¿Por qué los Biosimilares no se consideran como Genéricos ?

CARLOS BUSTAMANTE ROJAS

Unidad de Investigación Clínica y Farmacológica. Programa de Especialización en Farmacología Clínica.

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BIOSIMILAR

Nombre dado por la EMEA a un Producto Medicinal Biológico* (PMB) comparable en cuanto a calidad, seguridad y eficacia a un PMB innovador, considerado como el fármaco de referencia (patente expirada).

* Producto Medicinal Biológico : producto medicinal que contiene proteínas derivadas de Biotecnología como sustancia activa, Inmunológicos tales como vacunas, derivados de la sangre, anticuerpos monoclonales, etc.

EMEA. European Medicines Agency. Evaluation of Medicines for Human Use. Committee for Medicinal products for Human use (CHMP). GUIDELINE ON SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS. CHMP/437/04. London, 30 October 2005.http://www.tga.gov.au/docs/pdf/euguide/chmp/043704final.pdfConsultado el: marzo 28 de 2011.

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DIFERENTES DENOMINACIONES

• EU = “Biosimilars products”

• EUA, Japon = “Follow-on Biologicals” [or “Follow-

on protein product (FOPP)”]

•Canada = “Subsecuent-entry Biologics”

• India = “Biogeneric products”

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• Patentes vencidas o próximas a vencer.

Por qué el interés en los Biosimilares?

Kuhlmann MK, et al. Int J Pharm Med 2007; 21 (3): 199-206

Frank R. NEJM 2007; 357:841-843.

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• Tecnología de fabricación muy compleja: cualquier pequeño

cambio en cualquiera de los pasos del proceso de

fabricación, puede impactar grandemente la calidad del

producto final.

• Alto potencial inmunogénico.

• Mercado muy atractivo: Venta de Biofármacos en EUA en el

2006: US 40.3 Billones (NEJM 2007; 357: 841-843)

Por qué el interés en los Biosimilares?

Kuhlmann MK, et al. Int J Pharm Med 2007; 21 (3): 199-206

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Por qué los Biosimilares no se consideran como Genéricos ?

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• Descubrimiento• Fase 0 : Estudios PRE-CLINICOS

(Estudios farmacológicos y toxicológicos)

• Estudios CLINICOS 

Fase IVoluntarios SANOS

Fase II PACIENTES voluntarios

Fase III PACIENTES voluntarios

⇓

REGISTRO SANITARIO

⇓

COMERCIALIZACION

⇓

♦ Historia del DESARROLLO de un nuevo fármaco

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COMERCIALIZACION

⇓

Fase IV Pacientes REALES

⇓

Vencimiento de la Patente

⇓

Comercialización de Genéricos

♦ Historia del DESARROLLO de un nuevo fármaco

⇓

Frank R. NEJM 2007:357;9

Hatch-Waxman Act (1984)

Crea un “proceso de aprobación abreviado” para los medicamentos genéricos (ANDA),

una vez vencida la patente del innovador:

Estudios de Eficacia y Seguridad del innovador √Versión Genérica debe ser Equivalente Farmacéutico con el Innovador: mismo principio activo, igual dosis, forma farmacéutica y vía de administración √Demostración de BE √Fabricación bajo cumplimiento de GMP (BPM) √Asume que Genérico e Innovador son “el mismo” producto √Se asume Equivalencia Terapéutica (igual Eficacia & Seguridad) √INTERCAMBIABILIDAD √

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Medicamento Innovador (NDA)

1. Química2. Manufactura3. Controles4. Etiquetado5. Ensayos farmacéuticos6. Estudios Preclínicos/Clínicos7. Biodisponibilidad

Medicamento Genérico (ANDA)

1. Química2. Manufactura3. Controles4. Etiquetado5. Ensayos farmac.6. Bioequivalencia

Requerimientos para una “New Drug Application” (NDA) versus una

“Abbreviated New Drug Application” (ANDA)[1984 Hatch-Waxman Act]

¿Por qué no son Genéricos?

• Un genérico es un producto que ha demostrado ser estructuralmente idéntico al innovador.

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¿Por qué no son Genéricos?

• Un genérico es un producto que ha demostrado ser estructuralmente idéntico al innovador.

• Los medicamentos genéricos contienen substancias químicas puras de bajo peso molecular, que son fácilmente analizadas.

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¿Por qué no son Genéricos?

• Un genérico es un producto que ha demostrado ser estructuralmente idéntico al innovador.

• Los medicamentos genéricos contienen substancias químicas puras de bajo peso molecular, que son fácilmente analizadas.

• El proceso de fabricación de cada medicamento Biológico es único y muy complejo (decenas-centenares de pasos) y no puede ser exactamente duplicado por otro fabricante.

• Cambios mínimos en el proceso de fabricación, pueden tener grandes efectos en la actividad biológica (Eficacia & Seguridad)

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• Las proteínas poseen un altísimo grado de heterogeneidad, dependiente del proceso de fabricación.

Kuhlmann MK, et al. Int J Pharm Med 2007; 21 (3): 199-206

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ERITROPOYETINA

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ERITROPOYETINA

Hormona de crecimiento humana recombinante

¿Por qué no son Genéricos?

•Los métodos comunmente utilizados para demostrar que un fármaco químico es el mismo que otro, no son suficientes para los medicamentos biológicos.

•Los medicamentos biológicos son diferentes: Complejidad y tamaño molecular;

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Peso molecular (en Daltons):- Para los fármacos de síntesis química: Entre 100 y 1000 D (menos de 100 átomos)- Para los productos Biotecnológicos: Entre 10.000 y 300.000 D (5.000-20.000 átomos)

Características estructurales de las Proteínas

• Son macromoléculas (se afecta la FK).• Fácilmente degradables (proteasas ).

• Estructura química muy inestable.• Casi idénticas con moléculas endógenas.

• Estructura tridimensional compleja.• Las Proteínas son potentes antígenos.

Cambios muy importantes en Eficacia & Seguridad !

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⇓

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ALTO NIVEL DE COMPLEJIDAD ESTRUCTURAL

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INMUNOGENICIDAD

Muy importante para la evaluación de

la SEGURIDAD de los biotecnológicos.Ej: casos de aplasia de celulas rojas por reformulación de

epoetina-α fuera de los EUA.

Nephrol Dial Transplant 2006 Oct; 21 Suppl. 5: v9-12

Eur J Clin Invest 2004 Dec; 34 (12): 797-9

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Inmunogenicidad potencial

• No se puede predecir.• Puede ocurrir incluso con el producto innovador.• Precipitada por cambios en el proceso de producción,

cambios post-transduccionales o modificaciones

estructurales, excipientes, estabilidad, agregados o cambios

enzimáticos, contaminantes (DNA), vía de administración,

duración del tratamiento, otros ttos, etc.• Consecuencias en la Eficacia & Seguridad.

EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006

¿Qué opinan distintas Autoridades Sanitarias?

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• FDA• EMEA• Health Products

and Food Branch (CANADA)

• ANVISA

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Consideran siempre la realización de estudios

clínicos.

≠ “Genéricos”

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La EMEA fue la primera agencia regulatoria

en publicar guías reconociendo que

estos productos requieren

procesos regulatorios diferentes

European Medicines Agency (EMEA) Committee for Human Use (CHMP). Guideline on comparability of medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. 2003

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EMEADirectiva EMEA/CHMP/437/04

• El Biosimilar no es el mismo innovador, solo es “parecido”.• Los Biosimilares no se pueden tratar como Genéricos.

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EMEA/CHMP/437/2004

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FDA

Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCI Act, 2009)

Establece un procedimiento de aprobación abreviado para productos biológicos que han demostrado ser “altamente similar” (biosimilar) o “intercambiable” con un producto biológico licenciado por la FDA.

http://www.fda.gov/Drugs/NewsEvents/ucm221688.htm

Esta guía generalmente es aplicable a productos multifuente administrados por vía oral, así como a los administrados por vía no oral para los cuales resultan apropiadas mediciones de …

Para otras clases de productos, incluyendo muchos productos biológicos como vacunas, suero animal, productos derivados de la sangre y plasma humanos y productos fabricados por biotecnología, el concepto de intercambiabilidad implica consideraciones complejas que van más allá del alcance de este documento y, en consecuencia, estos productos se excluyen aquí.”

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Organización Mundial de la Salud (OMS)“Productos farmacéuticos Multifuente (genéricos): Guías sobre los

requerimientos de registro para establecer Intercambiabilidad”.Informe 40, WHO Technical Report Series, No. 937, Geneva, 2006

Anexo 7

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http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/biological_therapeutics/BS2110Dft_guidelines_Final_HK_IK_29July_09.pdf

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• Los productos BIOLOGICOS no reúnen los criterios de

GENERICOS y no podrán ser tratados bajo las

regulaciones farmacéuticas de Genéricos.

• Los medicamentos Biológicos no son “idénticos”, por

definición.

• Ellos son muy complejos en naturaleza y producción.

• Necesitan datos clínicos de seguridad y eficacia.

• Seguimiento mediante programas de Farmacovigilancia

(Plan de manejo de riesgos).

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• Se deben realizar estudios clínicos para demostrar una

similar eficacia y seguridad de los dos productos.

• Estudios PK/PD.

• Estudios de “equivalencia” o “no inferioridad”.

• Estudios de Seguridad comparativa pre-licencia.

• Programas de FV post-comercialización (Intensiva).

• Estudios de Inmunogenicidad siempre en humanos, ya

que las pruebas en animales no son predictivas.

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Evaluación de la Seguridad

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ANTECEDENTES

EN OTROS PAISES

BRASIL (ANVISA)

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IV – Medicamentos que no serán aceptados como Genéricos.

No serán admitidos, para fin de registro de medicamento Genérico:

1. Medicamentos exentos de registro, de acuerdo con el artículo .....

2. Soluciones parenterales de pequeño volumen (sppv) .....

3. Productos biológicos, inmunoterapéuticos, derivados de plasma

o sangre humanos.

4. Productos obtenidos por biotecnologia, exceptuandose los

antibióticos, fungicidas y otros, a criterio de Anvisa;

Resolución-RDC Nº 135, DE 29/05/03REGLAMENTO TÉCNICO PARA MEDICAMENTOS

GENÉRICOS

Ministerio de Salud de PANAMA

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Estudios clínicos que demuestren la seguridad, eficacia y calidad del producto, o estudios comparativos con el producto innovador.

Programa de manejo de riesgos y plan de farmacovigilancia.

Decreto ejecutivo No. 340 de 2007

REGISTRO SANITARIO DE PRODUCTOS BIOLOGICOS Y BIOTECNOLOGICOS

Venezuela, México y Chile

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Tienen enmiendas, pero no decreto reglamentario.

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ANTECEDENTES

EN COLOMBIA

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1.ACTA 14 / 2003

Solicitud de Registro para Interferon α 2B recombinante humano (LEMERY S.A. de C.V.)

CONCEPTO:

“pese a que el principio activo (Interferon Alfa 2b) se encuentra en normas farmacológicas, el interesado debe presentar los estudios clínicos con su molécula que permitan determinar la eficacia y seguridad del producto, dado que la metodología utilizada en el desarrollo de este tipo de productos puede conducir a una estructura molecular diferente con las consecuentes variaciones en la actividad biológica.”

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2. ACTA Feb 5 / 2004

Ampliación del Acta 41/2003 sobre Solicitud de

Evaluación y Concepto para Clexane® (Aventis Pharma)

CONCEPTO:

“las heparinas de bajo peso molecular no deben ser intercambiadas unidad por unidad, ya que ellas difieren en su proceso de fabricación, peso molecular, actividad anti-Xa específica, unidades y dosificación. Esto provoca diferencias en farmacocinética y actividades biológicas asociadas (ej. Actividad antitrombina e interacciones plaquetarias).”

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3. ACTA 40 / 2007

Baker & McKenzie elevan un Derecho de

Petición y solicitan conceptuar sobre:

1. Si aplica la denominación de “genérico” para el caso de

productos de origen biotecnológico.

2. Si existe intercambiabilidad entre dos productos de origen

biotecnológico con moléculas que se identifican con el mismo INN

(Internacional Non propietary Name).

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3. ACTA 40 / 2007. CONCEPTO:

“La Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora:

1. Aclara que estableció desde el año 2003 que para los productos Biotecnológicos, dada la

complejidad de los métodos de producción y de las características de estas sustancias

medicinales, no se consideran productos genéricos y que por lo tanto el interesado en el

registro sanitario de un producto de competencia de esta clase deberá presentar

información técnico científica, realizada con su propia molécula, incluidos estudios clínicos;

con el fin de hacer la correspondiente evaluación de seguridad y eficacia.

2. Al igual desde esa época esta sala ha venido conceptuando (antes del informe 40 de 2006

de OMS) que no se reconocerá intercambiabilidad mientras no se definan los parámetros y aspectos pertinentes para el caso. Ver acta 14 de 2003 numeral 2.4.2. ”

Conclusiones• Un producto “Biosimilar” es un producto parecido, mas no igual, al producto innovador.

• Dadas las especiales características estructurales, de fabricación, estabilidad e inmunogenicidad de los productos “Biosimilares”, estos no se pueden tratar como “genéricos” para asuntos de desarrollo, registro y comercialización.

• Para ser intercambiables con el producto innovador, los Biosimilares deben cumplir estrictas

pruebas clínicas de seguridad y eficacia, a traves de ensayos clínicos comparativos.

• Los Biosimilares deben ser sometidos a evaluaciones de seguridad a largo plazo, mediante

actividades de Farmacovigilancia intensiva.

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MUCHAS GRACIAS

POR SU ATENCIÓN

carlos.bustamante@unisabana.edu.co