Post on 23-Jan-2016
Nuevas opciones para el tratamiento del tromboembolismo venoso
Dr. Mariano E. MazzeiHospital de Clínicas José de San Martín
Universidad de Buenos Aires
ATIII + Xa + IIa(relación 1:1 )
Heparina
1930s1930s
ATIII + Xa
Inhibidor indirecto Xa
20022002
IIa
Inhibidores directos de trombina
orales
20042004
ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa)
Heparina de bajo peso molecular
1980s1980s
II, VII, IX, X(Proteínas C,S)
Antagonistasvitamina K
1940s1940s
Xa
Inhibidor directoXa oral
20082008
La evolución de las drogas anticoagulantes
IIa
Inhibidores directos de la
trombina
1990s1990s
Tratamiento actual standard
• 2 tipos de fármacos– Heparina:
• HBPM habitual.• Heparina no fraccionada.
– Dicumarinicos:• Warfarina• Acenocumarol
Características de los nuevos anticoagulantes
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Mecanismo de acción
Inhibidor directo de la
trombina
Inhibidor directo del factor Xa
Inhibidor directo del factor Xa
Inhibidor directo del factor Xa
Biodisponibilidad 6% 60 – 80% 60% 62%
Tiempo al pico 1 - 3 2-4 3-4 1-2
Vida media 12-17 hs 5-13 9-14 8 - 10
Excreción 80% renal 2/3 hepática1/3 renal
25% renal 75% fecal
50 %renal
Dosis (FA) 150 mg BID 20 mg QD 5 mg BID 60 / 30 mg QD
Estudios en profilaxis de cirugia ortopedica
Dabigatran:•Re-model (RTR)•Re-mobilize (RTR)•Re- novate (RTC)•Re-novate II (RTC)
Rivaroxaban:•Record 1 (RTC)•Record 2 (RTC)•Record 3 (RTR)•Record 4 (RTR)
Apixaban:•Advance – 1 (RTR)•Advance – 2 (RTR)•Advance – 3 (RTC)
Edoxaban•Stars J-5 (RTC)•Stars E-3 (RTR)•Stars J-4 (FxC)
Estudios para el tratamirnto de enfermedad tromboembolica
Dabigatran:•Re-cover•Re-cover II •Re- medy•Re-sonate
Rivaroxaban:•Einstein DVT•Einstein PE•Einstein extension
Apixaban:•Amplify•Amplify- ext
Edoxaban•Hokusai - VTE
Tratamiento de VTE-Estudios Fase 3
RECOVER EINSTEIN AMPLIFY HOKUSAIDroga Dabigatran Rivaroxaban Apixaban EdoxabanNumero 5132 8282 5400 8240diseño DC DC DC DCHBPM puente
si no si no
HBPM previa
si 73% TVP93% TEP
87% si
Programa EINSTEINEINSTEIN-EP
(EP confirmado con o sin TVP)
EINSTEIN-VP(TVP confirmada
sin EP))
EINSTEIN-Extensión(Luego de 6-12 meses de tratamiento para TEV aguda; n=1197)
N=4832 N=3449 N=1997
Rivaroxaban15 mg BID por
3 semanas luego 20 mg QD
Enoxaparin BD 5 días + VKA para alcanzar
INR=2.5 (rango 2-3)
Rivaroxaban20 mg QD Placebo
Objetivo primario: TEV sintomático recurrenteObjetivo secundario:
Sangrado clínicamente relevante (Hemorragia mayor + hemorragia CRNM); todas las muertes + otros eventos vasculares
Einstein PEResultados
Recurrencia TEV1.6
1.7
1.8
1.9
2
2.1
2.2
RivaroxabanTto Standard 0
2468
1012
RivaroxabanTto standard
HR 1.12 (0.75-1.68)P 0.003
EINSTEIN-Extensión: Resultados
* Hazard Ratio, 0.18; IC-95%, 0.09-0.39
N = 1197 Rivaroxaban 20 mg QD, % Placebo, % p
Eventos de TEV sintomático recurrente* 1.3 7.1 <.0001
Hemorragia mayor 0.7 0 .106
Hemorragia CRNM 5.4 1.2 NA
Muerte 0.2 0.3 NA
EINSTEIN Datos agrupados: Eficacia – Recurrencia de ETEV
Büller HR, et al
< 65 65-75 > 65 < 70 kg > 70 < 90
> 90 > 80 50-<80 <50
Total Edad Peso Cl Cr
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
2.1 2.1
1.8
2.32.5
1.82
1.8
2.3
3.3
2.32.1 2.1
3.7
2.7
2.4
1.8 1.9
3
3.4
Rivaroxaban
Enoxaparina
%
P<.0001
< 65 65-75 > 65 < 70 kg > 70 < 90
> 90 > 80 50-<80 <50
Total Edad Peso Cl Cr
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
10.7
1.51.2
1.5
0.8 0.7 0.8
1.4
0.9
1.7
0.9
2.2
4.5
2.21.8
1.31
3
4.1Rivaroxaban Enoxaparina
%
EINSTEIN Datos agrupados: Hemorragia mayor
Büller HR, et al
P<.002
Büller HR, et al
EINSTEIN-Extensión
Categoría de coágulo Rivaroxaban, % Enoxaparina/VKA,
% p
Limitadon = 800 1.4 2.3 NS
Intermedion = 1900 2.4 2.6 NS
Extensivon = 1200 2.3 2.1 NS
Recurrencia de tromboembolismo en pacientes con diferenes categorías de tamaño de coágulo
Büller HR, et al
EINSTEIN. Análisis agrupado: Pacientes fragiles
• Añosos (>75 años)• Peso corporal < 50 kg• Insuficiencia renal (Lc Lr < 50 mL/min)• N = 790
Resultado Rivaroxaban, %
Enoxaparina/VKA, % HR (IC95%) p
Recurrencia de tromboembolismo 2.7 3.8 0.68 (0.39-1.18) -
Total 2.1 2.3 0.89 (0.66-1.19) <.0001
Hemorragia mayor 1.3 4.5 0.27 (0.13-0.54) -
Total 1.0 1.7 0.54 (0.37-0.79) .002
AMPLIFY
NEJM 2013
Diagnóstico clínico de TVP o EP5400 pacientes
Objetivo primario: recurrencia tromboembólica venosa o muerteObjetivo secundario medido: Hemorragia
Enoxaprina SQ 1mg/Kg q12h hasta RIN 2; warfarina para
lograr RIN 2-3, QD por 6 meses + placebo
Placebo SQ q12h hasta RIN simulado 2; placebo para lograr RIN simulado 2-3, por 6 meses; apixaban 10 mg BID por 7 días
luego 5 mg BID por 6 meses
AMPLIFY: Eficacia y seguridad
Recurrencia de TEV2
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
2.8
ApixabanTto standard
Sangrado Mayor
Sangrado CMCR
Sangrado Mayor o
CMCR
0
2
4
6
8
10
12
ApixabanTto standard
Agnelli G, et al.
P< 0.001
P< 0.001
NEJM 2013
AMPLIFY- ExtensiónDiagnóstico clínico de TVP o EP
tratamiento anticoagulante 6-12 meses,completo sin recurrencia
N=2482
Objetivo primario: recurrencia tromboembólica venosa o muerteObjetivo secundario medido: Hemorragia
Apixaban 2.5 mg BID12 meses
Apixaban 5 mg BID12 meses
Placebo12 meses
AMPLIFY-Extensión: EficaciaRR (IC95%)
ObjetivoApixaban
2.5 mgn=840
Apixaban5 mg
n=813Placebon=829
Apixaban2.5 mg vs placebo
Apixaban5 mg vs placebo
2.5 mgvs 5 mg
TEV recurrente o muerte por cualquier
causa (objetivo primario), %
3.8 4.2 11.6 0.33(0.22-0.48)
0.36(0.25-0.53) NA
TEV recurrente o muerte relacionada a
TEV, %1.7 1.7 8.8 0.19
(0.11-0.33)0.20
(0.11-0.34)0.77
(0.21-2.88)
Muerte cardiovascular no relacionada a TVE,
IM o ACV, %0.5 0.6 1.3 0.36
(0.11-1.12)0.47
(0.16-1.33)0.77
(0.21-2.88)
TEV recurrente, muerte relacionada a TEV, IM,
ACV o muerte relacionada a CVD, %
2.1 2.3 10 0.21(0.13-0.35)
0.23(0.14-0.38)
0.92(0.48-1.74)
Agnelli G, et al.
AMPLIFY-Extensión: Seguridad
RR (IC95%)
ObjetivoApixaban
2.5 mgn=840
Apixaban5 mg
n=813Placebon=829
Apixaban2.5 mg vs placebo
Apixaban5 mg vs placebo
2.5 mgvs 5 mg
Hemorragia mayor% 0.2 0.1 0.5 0.49(0.09-2.64)
0.25(0.03-2.24)
1.93(0.18-21-25)
CRNM, % 3.0 4.2 2.3 1.29(0.72-2.33)
1.82(1.05-3.18)
0.71(0.43-1.18)
Hemorragia mayor o CRNM, % 3.2 4.3 2.7 1.20
(0.69-2.10)1.62
(0.96-2.73)0.74
(0.46-1.22)
Agnelli G, et al.
RE-COVER: Dabigatran Fase aguda
RE-COVER Dabigatran(n=1274)
Warfaina(n=1265)
HR(IC95%) p
TEV/muertes relacionadas,% 2.4 2.1 1.10(0.65-1.84) <.001
TVP, % 1.3 1.4 0.87(0.44-1.71)
EP no fatal, % 1.0 0.6 1.85(0.74-4.64)
Muerte relacionada con TEV, % 0.1 0.2 0.33(0.03-3.15
Hemorragia mayor, % 1.6 1.9 0.82(0.45-1.48 .38
Schulman S
Schulman S
RE-SONATE: Dabigatran extensiónPacientes con TEV• Completaron 6-18 meses de tratamiento anticoagulante• Dabigatran 150 mg BID o placebo por 6 meses adicionales
Dabigatrann=681
Placebon=662
HR(IC95%) p
TEV recurrente, % 0.4 5.6 0.08 <.0001
Hemorragia mayor, % 0.39 0 NS
Hemorragia clínicamente relevante, % 5.3 1.8 2.9 .001
NEJM 2013
Estudio Edoxaban Hokusay-TEVTVP proximal sintomática aguda y/o EP
todos los pacientes reciben:LMWH 1.0 mg/kg QD ó 1.5 mg/kg BID + UFH 5000 UI stat + 1300 UI/hora en infusión contínua, por lo menos 5-12 días
Y:
Seguimiento: 12 messObjetivo primario: TEV sintomática recurrente (compuesto de TVP, EP fatal y no fatal)
Objetivo secundario: Compuesto de TVP sintomática recurrente, EP no fatal sintomático recurrente y todas las causas de mortalidad
Objetivo de seguridad: Hemorragia clínicamente relevante (Mayor o CRNM)
Se completó el enrolamiento en octubre de 2012 con > 8250 pacientes, > 400 centros en 38 países
Edoxaban tosilato60 mg QD
WarfarinaRIN 2-3
Hokusai -TEV
Recurrencia de TEV
3.05
3.1
3.15
3.2
3.25
3.3
3.35
3.4
3.45
3.5
3.55
EdoxabanTto standard
Sangra
do May
or
CRNM
mayor o
CRNM0
2
4
6
8
10
12
EdoxabanTto standard
HR 0.89(0.70-1.13)
<0.001(no inferioridad)
Eficacia de los estudiosRecurrencia de VTE
estudio Droga Droga estudio Warfarina HR (95% CI)
Re-cover Dabigatran 2.4 2.1 1.10(0.65-1.84)
Einstein DVT Rivaroxaban 2.1 3.0 0.68(0.45-1.48)
Einstein- PE Rivaroxaban 2.1 1.8 1.12(0.75-1.68)
Amplify Apixaban 2.3 2.7 0.84(0.60-1.18)
Hokusai-VTE Edoxaban 3.2 3.5 0.89(0.70-1.13)
Seguridad en ETEVSangrado Mayor
estudio Droga Droga estudio Warfarina HR (95% CI)
Re-cover Dabigatran 1.6 1.9 0.82(0.45-1.48)
Einstein DVT Rivaroxaban 0.8 1.2 0.65(0.33-1.3)
Einstein- PE Rivaroxaban 1.1 2.2 0.49(0.31-0.79)
Amplify Apixaban 0.6 1.8 0.31(0.17-0.55)
Hokusai-VTE Edoxaban 1.4 1.6 0.84(0.59-1.21)
Seguridad en ETEVSangrado Mayor
estudio Droga Droga estudio Warfarina HR (95% CI)
Re-cover Dabigatran 1.6 1.9 0.82(0.45-1.48)
Einstein DVT Rivaroxaban 0.8 1.2 0.65(0.33-1.3)
Einstein- PE Rivaroxaban 1.1 2.2 0.49(0.31-0.79)
Amplify Apixaban 0.6 1.8 0.31(0.17-0.55)
Hokusai-VTE Edoxaban 1.4 1.6 0.84(0.59-1.21)
Uso en pacientes con cancer
Estudio % pts con cancer
ETEV recurrente
%
Sangrado mayor %
Rivaroxaban
Einstein DVT
Einstein PE
64.6
3.4 (5.6)1.8 (2.8)
14.4 (15.9)12.3 (9.3)
Dabigatran Re-CoverRe-Medy
4.82.1
3.1 (5.3)3.3 (1.7)
ND
Edoxaban Hokusai. VTE
2.5 3.7 (7.1) 18.3 (25.3)
AMPLIFY-Extensión: Seguridad
RR (IC95%)
ObjetivoApixaban
2.5 mgn=840
Apixaban5 mg
n=813Placebon=829
Apixaban2.5 mg vs placebo
Apixaban5 mg vs placebo
2.5 mgvs 5 mg
Hemorragia mayor% 0.2 0.1 0.5 0.49(0.09-2.64)
0.25(0.03-2.24)
1.93(0.18-21-25)
CRNM, % 3.0 4.2 2.3 1.29(0.72-2.33)
1.82(1.05-3.18)
0.71(0.43-1.18)
Hemorragia mayor o CRNM, % 3.2 4.3 2.7 1.20
(0.69-2.10)1.62
(0.96-2.73)0.74
(0.46-1.22)
Agnelli G, et al.
Abordaje de TEV con un solo agente
• Mas fácil de usar un solo agente oral en fases agudas y extendidas
• Los pacientes prefieren no recibir LMWH autoadministrada
• Los médicos no necesitan instruir a los pacientes para autoinyectarse
• Nuevos agentes tienen eficacia similar pero muchas menos hemorragias que los VKA
• En pacientes con ETV sin cáncer sugieren AVK sobre HBPM para manejo a largo plazo (2C). Pacientes que no recibirán AVK sugerimos HBPM sobre dabigatran y rivaroxabán (2C).
• En pacientes con ETV y cáncer sugieren HBPM sobre AVK (2B). Pacientes que no recibirán HBPM sugerimos AVK sobre dabigatran y rivaroxabán para tratamiento a largo plazo (2B).
GUIAS CHEST 2012 American College of Chest Physicians (ACCP) de tratamiento de Enfermedad Tromboembólica VenosaKearon C et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419s-e494s
• ACCP 2012 RECONOCEN que no tienen datos suficientes de SEGURIDAD en su última edición
– Tx of VTE with dabigatran or rivaroxaban, in addition to being less burdensome to patients, may prove to be associated with better clinical outcomes than VKA and LMWH therapy
– As guidelines were prepared (Oct 2011), postmarketing studies of safety were not available
– Given the paucity of currently available data and that new data are rapidly emerging, the authors give a weak recommendation in favor of VKA and LMWH therapy over dabigatran and rivaroxaban
– No recommendations in favor of one of the new agents over the other
• Dabigatran trial RE-COVER™ publicado en N Engl J Med, Dec 20091
• Rivaroxaban trials EINSTEIN-DVT and -EXT publicados en N Engl J Med, Dec 20102
• Apixaban trials AMPLIFY and EXT publicados en N Engl J Med, Nov 20133
1. Schulman S et al. N Engl J Med. 2009;361(24):2342-2352.2. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med. 2010;363(26):2499-2510.
3. Bayer [press release]. Berlin, Germany: Bayer AG; December 19, 2011.4. Kearon C et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419s-e494s.
1. TRATAMIENTO AMBULATORIO ETV2. ESCASA CARGA TROMBOTICA (TEP bajo riesgo, TVP poplítea)3. PREFERENCIA DEL PACIENTE (dieta, medicamentos, disponibilidad
para controles frecuentes, traslado clínica anticoagulación, acceso hematólogo)
4. Paciente JOVEN con TVP 2º anticonceptivos x 3 meses5. TRATAMIENTO PROLONGADO ETV ESPONTANEA que no quiere
controles6. TRATAMIENTOS CORTOS (6 semanas a 3 meses): - Factor de riesgo resuelto (post RTC/RTR) - TVP MIEMBROS SUPERIORES - TVP DISTAL (infrapoplítea)
EN TRATAMIENTO ETVA QUIEN SE LO DARIA?
DOACS EN TRATAMIENTO ETVA QUIEN NO SE LO DARIA?
1. Falla renal severa (cl creatinina < 30 ml/min) Zona gris < 50 ml/min2. CANCER3. SAFL?? 4. EMBARAZO - PEDIATRIA5. Alto riesgo de sangrados (x ahora no hay antídotos)6. Daño Hepático (TGO/Px3 + Bilirrubina x2) 7. TEP severo con VD dilatado o Troponina t alta (por posible uso de
fibrinolíticos)8. COSTO9. MALA ADHERENCIA10. BMI > 40 o peso < 50 kg (pesos extremos)11. Paciente INTERNADO enfermedad de base que requiere internación12. PREFERENCIA del PACIENTE (monitoreo-antídoto- tratamiento
nuevo)
• CANCER:– Solo se incluyeron 1-5% pacientes con cáncer en los estudios – No se comparó con el gold-estándar HBPM sino con AVK– MUY POCOS EVENTOS en población con cáncer vs CLOT (se supone que la
rama AVK con cáncer en estudios de DOACS debiera tener MAYOR retrombosis y sangrado vs grupo sin cáncer) Ej Einstein AVK 2% retrombosis vs 12% CLOT. Eran tumores “muy buenos”.
– No randomizado estadío de cáncer ni tipo de tumor TOLERANCIA? : vómitos y diarrea INTERACCION DROGAS: QUIMIOTERAPIA gran impacto en CYP 3A4 y Gp
P MAYOR RIESGO DE SANGRADOS (No quieren “quemar” la droga) RIESGO DE DAÑO HEPATICO Y RENAL con QUIMIOTERAPIA
DOACS EN TRATAMIENTO ETV A QUIEN NO SE LO DARIA?
1) Los DOACS tendrán ANTIDOTO: Dabigatran Idarucizumab (ATC monoclonal) Riva/apix Andexanet (Factor X recombinante)2) Los DOACS tendrán MONITOREO Dabigatran Hemoclot /POC Riva/apix AntiXa cromogénico/POC3) Los DOACS serán baratos (Múltiples drogas/ Copias fáciles de hacer)4) Los DOACS tendrán EXPERIENCIA CLINICA5) Los DOACS podrán manejarse con CCP en sangrados
Posiblemente reemplacen a HBPM en cáncerSeguramente reemplacen a AVK ACO a largo plazo
Nuevos Anticoagulantes OralesFuturo posible
Puntos a definir
• Falta de antídoto• Seguridad a largo plazo (fase IV)• Costos (medicamento vs internacion)
Muchas Gracias
Estudio y DrogaEficacia y seguridad
Nuevos anticoagulates vs Tratamiento standard
Recurrent VTE Major Bleeding or Clinically Relevant
Nonmajor Bleeding
Major Bleeding Intracranial Bleeding
EINSTEIN-DVTRivaroxaban
2.1% vs 3.0%HR: 0.68
(CI: 0.44-1.04)P < .001(noninferiority)
8.1% vs 8.1%HR: 0.97
(CI: 0.76-1.22)P = .77
0.8% vs 1.2%HR: 0.65
(CI: 0.33-1.30)P = .21
EINSTEIN-PE[Rivaroxaban
2.1% vs 1.8%HR: 1.12
(CI: 0.75-1.68)P = .003(noninferiority)
10.3% vs 11.4%HR: 0.90
(CI: 0.76-1.07)P = .23
1.1% vs 2.2%HR: 0.49
(CI: 0.31-0.79)P = .003
< .01% vs < .01%
RE-COVER[Dabigatran
2.4% vs 2.1%HR: 1.10
(CI: 0.65-1.84)P <.001(noninferiority)
5.6% vs 8.8%HR: 0.63
(CI: 0.47-0.84)P = .002
1.6% vs 1.9%HR: 0.82
(CI: 0.45-1.48)P = .38
0 vs 3 (number of events)
RE-COVER II Dabigatran
2.4% vs 2.2%HR: 1.08
(CI: 0.64-1.80)P < .001(noninferiority
HR: 0.69(CI: 0.36-1.32)
AMPLIFY Apixaban
2.3% vs 2.7%a RR: 0.84
(CI: 0.60-1.18)P < .001(noninferiority)
4.3% vs 9.7%RR: 0.44
(CI: 0.36-0.55)P < .001
0.6% vs 1.8%RR: 0.31(CI: 0.17-0.55)
P < .001
0.1% vs 0.2%
Hokusai Edoxaban
3.2% vs 3.5%a HR: 0.89
(CI: 0.70-1.13)P < .001(noninferiority)
8.5% vs 10.3%HR: 0.81
(CI: 0.71-0.94)P = .004
1.4% vs 1.6%HR: 0.84
(CI: 0.59-1.21)P = .35
0% vs 0.1%
TVP
Migracion
EP
trombo
Embolo
TEV: Trombosis venosa profunda y embolia de pulmon