Epilepsi:Epilepsi:Mekanisme dan Mekanisme dan Aspek KlinisAspek Klinis

Rizaldy PinzonRizaldy PinzonPPDS IP Saraf FK UGMPPDS IP Saraf FK UGM

Mekanisme potensial Mekanisme potensial aksiaksi

+ + + + + + - - - - - + + + + + + + + + + + + + - - - - - + + + + + +

+ + + + + + - - - - - + + + + + + + + + + + + + - - - - - + + + + + +

- - - - - - + + + + + - - - - - - - - - - - - - + + + + + + - - - - - -

- - - - - - + + + + + - - - - - - - - - - - - - - + + + + + - - - - - -

Na+ Na+

K+ K+

Browne dan Holmes, 2000

Excitatory Post Sinaptik PotensialExcitatory Post Sinaptik Potensial

Potensial aksi di akson

-60

-70

Membran istirahat

D. C. MIKULECKY, 2000D. C. MIKULECKY, 2000

Discharge epileptikDischarge epileptik Terjadi akibat Terjadi akibat SinkronisasiSinkronisasi aktivasi aktivasi

sekelompok neuron, yang abnormal dan sekelompok neuron, yang abnormal dan spontanspontan

Pada neuron epilepstik dijumpai episode Pada neuron epilepstik dijumpai episode depolarisasi yang memanjang dan tiba-tiba depolarisasi yang memanjang dan tiba-tiba Paroksismal Depolarizaing Shift (PDS) Paroksismal Depolarizaing Shift (PDS) perubahan gambaran EEGperubahan gambaran EEG

Bangkitan terjadi karena:Bangkitan terjadi karena:– Tidak ada repolarisasi spontanTidak ada repolarisasi spontan– Hilangnya inhibisi Hilangnya inhibisi sinkronisasi neuron sinkronisasi neuron

D. C. MIKULECKY, 2000D. C. MIKULECKY, 2000

Mekanisme bangkitanMekanisme bangkitan

Normal

Epileptogenesis EPSP IPSPCa

PDS : spike/ sharp waves

Inter ictalIctal

Potensiasi EPSPHambatan IPSPCa dan inhibisi K+

Pemulihan

Aktivasi sistem inhibisiBlokade Ca+Peningkatan adenosin

Browne dan Holmes, 2000

Patofisologi bangkitanPatofisologi bangkitan

0

-40

-80

PDS Fase tonik Fase klonik

EEG

AMPANMDAgNa+gCa+

gK+GABAgCl-

Holmes dan Ben-Ari, 2001

Mekanisme selulerMekanisme selulerAMPA NMDA VDCa+ VDNa+ GABA A GABA BK+/Na+ K+ /Na +/Ca+ Ca + Na + Cl- K +

DepolarisasiHiperpolarisasi

Mg2+

Holmes dan Ben-Ari, 2001

Kondisi khusus pada Kondisi khusus pada neonatusneonatus

AMPA NMDA VDCa+ VDNa+ GABA A GABA BK+ /Na +/Ca+ Ca + Na + Cl- K +

Depolarisasi

Mg2+

Holmes dan Ben-Ari, 2001

Tinjauan khusus pada Tinjauan khusus pada absenceabsence

Sirkuit thalamokortikalSirkuit thalamokortikal Depolarisasi saluran ion T Ca+ Depolarisasi saluran ion T Ca+

((transient Ca+transient Ca+) pada neuron ) pada neuron thalamus dan nukleus retikularis thalamus dan nukleus retikularis thalamusthalamus

Segera hiperpolarisasi oleh GABA BSegera hiperpolarisasi oleh GABA B

Browne dan Holmes, 2000

Efek KindlingEfek Kindling Perkembangan Perkembangan progresif progresif bangkitan bangkitan

karena stimulus otak yang berulang karena stimulus otak yang berulang dengan intensitas rendah (sub konvulsif)dengan intensitas rendah (sub konvulsif)

Staging kindling:Staging kindling:– Kelas 1 : gerakan mulut dan wajahKelas 1 : gerakan mulut dan wajah– Kelas 2 : gerakan kepalaKelas 2 : gerakan kepala– Kelas 3 : klonus anggota gerakKelas 3 : klonus anggota gerak– Kelas 4 : seluruh tubuh Kelas 4 : seluruh tubuh – Kelas 5 : seluruh tubuh dan tidak sadarKelas 5 : seluruh tubuh dan tidak sadar

Chosh, 1985

Mekanisme KindlingMekanisme Kindling Aktivasi NMDA Aktivasi NMDA input eksitatorik input eksitatorik

berlebih berlebih LTP LTP Hilangnya neuron-neuron inhibisi (sel-sel Hilangnya neuron-neuron inhibisi (sel-sel

basket)basket) Reorganisasi struktural Reorganisasi struktural penyimpangan penyimpangan

pertumbuhan akson (pertumbuhan akson (sproutingsprouting) sel-sel ) sel-sel granula (granula (mossy fibersmossy fibers). Mossy fibers ). Mossy fibers diperantarai terutama oleh glutamat diperantarai terutama oleh glutamat hipereksitabilitashipereksitabilitas

Browne dan Holmes, 2000

Dampak bangkitan berulang Dampak bangkitan berulang dan berkepanjangan pada dan berkepanjangan pada otakotak

Pada otak maturPada otak matur– Neuronal loss (terutama hipokampus)Neuronal loss (terutama hipokampus)– Diperantarai olh Ca2+ berlebih Diperantarai olh Ca2+ berlebih

pembentukan ROS melalui nitric pembentukan ROS melalui nitric oxide synthase oxide synthase aktivasi enzim aktivasi enzim proteolitikproteolitik

– SproutingSprouting– Penurunan ambang kejangPenurunan ambang kejang

Holmes dan Ben-Ari, 2001

Dampak bangkitan berulang Dampak bangkitan berulang dan berkepanjangan pada dan berkepanjangan pada otakotak

Pada otak imaturPada otak imatur– Gangguan jalur neuronal dan Gangguan jalur neuronal dan

pembentukan sinapspembentukan sinaps– Gangguan perkembangan neuron Gangguan perkembangan neuron – Aktivasi NMDA Aktivasi NMDA percepatan migrasi percepatan migrasi

neuronal neuronal pertumbuhan dan pertumbuhan dan koneksi neuron yang menyimpangkoneksi neuron yang menyimpang

Holmes dan Ben-Ari, 2001

Model progresivisitas epilepsi - epileptogenesis(Salmenpera, 2002)Jejas awal

Hilangnya neuron

Reorganisasi sinaptikAmplifikasi letupan listrik

Bangkitan spontan

Glutamat dan Cedera Neuron (Johnston, dkk, 2001)

Glutamat

Ca 2+

NOS

NO

Peroxynitrite

Membran

Mitokondria

Defisiensi energi

Depolarisasi

Aktivasi reseptor NMDA

Nekrosis

Cytochrom C Caspase

Fragmentas DNA

Apoptosis

Bukti Penelitian Bukti Penelitian eksperimental (Bengzon, eksperimental (Bengzon, 1997)1997)

Kejang memacu apoptosis titik hitam: fragmentasi DNA

Glutamat Glutamat memacu memacu kematian kematian neuron dan neuron dan pembentukan pembentukan fokus baru fokus baru (epileptogenes(epileptogenesis)is)

Sun, 2001

Atrofi Atrofi hipokampus hipokampus pada 35 pada 35 pasien CPS pasien CPS yang tidak yang tidak terkontrol terkontrol (studi dengan (studi dengan MRI)MRI)

Theodore, 1999

Manifestasi Manifestasi KlinisKlinis

Karakteristik Bangkitan Epilepsi

Epilepsi Tipe Absence

Kejang General Tonik Klonik

Kejang Parsial Kompleks

Diagnosa dan Diagnosa dan Diagnosa Diagnosa BandingBanding

1. Bangkitan atau bukan ?2. Epilepsi atau bukan ?3. Bila bukan, apa penyebabnya ?4. Bila epilepsi :a.Klasifikasikan tipe bangkitanb.Klasifikasikan kausanyac.Identifikasi sindromanya, bila

memungkinkanDiagnosa pada sebagian besar berdasar

pada riwayat dan penemuan klinis

Evaluasi pasien dengan bangkitan (Wilder, 2001)

1. Riwayat klinis dan keluarga (pasien, keluarga)2. Pemeriksaan klinis dan neurologis3. Pemeriksaan laboratorium 4. Cari kemungkinan gangguan metabolik dan elektrolit5. EEG6. Pemeriksaan pencitraan (kasus-kasus tertentu)7. Pungsi lumbal (kasus-kasus tertentu)8. Penyalahgunaan obat (kasus-kasus tertentu)9. EKG untuk menyingkirkan diagnosis banding10. Video/EEG monitoring pada kasus-kasus terpilih

Langkah-langkah diagnosa epilepsi (Wilder, 2001)

• EEG memainkan peran cukup penting pada diagnosa epilepsi• Epilepsi gangguan fungsional dan bukan struktural • Spesifik namun kurang sensitif• Peran dalam meramalkan prognosis masih kontroversial

Peran EEG (Benbadis & Tatum, 2001)

Feature Non-epileptic seizure Epileptic seizure Bizarre motor behavior common rare Duration > 2 minutes common rare Frequency > 1/day common rare Crying during event common rare Psychiatric disease common rareWhen others present common rare Onset only while awake common rare Seizure induction common rare Responds during episode common rare

Distinguish Epilepsy and Non Epilepsy Event (Murro, 1997)

TatalaksanaTatalaksana

Unnecessary serum levels monitoring (seizure free and absence side effects)

If seizure is not controlled in first 3-6 months of therapy, change to another agent

Panduan Praktis Penatalaksanaan Epilepsi

Treatment is based on epilepsy syndrome and suited for patients characteristic

Monotherapy, initiate and titrate the medication, increments and rates to enhance tolerability

If trial with two agents do not control seizure, refer the patient to epilepsy specialists

Marks WJ, Garcia PA, 1998,

Increased GABAergicIncreased GABAergic (inhibitory) transmission (GABA A (inhibitory) transmission (GABA A reseptor currents) ----> Clreseptor currents) ----> Cl- - inward -----> more negative inward -----> more negative membrane potential----> difficult to depolarizemembrane potential----> difficult to depolarize

ORORDecreased excititoryDecreased excititory (usually glutamatergic) (usually glutamatergic)transmission transmission

ORORModification of ionic conductance- Modification of ionic conductance- Sodium currentSodium current ORORT Calcium CurrentT Calcium Current

DRUGS USED FOR SEIZURESDRUGS USED FOR SEIZURES

Browne TR, Holmes GL, 2000,

Voltage-gated calcium channel

McNamara JO. Goodman & Gilman’s. 9th ed. 1996:461-486.

Mechanisms of ActionMechanisms of Action

SubtypesL-typeT-typeN-typeP-type

Ca2+ Ca2+

Ca2+ Ca2+ValproateDimethadioneEthosuximide

Voltage-gated sodium channel

McNamara JO. Goodman & Gilman’s. 9th ed. 1996:461-486.

MechanismsMechanisms of Action of Action

Na+

A = activation gateI = inactivation gate

Open InactivatedNa+

CarbamazepinePhenytoin Lamotrigine

ValproateNa+ Na+

I

A

I

A

GABAergic TransmissionGABAergic TransmissionMechanisms of ActionMechanisms of Action

1. Sintesis GABA2. Pelepasan GABA3. Transpor GABA 4. GABAA Reseptor5. GABAB Reseptor

Comparative Mechanistic ProfileComparative Mechanistic Profile

FBM, TPMFBM, TPMReduce glutamate-Reduce glutamate-mediated excitationmediated excitation

GBPGBPee, ZNS, FBM, , ZNS, FBM, LTG, OCBZLTG, OCBZ

ESM, VPA(?)ESM, VPA(?)Reduce voltage-sensitive Reduce voltage-sensitive calcium channelscalcium channels

VGBVGBbb, TGB, TGBcc, GBP, GBPdd, , FBM, TPM, ZNSFBM, TPM, ZNS

BZD, PB, VPA(?)BZD, PB, VPA(?)Enhance GABA-Enhance GABA-mediated inhibitionmediated inhibition

FBM, GBPFBM, GBPaa, LTG, , LTG, TPM, OCBZ, ZNSTPM, OCBZ, ZNS

PHT, CBZ, VPAPHT, CBZ, VPALimit sustained Limit sustained repetitive firing repetitive firing through an action at through an action at voltage-sensitive Na+ voltage-sensitive Na+ channelschannels

Newer AEDsNewer AEDsEstablished AEDsEstablished AEDsProposed Mechanism Proposed Mechanism of Actionof Action

a Mechanism not clearly established; binds to unique site; requires prolonged exposure.b Inhibits GABA metabolism via GABA-T.c Blocks neuronal and glial uptake of synaptically released GABA.d Increases brain GABA levels in brains of epileptic patients.e Binds to the 2δ auxiliary subunit of voltage-sensitive Ca2+ channels.

White HS. Epilepsia. 1999;40(Suppl 5):S2-S10.

Drug Treatment-First and Second LineDrug Treatment-First and Second Line

Drug treatment first line-EfficacyDrug treatment first line-Efficacy

•Limited access to medications•Increased complexity of dosing regimen •Poor education •Medical factors •Psychosocial factors

Factors Leading to Improve Noncompliance

• Tailored to the individual patient• Successful intervention strategies must be based on an understanding of each individual's noncompliance• Involve the patient, family, and clinician

Strategies to improve compliance

Compliance Issue (Wagner, et.al, 2001)

PrognosisPrognosis

Terapi Epilepsi

Remisi epilepsi (Kwan, Remisi epilepsi (Kwan, 2004)2004)

Remisi epilepsi (Kwan, Remisi epilepsi (Kwan, 2004)2004)

The clinical course (Kwan, The clinical course (Kwan, 2004)2004)