOI: 10.2337/dc14-1306

Diabetes Care. 2014. DOI: 10.2337/dc14-1459

La ausencia de evidencia, ¿es evidencia de ausencia?

PETER C. BUTLER

Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online May 6, 2013

Diabetes Care ublish Ahead of Print, published online May 6, 2013

¿Y la insuficiencia cardiaca?

• Saxagliptina se asoció a mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (SAVOR-TIMI 53, NCT01107886) – 3,5% vs. 2,8%, HR = 1,27 (1,07- 1,51), p=0,007

• Metaanálisis (2014): los datos de ECA sugieren que los iDPP4 podrían asociarse a un mayor riesgo de ICC, sin evidencia clara de que existan diferencias entre ellos. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, 2014

Hay evidencia de que el efecto de los i-DPP-4 en pacientes con diabetes tipo 2 declina significativamente durante el segundo año de tratamiento. [HbA1c: 0,22% (IC95%: 0,15% a 0,29%)]

Se requieren nuevos estudios para determininar qué pacientes pueden beneficiarse más (de los i-DPP-4) en términos de durabilidad del efecto hipoglucemiante.

BMJ Open 2014;4:e005442.doi:10.1136/bmjopen-2014005442

Ensayos registrados con resultados cardiovasculares

Estudio (año) Poblacion/Intervencion Estudio (año) Poblacion/Intervención

TECOS Sitagliptina vs. placebo REWIND Dulaglutida vs placebo

TOSCAIT Pioglitazona vs. sulfonilurea MK-3102 MK-3102 vs placebo

CANVAS Canagliflozina vs placebo SUSTAOMG Semaglutida vs placebo

ELIXA Lixisenatida vs placebo ITCA650 IT650 (exenatida DUROS) vs placebo

EXSCEL Exenatida semanal vs placebo DECLARE-TIMI 58

Dapagliflozina vs placebo

BI 10773 Empagliflozina vs placebo CARMELINA Linagliptina vs placebo

LEADER Liraglutida vs. placebo DEVOTE Insulina degludec vs. glargina

CAROLINA Linagliptina vs glimepirida Ertuglifloina Ertufliflozina vs placebo

Lancet 2014; 383: 2008–17

Sostenibilidad del sistema sanitarioGasto en antidiabéticos en la CAPV

Lugar en terapéutica

Primum non nocere