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NITRITOS Y OTROS VASODILATADORES
Cardiopatía isquémica
Óscar Prada Delgado. MIR II CardiologíaTutor: Guillermo Aldama
Nitritos y otros vasodilatadores
HISTORIA
1846. Ascanio Sobrero sintetiza la nitroglicerina.
1867. - T. Lauder Brunton utiliza el nitrito de
amilo inh.
- Alfred Nobel patenta la dinamita.
1879 William Murrel describe el uso de la nitroglicerina sl. en la crisis de angina. Lancet 1879;I:80-1 Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6:41A-50A.
Nitritos y otros vasodilatadores.
MECANISMO DE ACCION
Donan ON
Metabolismo mitocondrial. ALDH2
Grupos sulfidrilo (S-nitrosotioles)
GMPc Ca RELAJACIÓN.
Mayor efecto si disfunción endotelial.
Nitritos y otros vasodilatadores.
EFECTOS HEMODINÁMICOS
Vasodilatación arterial y venosa
No uniforme y dosis dependiente
Dosis bajas Vasodilatador venoso
• Precarga demanda O2.
• PA no se modifica o ligeramente
• FC no se modifica o ligeramente.
• RVP y el GC ligeramente.
Nitritos y otros vasodilatadores.
EFECTOS HEMODINÁMICOS
Dosis mayores Vasodilatador arterial.
• Postcarga consumo de O2
• Dilatación coronaria aporte de O2.
Dosis superiores
• Hipo TA taquicardia refleja aumento consumo de O2.
• Disminución flujo coronario disminución aporte O2.
• Excesiva venodilatación Bezold Jarisch.
Nitritos y otros vasodilatadores.
HEMODINÁMICA CORONARIA
Nitratos vasodilatación coronaria. Estudios en animales y humanos. (Circulation 1981;64:1089. Circulation 1996;94:2871).
Importancia clínica incierta.
Vasodilatación basal arterias con estenosis significativas.
Efecto vasodilatador sistémico principal mecanismo antiisquémico a través de disminuir la demanda de O2.
Nitritos y otros vasodilatadores.
HEMODINÁMICA CORONARIA
Efectos con repercusión clínica
1.Reducen o revierten el espasmo coronario Am Heart J. 1982;103:44
- Angina vasoespástica
- Componente vasoconstrictor importante
2. Favorecen el flujo coronario epicardio endocardio
3. Flujo a través de colaterales J. Clin Invest 1975:55:1219. J. Clin Invest 1973; 52:2836
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EFECTO ANTIPLAQUETARIO
AMPc
AMP
FOSFODIESTERASA
GMPc
-AMPc
AMP
GMPc inhibe Fibrinógeno-GP IIb/IIIa
Circulation 1997;95:125
Am J Cardiol 1992;70:16B
NG TD en pacientes con angina.
Am J Cardiol 1994;73:1058
Importancia clínica incierta
Nitritos y otros vasodilatadores.
DEMANDA DEMANDA MIOCÁRDICA MIOCÁRDICA
DE O2DE O2
APORTE APORTE MIOCÁRDICO MIOCÁRDICO
DE O2DE O2
VASODILATADOR VENOSOVASODILATADOR VENOSO
-Reduce la precarga-Reduce la precarga
VASODILATADOR ARTERIALVASODILATADOR ARTERIAL
-Disminuye la postcarga-Disminuye la postcarga
*TAQUICARDIA REFLEJA*TAQUICARDIA REFLEJA
VASODILATADOR CORONARIOVASODILATADOR CORONARIO
-Epicárdicas.-Epicárdicas.
-microcirculación.-microcirculación.
*REDISTRIBUCIÓN*REDISTRIBUCIÓN FLUJO FLUJO SANGUÍNEOSANGUÍNEO
ADEMÁS EFECTO ADEMÁS EFECTO ANTIAGREGANTEANTIAGREGANTE
EFECTOS ANTIISQUEMICOS
Nitritos y otros vasodilatadores.
FORMULACIONES
Rev Esp Cardiol Supl.2006;6:41A-50A
Nitritos y otros vasodilatadores.
NITRATOS EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
1. ANGINA ESTABLE
2. SINDROME CORONARIO AGUDO
- SCASEST.
- SCACEST
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ANGINA CRÓNICA ESTABLE
Alivio de las crisis anginosas
Prevención de angina
No hay ensayos clínicos
Avalado por 100 años de experiencia clínica
No mejoría supervivencia ni disminución eventos graves
Mejora tolerancia al ejercicio y tiempo hasta angina o descenso ST
Efecto añadido a betabloqueantes y calcioantagonistas. Bassan et alCirculation 1983;68:568-75
Nitritos y otros vasodilatadores.
Efectividad nitratos VS betabloqueantes/ calcioantagonistas prevención de angina
No suficientes estudios JAMA 1999;281:1927-36 Lancet 1991;338:1036-9
Tolerancia/angina de rebote
Segunda línea
ANGINA CRÓNICA ESTABLE
Nitritos y otros vasodilatadores
NITROGLICERINA SUBLINGUAL
Tratamiento de elección Crisis anginosa
Profiláctico
Recomendación tradicional Tres dosis/5’ antes de solicitar asistencia
Retrasos en la atención. Heart 2000;84:137
Inicio de acción 2-5’ (evita paso hepático). Duración 15-30’.
Dosis recomendada 0,3-0,4 mg. ½ dosis si hipo TA o efectos adversos.
No tolerancia
Nitritos y otros vasodilatadores
NITROGLICERINA SUBLINGUAL
TABLETATABLETA SPRAYSPRAY
Grageas de 0,4 mg 200 dosis de 0,4 mg
Sensibles a la luz y al calor
Recipiente opaco. Nevera. No requirere refrigerador
Renovar cada 3-6 meses 2-3 años de vida media
Importancia educación del pacienteBMJ 1988;297:32 12% dosis máxima.
28% almacenamiento 52% efectos adversos
Nitritos y otros vasodilatadores
NITRATOS ORALES
DINITRATO DE DINITRATO DE ISOSORBIDAISOSORBIDA
MONONITRATO DE MONONITRATO DE ISOSORBIDAISOSORBIDA
Baja biodisponibilidad por metabolismo hepático
Metabolito activo con acción más prolongada
Inicio Acción 15-30 min 30-60 min
Duración 2-6 h 3-6 h
Posología 10-60 mg 2-3 veces día 20-40 mg 2 veces día
Retard 80-120 mg/24h (10-14h) 60-120 mg/24h (10-14h)
No evidencia de ventajas.Mayor coste
Titulo de la diapositiva
NITRATOS ORALES. Resultados
DINITRATO DE ISOSORBIDE STANDARD
Eficacia antianginosa sin tolerancia si 2-3 c/día (período libre 14 h) Efecto benecicioso dosis única
• Mejoría capacidad de ejercicio 8 h (15-30mg)
• Reducción PAS dosis dep. 8 h
Am J Cardiol 1978;41:82
Tolerancia limita beneficio
• DNI 4/día durante 2 semanas
• Atenuación del efecto. 2h.
Am J Cardiol 1982;49:411
Nitritos y otros vasodilatadores.
NITRATOS ORALES. Resultados
Regímenes para prevenir tolerancia
• 2-3-4 dosis/24h vs placebo
• Capacidad de ejercicio 1ª dosis (1-2-3-5h)
• Dosis simple beneficio 5h.
• 1 semana: • Pautas de 2-3 dosis beneficio vs placebo (tolerancia parcial)• No con 4 dosis.
• Pauta de tres dosis: 3 h beneficio tras 1ª y 2ª dosis. Parker et al N Engl J Med 1987;316:1440
Nitritos y otros vasodilatadores
NITRATOS ORALES. Resultados
MONONITRATO DE ISOSORBIDE STANDARD Eficacia antianginosa 2 cp al día de forma excéntrica (separados por 7 horas).20-40 mg.
Parker et al. Am J Cardiol 1995;72:871-6
Thadami. Ann Intern Med 1994;120:353-9
MONONITRATO DE ISOSORBIDE RETARD
Efectivo en mejorar la capacidad de ejercicio sin desarrollo de tolerancia si se consigue un periodo libre de 12 h.
Chrysant et al.Am J Cardiol1995;72:1249-56
DINITRATO DE ISOSORBIDE LIB. RETARDADA
Eficaz con periodo libre de 12h.Kohli. Am J Cardiol 1986;58:727
Nitritos y otros vasodilatadores.
NITRATOS TRANSDERMICOS
Aprobado su uso FDA 1981.
Matriz o gel de silicona (NG) + membrana semipermeable Liberación continuada
Inicio 30 min. Duración 10-14 h. Dosis 0,2-0,8 mg/h.
- Beneficio antianginoso
- Terapia continuada se asocia a tolerancia
Parker et al Am J Cardiol 1984;54:471:NTG TD continuada. 1ª día eficacia antianginosa a la 2-4h. No
24h. 2 semanas No diferencias con placebo
Ensayo multicentrico randomizado Am J Cardiol 1991:68:1263 NTG TD continuada 526 pacientes AEE no diferencia con placebo.
Nitritos y otros vasodilatadores.
Nitratos transdérmicos. TERPIA INTERMITENTE
Terapia intermitente (12h) se asocia beneficio antianginoso (tiempo hasta la angina y depresión del ST)
Dosis dependiente.
Se atenúa a lo largo de12 horas pero que se mantiene a largo plazo Parker et al. Circulation 1995;91:1368
- Frecuencia de angina e isquemia silente aumenta un 14% durante los periodos sin parche
Am J Cardiol 1997;30:955
Nitritos y otros vasodilatadores.
NITRATOS orales VS transdermicos
Ensayo clínico randomizado, aleatorizado, de diseño cruzado de 12 semanas de duración para comparar NTG TD 10 mg y mononitrato de isosorbide 40 mg/día
Mejoría significativa y similar en la calidad de vida de pacientes.< episodios anginosos y consumo de NTG. No diferencias significativas en cuanto a eficacia y tolerabilidad
Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2001 Oct;50(6):340-50
Estudio comparativo
Nitritos y otros vasodilatadores.
Nitratos en la ANGINA ESTABLE
Tratamiento sintomático prevención de angina.
Pauta correcta para prevención de tolerancia. Intervalo libre suficiente (10-12 h).
Día: Angina de esfuerzo pautados. Noche: Angina nocturna/congestión
No diferencias de eficacia oral y TD
Tolerancia/Angina de rebote Segunda línea
Nitritos y otros vasodilatadores.
SINDROME CORONARIO AGUDO
60s: Contraindicados en el IAM. Hoy en día se considera razonable su uso
Efectos hemodinamicos• Disminución Consumo de O2• Disminución Precarga (PTDVI /PCP)• Disminución postcarga
• Aumento aporte de O2 •Vasodilatación coronaria•Circulación colateral
• Angina vasoespástica
• Reducción tamaño infarto en modelos animales.
J Am Coll Cardiol 2002;39:923. Mayo Clin Proc 2004;79:1284
Nitritos y otros vasodilatadores
SCACEST. Resultados mortalidad.
ERA PRETOMBOLITICA
Yusuf et al. Lancet 1988; 1:1088-1092
Nitratos IV precozmente Nitratos IV precozmente reducción reducción significativa del 35% del significativa del 35% del riesgo de muerte.riesgo de muerte.
Nitratos v.o. iniciados precozmente No reducción mortalidad
Nitritos y otros vasodilatadores
SCACEST. Resultados mortalidad.
ERA REPERFUSIÓN
GISSI-3Lancet 1994; 343: 1115-1122.
- 51% control nitratos- Beneficio de Lisinopril + Nitratos- Menos angina postinfarto y Shock- Escasa incidencia de efectos adversos
MORTALIDAD:No se objetivaron diferencias significativas a
las 6 semanas entre nitratos y placebo
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ERA REPERFUSIÓN
ISIS-4Lancet 1995; 345: 669-85.
- 55% control nitratos- Mayor incidencia hipoTA severa y EF 2os.- Captopril reduce mortalidad.
MORTALIDAD:No se objetivaron diferencias significativas a
los 35 días y a un año
Nitritos y otros vasodilatadores
SCACEST. Resultados mortalidad.
METAANALISIS
• Ensayos clínicos de nitratos en IAM.
• 80.000 pacientes
• Reducción significativa mortalidad 7,7 7,4%.
• 3-4 muertes/1000 tratados.Circulation
2004;110:588-636
Nitritos y otros vasodilatadores
SCA. Beneficio sintomático.
Uso extendido. Poca información sobre eficacia NTG IV en el SCA
Basado en fisiopatología y experiencia clínica
Pequeños estudios han evaluado el beneficio sintomático
Tampoco datos objetivos sobre dosis y duración del tratamiento
No evidencia de beneficio superior que con nitratos orales o TD
Registro PEPA (4115 SCASEST) 67% NitratosRev Esp Cardiol 2003:56:346-53
Karlberg et al disminucion de frecuencia y duración anginaJ Intern Med 1998;243:25
Ensayo NTG oral-TD-IV en 40 pacientes SCA No diferencias.Circulation 1983;67:276
Nitritos y otros vasodilatadores
RECOMENDACIONES ACTUALES
OBJETIVO TERAPEUTICO
- Alivio sintomático. Reducción PAm 10 % (25% HTA)- Nunca PAS < 90mmHg. Reducción paulatina. - 5-10 mcgr/min 5-20 mcgr/min (5-10 min). Max 400 mcgr/min- Desarrollo tolerancia 24h (GISSI-3)
Heart J 2002:23:1809-40Figueras et al. Eur Heart J 1991; 12:405..
NO SUSPENSIÓN BRUSCA
Nitritos y otros vasodilatadores
RECOMENDACIONES ACTUALES
Nitratos en el SCACEST Nitratos en el SCASEST
Nitritos y otros vasodilatadores
RESUMEN nitratos en el SCA
Importante papel en SCA a pesar de no beneficio en la supervivencia.
Mejoría sinomática:- Angina- Congestión pulmonar - Control HTA- Dx y tto vasoespasmo
Parte del tratamiento. Nunca en lugar de medidas que mejoran supervivencia.
Evitar efectos secundariosHipoTA agrava la isquemiaIAM VD. Deplección volumen. Sildenafilo.
Nitritos y otros vasodilatadores
TOLERANCIA Atenuación de efectos farmacológicos con el uso continuado
- Antianginosos/TA
Depende de dosis y frecuencia. Todas las formulaciones.
Rápida aparición (24h). También rápida recuperación.
Time zero effect/Angina de rebote - supersensibilidad a vasoconstrictores por disfucción
endotelial J Am Coll Cardiol 2000;36:2311
MECANISMOS POSTULADOS
1- Deplección intracelular de grupos sulfidrilo ALDH Circulation 2000;102:2810.
2- Reducción bioactividad del ON J Clin Invest 1998;102:2061
3- Aumento sensibilidad periférica a vasoconstrictores
J Am Coll Cardiol 1998;32:1969.
Nitritos y otros vasodilatadores
TOLERANCIA
Dosis mínima eficaz
REGIMEN INTERMITENTE (intervalo libre de nitratos 12h)
Medidas farmacológicas
- Acido fólico. Revierte disfunción endotelial Circulation 2001;104:1119.
- L-Arginina. Sustrato síntesis de ON. J Am Coll Cardiol 2002:39:1199
- Hidralazina. Radicales superóxido.J Am Coll Cardiol
1995;26:1575- Carvedilol. Antioxidante.
J Am Coll Cardiol 1998;32:1194IECA, Diuréticos. Vit C. VitE
Nitritos y otros vasodilatadores
Efectos secundarios
Contraindicaciones
Cefalea.- 25%. Disminuye a lo largo del tratamiento.- Analgesia y reducción de dosis. Retirar si no se tolera.
Hipotensión- Ancianos y deplección volumen- Bezold-Jarisch.
MCHO Inhibidores fosfodiesterasa hipoTA severa
Sildenafilo 24h. Tadalafilo 48h. Vardenafilo 24h?
Infarto de VD Deplección de volumen y EAo severa
Nitritos y otros vasodilatadores
NICORANDIL
Ester nicotinamida. Vasodilatador sistémico y coronario. - Actúa sobre canales de K.
- Posee una parte nitrato.
Antianginoso- Disminución pre/postcarga y aumento flujo coronario- Eficacia similar a betabloq/nitratos/Ca.antag
Efecto cardioprotector - Mediado por canales de K precondicionamiento isquémico
Resultados - IONA Lancet 2002;359:1269. 5126 ACE. 20 mg/12h. 1,6. - Reducción de muerte cardíaca, IAM, hospitalización por angina
Nitritos y otros vasodilatadores
Nitritos y otros vasodilatadores
COMPUESTOS METABÓLICOS
TRIMETACIDINA Y RANOLACINA
Inhiben oxidación de ac.grasos.- Desplazan el metabolismo miocárdico hacía vías de mayor eficiencia de consumo de O2.
No efectos hemodinámicos
Resultados - TRIMPOL II Eur Heart J 2001;22:2267 ACE. 20 mg/8h. 12 semanas. - Incremento tolerancia ejercicio. Reducción frecuencia angina - Metanalisis 2005 (Cochrane Database).
Nitritos y otros vasodilatadores
GRACIAS POR VUESTRA ATENCION