Excitotoxicidad y mecanismos de neurodegeneración

Ricardo Tapia

División de NeurocienciasInstituto de Fisiología Celular

Nature Oct 2016

Cell 153: 1194, 2013

EXCITOTOXICIDAD

Nat Rev Nsci 3, 862

Sobreactividad de las sinapsis glutamatérgicas

AMPA

Excitotoxicidad

Hippocampal slices from:

Aged rats

Young rats

GLT-1

metabotr.

4-AP

PDC

ANTAGONISTAS

RATA ANESTESIADA (HALOTANO)

Microdiálisis y EEG en ratas despiertas

G. Vera

EFFECT OF 4-AP (STIMULATION OF RELEASE)

J. Neurochem. 72:2006, 1999

MK-801, 30 min before 4-AP

C

4-AP

GLUTAMATE

NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS PROTECT AGAINST EPILEPSY AND NEURODEGENERATION INDUCED BY 4-AP

Neuroscience 101:547, 2000

EEG EPILEPTIFORM DISCHARGES APPEAR IMMEDIATELY AFTER 4-AP PERFUSION. BEHAVIORAL SEIZURES OCCUR IMMEDIATELY AFTER RECOVERY FROM ANESTHESIA AND LAST FOR 2-3 H

24 h later

NEURONAS PIRAMIDALES DEL AREA CA1

contralateral ipsilateral

Amyotrophic Lateral Sclerosis2012

J. Neurochem. 89:988, 2004

0 1 2 3 4 5 6 7 8

pm

ola

s /

10

l

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

GLU

ASP

PDC

**

** **

**

** ****

**

PDC 50 mM

Rats showed no motor alterations at any time

12.5 min

J Neurochem. 89, 988-997

(2004)

(RS)-AMPA

(RS)--Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic

acid

L-glutamic-acid

24 h after perfusion with 6 mM AMPA

AMPA

Corona y Tapia. Neuropharmacology. 52,

1219-1228 (2007)

AMPA 6 mM

ROTAROD

Modelo experimental crónico in vivo para inducir la muerte de las motoneuronas

Ramírez-Jarquín U

Luis Tovar

J. Neuropathol. Exp.

Neurol. 66:913-922

(2007)

J. Neuropathol. Exp. Neurol. 66:913-922 (2007)

J. Neuropathol. Exp. Neurol. 66:913-922 (2007)

J. Neuropathol. Exp. Neurol. 66:913-922 (2007)

Tovar-y-Romo, Tapia. J Neurochem 115:1090, 2010

(portada)

MODELO CRONICO: AMPA Y VEGF ADMINISTRADOS CRONICAMENTE POR MINIBOMBAS OSMOTICASVEGF 2-4 días después del VEGF después del inicioinicio de AMPA, pero antes de los síntomas motoresdel primer síntoma motor

Hippocampal slices from:

Aged rats

Young rats

EXCITOTOXICIDAD EN EL HIPOCAMPO Y EN LA MEDULA

ESPINAL

Rafael LazoDiana Santa Cruz Uri Ramírez JarquínCitlalli

Netzahualcoyotzi

Clorinda Arias

Lourdes Massieu

Alberto Morales

Laura Medina

Iván Velasco

Fernando Peña

Gabriela Vera

Juan Carlos Corona

Luis Tovar y Romo

Angélica Zepeda

Patricia Salazar

División de NeurocienciasInstituto de Fisiología CelularCONACYT

DGAPA, UNAM

POSGRADO EN CIENCIAS BIOQUIMICAS

DOCTORADO EN CIENCIAS BIOMEDICAS

Hipótesis El proceso neurodegenarativo inducido por la administración de AMPA en el modelo agudo es dirigido por una muerte necrótica, y para el modelo crónico se trata de un proceso de muerte

programada (apoptosis).

Crónico Agudo

Apoptosis Necrosis

Ramírez-Jarquín U

10 m 200 nm

7 m 100 nm

3 h después del AMPA

Control

Cambios morfológicos de las MNs durante la parálisis

(días 2, 3, 4 y 5)

5 m

Día2

Día 4 Día5

Día 3