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¿Qué hay de nuevo en el manejo del dolor en pequeñas

especies ?

M.C. Marco Antonio De Paz Campos

lunes 7 de septiembre de 2009

Experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada con daño tisular real o potencial. (IASP)

TIPOS DE DOLORA. NOCICEPTIVO

B. INFLAMATORIO

NEUTRÓFILOS

MASTOCITOS

MACRÓFAGOS

Fibras C o Aδ

Médula espinal

Encéfalo

C. NEUROPÁTICO

Daño de nervios periféricos

Daño de cordón espinal

DOLOR EN PERROSINFLAMATORIO•Osteoartritis•Enf. Articular deg.•Luxación patelar•Cirugías•Traumatismos•Gastritis

NEUROPÁTICO•Hernia discal•Lesión en cordón espinal•Discoespondilitis•Espondilosis•Neuropatía diabética•Avulsión de plexo braquial•Amputación de extremidades•Estenosis lumbosacras•Fracturas pélvicas

NOCICEPTIVO

OpioidesAINEs

Anestésicos locales

Agonistas α2 adrenérgicos•Medetomidina•Dexmedetomidina

Antagonistas receptores NMDA:•Ketamina•Dextrometorfan•Amantadina

AntidepresivosTricíclicos•Amitriptilina

Anticonvulsivos•Gabapentina

Técnicas no farmacológicas:•Estimulación eléctrica transcutánea•Acupuntura

Capsaicina

Terapia analgésica tradicional

Tramadol opioide atípico

TRAMADOLReceptor µ

NoradrenalinaSerotonina

¿NF-Кb?

Mecanorreceptor FIBRAS A-β

MecanorreceptorNociceptor

FIBRAS A-δ

IVIIIII

NociceptorTermorreceptorMecanorreceptor

FIBRAS C

Estímulo nocivo 1. TRANSDUCCIÓN

2. TRANSMISIÓN

3. MODULACIÓN

4. PERCEPCIÓN

TRAMADOL• Dolor perioperatorio moderado

– 2 mg/kg/SC-IM (perros)– 1 mg/kg/SC-IM (gatos)

• Dolor neuropático, dolor por cáncer– 3-10 mg/kg oral cada 8-12 horas (perro)– 3-5 mg/kg oral cada 12 horas (gato) ansiedadTabletas de liberación inmediata

20 gotas/50 mglunes 7 de septiembre de 2009

Lidocaína intravenosa

• Pre-trans-post quirúrgico (perro)– Bolo 1 mg/kg seguido de 1.5 mg/kg/h– Reducción de la MAC isofluorano en un

20-30%.– Smith et al. Demostraron analgesia Trans y postoperatoria comparable con la

morfina

Terapia analgésica no tradicional

Agonistas α-2 adrenérgicos

FIBRAS A-δ

IVIIIII

FIBRAS C

2. TRANSMISIÓN

3. MODULACIÓN

4. PERCEPCIÓN

Agonistas α -2

Agonistas α-2

Agonistas α-2 Adrenérgicos

• Dosis analgésicas– Medetomidina 0.002-0.015 mg/kg IV IM (P) 0.005-0.02 mg/kg IV IM (G) 0.04 mg/kg

sedanteCombinar con opioides

• Trans/post quirúrgico infusión constante– Dexmedetomidina 0.1, 0.5 y 3 µg/kg/h– Medetomidina 0.2, 1 y 6 µg/kg/hPascoe et al. 2006.

Agonistas α-2 Adrenérgicos • Epidural

0.005-0.01 + opioides o anestésicos locales

• Bloqueo de nervios periféricos/ intra-articular

Antagonistas de receptores N-Metil-D-Aspartato

FIBRAS A-δ

IVIIIII

FIBRAS C

2. TRANSMISIÓN

3. MODULACIÓN

4. PERCEPCIÓN

Antagonistas NMDA

Antagonistas receptores NMDA

• Disminuyen sensibilización e hiperalgesia central

• Dolor postraumático y neuropático, analgesia anticipada• Ketamina: 2.5 mg/kg I.M.• Amantadina: 3-5 mg/kg oral cada 24 horas

Antagonistas de receptores NMDA

• Pre, trans y posquirúrgico:– Ketaminas:Bolo de 0.5 mg/kg I.V. seguido de

infusión constante de 0.1-0.6 mg/kg/h

• Epidural– Ketamina: 2.5 mg/kg

Anticonvulsivos

FIBRAS A-δ

IVIIIII

FIBRAS C

2. TRANSMISIÓN

3. MODULACIÓN

4. PERCEPCIÓN

Anticonvulsivos

• GABAPENTINA– Perioperatorio2-5 mg/kg oral antes y después de la cirugía

cada 12 horas– Dolor crónico neuropático, osteoartritis, cáncer

• 3-10 mg/kg por vía oral cada 8-12 h.• Fatiga, incremento de peso

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS

FIBRAS A-δ

IVIIIII

FIBRAS C

2. TRANSMISIÓN

3. MODULACIÓN

4. PERCEPCIÓNAntidepresivos tricíclicos

¿Antidepresivos tricíclicos?

• Amitriptilina– Dolor crónico y neuropático

Vías inhibitorias descendentes

Sustancia Gela5nosaLámina II

TÁLAMO

Mecanorreceptores (Aβ)

Vías aferentes nocicep5vas (C/Aδ)

Neurona de transmisión

Sistema de Control de Compuerta(Melzack y Wall 1965)

Abren compuerta

Cierran compuerta

sustancia Gelatinosa (lámina II) Abundantes receptores y péptidos opioides

Lámina II Y V

ESTIMULACIÓN ELÉCTRICA TRANSCUTÁNEA

FIBRAS A-δ

IVIIIII

FIBRAS C

2. TRANSMISIÓN

3. MODULACIÓN

4. PERCEPCIÓN

CapsaicinaAINEsOpioides

Anestésicos localesAgonistas α -2

OpioidesAgonistas α-2AINEsAntagonistas NMDAAnticonvulsivosAnestésicos locales

OpiodesAgonistas α-2Antidepresivos tricíclicosAntagonistas NMDA

¿Qué hay de nuevo con los AINEs?

Efectos adversos de los AINEsen pequeñas especies

• Toxicidad gastrointestinal• Daño renal• Daño hepático• Hipersensibilidad• Daño al cartílago articular

Sucralfato

Misoprostol

Omeprazol

Ranitidina

Famotidina

COX-1 COX-2

DOLOR INFLAMACIÓN

FUNCION RENAL Y PROTECCIÓN

GSATRICA

Diferencias de selectividad entre los “Coxibs” Diferencias de selectividad entre los “Coxibs”

FÁRMACO COX-1:COX-2 (IC 50*)

Celecoxib 6

Rofecoxib 38

Valdecoxib 28

Etoricoxib 105

Lumiracoxib 515

*Concentración requerida para inhibir la actividad de COX en un 50%, evaluación usando el ensayo de sangre humana completa*Concentración requerida para inhibir la actividad de COX en un 50%, evaluación usando el ensayo de sangre humana completa

¿Existe realmente una ventaja de los inhibidores selectivos

de COX-2?

Acciones benéficas propuestas para la isoenzima COX-2 Acciones benéficas propuestas para la isoenzima COX-2

Sistema Nervioso Central

Desarrollo cerebral y homeostasis neuronal

Corazón Protección miocárdica

Vasos Producción de PGI2 , protección endotelial

Vías aéreas Protección contra alergénos

Riñón Desarrollo, homeostasis de agua y solutos, síntesis de renina, regulación de la circulación sanguínea

Estómago Cicatrización de úlceras

Intestino Homeostasis de la mucosa

Hueso Formación de hueso, reparación de fracturas

Aparato reproductor

Hembra: ovulación, implantación y parto.Macho: erección (¿?)

Consideraciones

• La eficacia de los AINEs es independiente de su selectividad por COX.

• El daño renal y hepático es similar entre AINEs convencionales y los selectivos.

• Los inhibidores selectivos COX-2 muestran reducción en la incidencia de lesiones gastrointestinales comparados con los AINEs convencionales

EFECTOS CARDIOVASCULARES

•PROAGREGANTE PLAQUETARIO

•VASOCONSTRICTOR

•ANTIAGREGANTE

•VASODILATADOR

TROMBOSISlunes 7 de septiembre de 2009

LTC4 LTD4 LTE4

Fosfolipasa A-2

Ácido Araquidónico

5-HPETE

COX-1 COX-2

LTA4 PROSTANOIDES Tromboxanos

PGI2, PGE2,

MEMBRANA CELULAR

PROSTANOIDES: PGI2, PGE2

Receptores Cys LT1BLT1

LTC4 LTD4 LTE4

Fosfolipasa A-2

5-HPETE

COX-1 COX-2

PGI2, PGE2,

MEMBRANA CELULAR

PROSTANOIDES: PGI2, PGE2

LTC4 LTD4 LTE4

Fosfolipasa A-2

5-HPETE

COX-1 COX-2

PGI2, PGE2,

MEMBRANA CELULAR

Coxibs en humanos(la triste historia)

• Celecoxib Disponible

• Lumiracoxib Retirado del mercado en A u s t r a l i a , E u r o p a , Canadá, Brasil y Colombia. Sólo se comerc ia l i za en México y R e p ú b l i c a Dominicana

Coxibs en humanos• Valdecoxib Retirado del mercado

• Etoricoxib Disponible No aprobado para su

uso en U.S.A.

Tipo de AINE FármacosAINES selectivos de COX-2 Firocoxib

DeracoxibAINES con preferencia hacia COX-2 CarprofenoMeloxicamEtodolaco

AINES “convencionales” Metamizol (Dipirona)KetorolacoKetoprofenoFlunixin de MegluminaAcido TolfenámicoDiclofenacoFenilbutazona

Inhibidores duales 5-LOX /COX Tepoxalina

AINEs disponibles en México

Fármaco Streppaet al2002ª

R i c k e t t s et al1993a

Kay-Mugfordet al 2000a

Cryeret al1998b

Brideauet al2001b

Wilson et al2004b

Gierse et al2002c

Inserto previcoxd

Ketoprofen 0.17 0.23 0.36 0.125 0.6 0.5 ----- -----

Aspirina 0.39 0.3 ----- 0.32 ----- 0.37 ---- ------

Etodolaco 0.53 0.52 ----- 7.92 ----- 6.3 3.4 -----

Ibuprofeno 0.74 ----- ----- 0.6 ----- ----- ----- -----

Piroxicam 2 ----- ----- 1.27 ----- 1.75 ----- -----

Meloxicam 2.72 2.9 12.3 ---- 10 ----- ----- -----

Fenilbuta-zona

9.7 2.6 ----- ----- 0.6 ----- ----- -----

Deracoxib ----- ----- ------ ----- ----- ----- 1275 12

Carprofeno 16.8 129 1.75 ----- 6.5 5.3 65 7

Firocoxib 384

Radios de inhibición de COX-1/COX-2 basados en los valores de IC 50 en perros.a

Lineas celulares caninas, b Líneas celulares humanas, c Enzimas purificadas. d Sangre canina completa

Inhibidores duales

LTC4 LTD4 LTE4

Fosfolipasa A-2

5-HPETE

COX-1 COX-2

LTA4 PROSTANOIDES Tromboxanos PGI2, PGE2,

Liso-PAF PAF

MEMBRANA CELULAR

PROSTANOIDES: PGI2, PGE2,

¿Dónde se encuentra la 5-LO?

• Células mieloides– Monocitos– Basófilos– Neutrófilos– Eosinófilos– Macrófagos– Mastocitos– Linfocitos-B

Consecuencias biológicas de la secreción de Leucotrieno B-4

• Potente quimiotáctico de neutrófilos• Favorece la adhesión de los neutrófilos al

endotelio• Induce la degranulación de los neutrófilos

y liberación de enzimas lisosomales• Aumenta interleucina-6, interleucina 1-β.

Leucotrieno B-4 en el dolor y la inflamación

• Hiperalgesia neutrófilo-dependiente

• Importante mediador en el dolor inflamatorio

• Equipotente con bradicinina

Daño 5sular

Histamina

Bradicinina Serotonina Prostaglandinas ATP Iones hidrógeno

Leucotrienos

Sustancia PMastocito o neutrófilo

Médula espinal

Vaso sanguíneo

Nociceptor

Fibra aferente primaria

Neurocinina A

Consecuencias biológicas de la secreción de cistenil-leucotrienos

• Espasmogénico en músculo liso• Broncoconstricción

• Aumentan la secreción de moco en las vías aéreas

Cistenil-leucotrienos en la inflamación

• Aumento en la permeabilidad vascular aumentando la extravasación de células inflamatorias.

• Vasoconstricción

LEUCOTRIENOS

Asma/ Rinitis

alérgica

Glomerulone-fritis Artritis

Enfermedad intestinal inflamatoria

Psoriasis Fibrosis Quística Cáncer

Daño Epitelial

COX-2COX-1*

Reducción de angiogénesis

Disminución en la cicatrización

Incremento en la adherencia leucocitaria

Activaciónleucocitaria

Leucotrienos**

Disminución de la circulaciónsanguínea en la mucosa gástrica

Reducción en La secreciónde moco y bicarbonato

Falla en la agregaciónplaquetaria

Incrementa la atracción,adhesión y degranulación de neutrófilos

Formación de radicaleslibres

Vasoconstricciónen vénulas de la mucosagástrica

* Wallace , 2008. **Rainsford, 1993.

LT C4LT B4

LTC4 LTD4 LTE4

Fosfolipasa A-2

5-HPETE

COX-1 COX-2

Liso-PAF PAF

MEMBRANA CELULAR

LTC4 LTD4 LTE4

Fosfolipasa A-2

5-HPETE

COX-1 COX-2

Liso-PAF PAF

MEMBRANA CELULAR

Zileutón

LTC4 LTD4 LTE4

Fosfolipasa A-2

5-HPETE

COX-1 COX-2

Liso-PAF PAF

MEMBRANA CELULAR

Zileutón

Receptores Cys LT1

MontelukastZafirlukast

LTC4 LTD4 LTE4

Fosfolipasa A-2

5-HPETE

COX-1 COX-2

Liso-PAF PAF

MEMBRANA CELULAR

Zileutón

Receptores Cys LT1

MontelukastZafirlukast

Tepoxalina Tepoxalina

Tepoxalina

TEPOXALINA

Tepoxalina y daño gástrico

In conclusion, tepoxalin has demonstrated in a variety ofmodels which predict clinical efficacy, a dual CO/LO inhibitoryeffect on arachidonic acid metabolism with potent antiinflammatoryand analgesic activity. These activities, togetherwith its relative lack of gastrointestinal side effectswithin its preclinical therapeutic range, give tepoxalin aunique pharmacological profile different from the NSAIDs,and may provide a new therapy

Tissue-selective inhibition of prostaglandin synthesis in rat by tepoxalin: anti-inflammatory without gastropathy?Wallace JL, McCafferty DM, Carter L, McKnight W, Argentieri D.Gastrointestinal Research Group, University of Calgary, Alberta, Canada.

RESULTS: In most tissues, tepoxalin was a weaker inhibitor of prostaglandin synthesis than the two NSAIDs. However, at a site of peripheral inflammation, tepoxalin was comparable with the NSAIDs in suppressing prostaglandin synthesis and in exerting anti-inflammatory effects. Indomethacin induced penetrating antral ulcers in rabbits whereas tepoxalin produced no detectable mucosal injury. CONCLUSIONS: The ability of tepoxalin to suppress inflammation without causing gastric mucosal injury appears to be related to its differential suppression of prostaglandin synthesis in various tissues. Compounds that selectively inhibit prostaglandin synthesis at sites of inflammation may represent a class of anti-inflammatory drugs without detrimental effects on the stomach.

Comment in: Gastroenterology. 1994 Jun;106(6):1726-7.

Effects of tepoxalin, a dual inhibitor of cyclooxygenase/5-lipoxygenase, on events associated with NSAID-induced gastrointestinal inflammation.Kirchner T, Aparicio B, Argentieri DC, Lau CY, Ritchie DM.Department of Immunopharmacology, The R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Raritan, NJ 08869, USA. tkirchne@prius.jnj.com

Pretreatment with tepoxalin (ED50=7.5 mg/kg, p.o.) or the selective 5-LO inhibitor zileuton (100 mg/kg, p.o.) prevented the increases in gastric mucosal LTB4 levels and neutrophil adhesion induced by indomethacin (100 mg/kg, p.o.). These data suggest that LO inhibition may play a vital role in the prevention of NSAID-induced gastric inflammation, providing insight into the lack of ulcerogenicity with tepoxalin and new approaches to anti-inflammatory therapy which may prevent gastric side effects.

Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1997 Jun;56(6):417-23.

¿Y EL RIÑÓN?• Effect of tepoxalin on renal function in healthy dogs receiving an

angiotensin-converting enzyme inhibitor.J Vet Pharmacol Ther. 2005 Dec;28(6):581-6.

• Effect of preoperative administration of tepoxalin on hemostasis and hepatic and renal function in dogs.Vet Ther. 2004 Summer;5(2):120-7.

USO DE LA TEPOXALINA EN PERROS

Farmacocinética

10 mg/kg

•METABOLITO ÁCIDO

•TEPOXALINA

Inability of Short-duration Treatment with a 5-Lipoxy-genase Inhibitor to Reduce Clinical Signs of Canine AtopyDOUGLAS J. DeBOER* , 1 , KAREN A. MORIELLO* ROBERT A. POLLET‡ *Department of Medical Sciences, School of Veterinary Medicine, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, U.S.A. ‡Pharmaceutical Research, Fort Dodge Laboratories, Fort Dodge, IA 50501, U.S.A. Correspondence to 1 Department of Medical Sciences, 2015 Linden Drive West, Madison, WI 53706, U.S.A. KEYWORDSArachidonate-5-lipoxygenase • Lipoxygenase inhibitors • Quinolines • Anti-inflammatory agentsABSTRACTAbstract—Products of the 5-lipoxygenase metabolic pathway may be important mediators of inflammation in canine skin. Pharmacologic blockade of this pathway may therefore decrease clinical signs associated with canine atopy. To test this hypothesis, 31 dogs were entered on a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial to assess the efficacy of an investigational oral 5-lipoxygenase inhibitor (WY-50295) in treating canine atopy. Dogs were treated for 11 days with the drug and 11 days with the placebo, in random order, with a 3-day washout period between the treatment periods. Clinical signs were assessed daily by the owner in all 31 dogs, using a subjective scoring scale. Twelve of the dogs were additionally evaluated at intervals by the investigators and similarly scored. Analysis of variance revealed no significant differences (P > 0.05) in owner or investigator scores assigned during placebo treatment, drug treatment, and no treatment periods. In an end-of-study evaluation, 24.1 per cent of owners reported satisfactory response to placebo capsules and 17.2 per cent reported satisfactory response to the drug, demonstrating a strong placebo effect. Short-duration treatment with WY-50295 did not appear to be effective in reducing clinical signs of atopy.

Dosis Letal

• RATA 50 MG/KG/DIA/ORAL (DOSIS 5 MG/KG)

• PERRO 300 MG/KG/DIA/ORAL (DOSIS RECOMENDADA 20MG/KG EL PRIMER DIA SEGUIDO DE 10 MG/KG)

¿Isoenzima COX-3?

“COX-3”

Acetaminofen

Metamizol

En estudio…

• AINEs liberadores de óxido nítrico• AINEs liberadores de sulfuro de hidrógeno• Antagonistas de receptores vaniloides.• Lipoxinas

Epi-lipoxina(ATL)

Ácido araquidónico

5LOX COX-2

Síntesis de lipoxinas (LX)

15 R-HETE

EFECTOS ANTI-INFLAMATORIOS

ASPIRINA Acetilación irreversible

LEUCOTRIENOSPro-inflamatorios

15-LOX

15S-HETE

Lipoxinas LXA4 LXB4

15 R-HETE= ácido 15-R Hidroxieicosatetraenoico;15 s-HETE= ácido 15-S Hidroxieicosatetraenoico LOX=lipooxigenasa.

Recomendaciones para mejorar la eficacia y seguridad de los analgésicos

• Reconocer la existencia del dolor, su origen y su intensidad.

• Analgesia anticipada.• Tratamiento multimodal.• Ajustar terapia analgésica al paciente.

– Paciente crítico– Neonato– Gestante/lactando

GRACIAS

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PSL PROANALISIS LTDA · 2021. 3. 16. · Petróleo Crudo 100 mg/kg a 40000 mg/kg ASTM D4294:16e1 L16 C67 Método de prueba estándar para sedimentos en petróleo crudo por el método

ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS … · 4 Rango de peso 30,0-50,0 kg 50,1-70,0 kg 70,1 kg Dosis máxima recomendada 1.200 mg/día 1.600 mg/día 2.200 mg/día Edad avanzada

· PDF fileua-productsafety.es@es.henkel.com ... LD50 > 2.000 mg/kg oral Rata OECD Guideline 401 (Acute ... LD50 > 1.000 mg/kg Conejo OECD Guideline 402 (Acute

DATOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN … · dosis intravenosa de EXONDYS 51, la cual osciló entre 0.5 mg/kg (0.017 veces la dosificación recomendada) y 50 mg/kg

CAPÍTULO X - argentina.gob.ar · Cobre como Cu, Máx.: 5 mg/kg Plomo como Pb, Máx.: 2 mg/kg Este producto se rotulará: Jarabe de glucosa". Artículo 778bis - (Dec 1013, 29.3.74)

ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS … · mg/kg/día durante 1 semana, después 2 mg/kg/día durante 1 semana, y después 3 mg/kg/día como dosis de mantenimiento. La dosis terapéutica

· Q4- Q4- 24H . o ' 1-2 mg / 15 30 2-3 mg / kg ' 0.5 mg / kg / hr 8-12 ' metoclo pramide fiE (akathisia) (dystonic reactions 30 ) benzodiazepine , dexamethasone 5-HT3 postrema 5-HT3

1. NOME DO MEDICAMENTO · Tratamento de candidíase invasiva 100 mg/dia* 2 mg/kg/dia* Tratamento de candidíase esofágica 150 mg/dia 3 mg/kg/dia Profilaxia de infeção por Candida

ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS … · la edad, se puede aumentar la dosis escalonadamente en incrementos de 0,4 mg/kg hasta una dosis máxima de 2,0 mg/kg (dosis máxima

PHAEOHYPHOMICOSIS, hongos negros? - apelizalde.org 26 - CEM 6.pdf · metadona 0.4 mg/kg/día , gabapentin 900 mg/día , clonazepam 2.25 mg/día, sertralina 50 mg/día. `Nefrología:

Brochure eom comprimido - EOM LATAM · en la norma ecuatoriana la cual tiene como límite una concentración de 2.500 mg/kg (0,25% TPH). 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 TPH mg/kg

EVALUACIÓN DEL MÉTODO FENTON APLICADO A SUELOS ... · Hidrocarburos totales TPH mg/kg

Guía de Trabajo · 5. La masa de un electrón esde X 10.28g. Exprésala en mg y en kg R: mg y X mg 6. Expresa 800 kg en g y mg. Unidades y obtener la unidad pedida 1 cm Ahora se

GRIPE Y SUS COMPLICACIONES › images › stories › gripe_complicacion… · 3-12 m 3 mg/Kg/12h 5d 1-3 m 2,5 mg/Kg/12h 5d

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PREVOREntrada en vigor: POLYCAPTOR@ Referencia: CES QAL FDS Polycaptor esp Aprobador: Modificado el: 07/11/2017 Toxicidad > 5000 mg/kg >5000 mg/kg Ficha de Datos de

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Enfermedad con sobreexpresión de HER-2 neu · 2017. 5. 31. · – Pertuzumab/placebo: 840 mg loading → 420 mg maintenance – Trastuzumab: 8 mg/kg loading → 6 mg/kg maintenance