Post on 03-Jun-2015
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MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTIC
A DEL METOTREXATO
Roberto Pérez LópezMaría Victoria Calvo
Hernández
Objetivo
Determinar la concentración plasmática de
metotrexato con eficiencia
Estructura química
Ácido débil
PABA
Pteridina
Ác glutámico
Mecanismo de acción
Lisosoma
Células crecimiento rápido
↨ Dosis
SLC19A1
MTX A DOSIS “BAJAS” (D ≤ 50 mg/m2)
MTX A DOSIS “ALTAS” (D ≥ 500 mg/m2)
Artritis Reumatoide (juvenil)PsoriasisEnfermedad de Crohn /Colitis UlcerosaCa mamá, ORL, pulmón vejigaMicosis fungoide
LLA, LNH (mantenimiento)
EICH (profilaxis)Prevención de infiltración meníngeaNeoplasias gestacionales trofoblásticasEmbarazo ectópico
Neoplasias Hematológicas
Sarcoma osteogénico
LNH, LALCélulas BInducción, Consolidación, Intensificación
Indicaciones terapéuticas TDM?
•Teratogénico (Categoría X)•Mielosupresión (leucopenia)•Nefrotoxicidad (D ↑)•Hepatotoxicidad (Tto crónico-Homocys)•Neurotoxicidad (IT)•Toxicidad pulmonar•Gastrointestinal-MucositisFARM HOSP (Madrid)
Vol. 27. N.° 2, pp. 121-126, 2003
Toxicidad Tiempo
Folinato Cálcico (Leucovorin)
Carboxipeptidasa G2
Rescate
5
FH4, transporteFPGS, DHFR
Resistencias!!
Pseudomonas
↑ eliminación nr?
St Judes Children Hospital
Nomograma de Bleyer
Oral, IV, IM, ITAbsorción activa (D dep)Amplia distribución (Intracelular ↑t1/2)Metabolismo hepático (7-OH-MTX)↑ Excrección renal inalterado (CLcr)Interacciones (UPP, CLr,Estruc.,ABC transp)
Farmacocinética bicomp.
Establecer el margen terapéutico (Css) (Cint)
Ajustar la dosis según aclaramiento (↑ var.)
Minima dosis y duración del rescate (efec-tox)
Justificación de la monitorización
Conventional Compared with Individualized Chemotherapy for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia.Evans, William; Relling, Mary; Rodman, John; Crom, William; Boyett, James; Pui, Ching-Hon
New England Journal of Medicine. 338(8):499-505, February 19, 1998.
Estudios (I)
Individualized methotrexate dosing in children with relapsed acute lymphoblastic Leukemia AM Wal lLeukemia (2000) 14, 221–225
Estudios (II)
LAL/SHOP-2005LAL niños>1 añoIntensificación * y consolidación5000 mg/m2 en PC 24 horas 1/10 en 30 minutos 5000 mg/m2 en 4 horas*3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada 12 horas antes (25 meq/L)LCV 36h (24h)* del inicio 15 mg/m2 /6h hasta C< 0.2x10-6 MMuestras finalizada infusión a las 2,6 y 24 h. Posteriormente c/6-12hCálculo de la semivida: t1/2 < 3.5h
LAL-AR-N-2005LAL alto riesgo niñosConsolidación, intensificación y reinducción con intensifación*5000 mg/m2 (3000 mg/m2 )* en PC 24 horas 1/10 en 30 minutos 3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada 12 horas antes (40 meq/L)LCV 36h inicio 15 mg/m2 /6h hasta C< 4x10-7 M. Despues 2 D + hasta 0.2x10-6 MMuestras fin infusión a las 12, 42 y 48. Posteriormente c/12h
Protocolos (I)
BURKIMAB 08LALB Madura y L Burkitt en >15 a1500 mg/m2 en PC 24 horas (Si> 55 a 500 mg/m2 ) 1/10 en 30 minutos3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada junto con PC (40 meq/L)40 mg furosemida después de 6 y 12h. pH>7.5 hasta 48h despuésLCV 36h inicio 60 mg/m2; 42h 30 mg/m2; 48h 15 mg/m2; 54h 15 mg/m2
Si mal CL 30 mg/m2 c/6h hasta C< 0,25 x10-6 M) Muestras al finalizar (<150 x10-6 M) y a las 24 h (< 0.4 x10-6 M). ↓ CL (3er espacio c/12h)
GELTAMO 2008 (BAM)LNH SNC Primario sin inmunodeficiencia2000 mg/m2 en PC 24 horas Desde horas previas hasta C< 0,2 x10-6 M 3L/día de SGS y 1.5L/día Bicarbonato 1/6MLCV 36h inicio 60 mg/m2 ; 39h 30 mg/m2 y posteriormente 15 mg/m2 c/6h Cuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 10 mg/m2 voMuestra a las 24h del final de la PC y c/24h
Protocolos (II)
LAL-AR/2003LAL de alto riesgo en adultos3000 mg/m2 en PC 24 horas (500 mg/m2 en 30 minutos) (si>60 a 1500 mg/m2)3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada 12 horas antes (40 meq/L) furosemida 1mg/kg después de 6 y 12hLCV 36h inicio 60 mg/m2 ; 39h 30 mg/m2 y posteriormente 15 mg/m2 c/6h Cuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 15 mg/m2 voMuestra a las 24h y 48h del final de la PCLAL-RI/2008LAL Riesgo estandar adultos3000 mg/m2 en PC 24 horas (1/10 en 30 minutos )3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada junto con PC (40 meq/L)40 mg furosemida después de 6 y 12h. pH>7.5 hasta 48h despuésLCV 36h inicio 60 mg/m2 ; 39h 30 mg/m2 y posteriormente 15 mg/m2 c/6h Cuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 15 mg/m2 voMuestras al finalizar y a las 24h
LAL-BR/2001LAL adultos Bajo riesgo3000 mg/m2 (500 mg/m2 en 30 minutos)3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada 12 horas antes (40 meq/L) furosemida 1mg/kg después de 6 y 12hLCV 36h inicio 30 mg/m2; 39h 15 mg/m2 y posteriormente 10 mg/m2 c/6hCuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 10 mg/m2 voMuestra a las 12h y 24h del final de la PC y posteriomente c/12h
Protocolos (III)
LAL Ph-2008LAL Ph+1500 mg/m2 en PC 24 horas (1/10 en 30 minutos)3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada junto con PC (40 meq/L)40 mg furosemida después de 6 y 12h. pH>7.5 hasta 48h despuésLCV 36h inicio 30 mg/m2; 39h 15 mg/m2 y posteriormente 10 mg/m2 c/6hCuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 10 mg/m2 voMuestra a las 12h y 24h del final de la PC
LAL-07OLDLAL adultos >65años1000 mg/m2 en PC 24 horasDesde horas previas hasta C< 0,2 x10-6 M 3L/día de SGS y 1.5L/día de Bicarbonato 1/6MLCV 36h inicio 60 mg/m2 ; 39h 30 mg/m2 y posteriormente 15 mg/m2 c/6h Cuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 10 mg/m2 voMuestra a las 24h del final de la PC y c/24h
Protocolos (IV)
HYPER-CVAD 2000 + ALTAS DOSIS DE MTX LNH de células del manto 200 mg/m2 en bolo, seguido de 800 mg/m2 en PC 24hHidratación y alcalinización previaLCV 36h inicio 50 mg y después 25 mg/6h durante dos diasMuestra a las 24h y 48h del final de la PC. Si C> 1 x10-6 M a las 24h o C>0,1 x10-6 M a las 48h incrementar LCV a 50mg/6h hasta C< 0,1 x10-6 M
R-HYPER-CVAD + IBRITUMOMAB-TIUXETAN 2005 GELTAMO-LCM 04-02LNH de células del manto 1000 mg/m2 en PC 24hHidratación y alcalinización previaLCV 36h inicio 50 mg y después 15 mg/6h (mínimo 8 dosis). Prolongar según nivelMuestra a las 24h y 48h del final de la PC. C< 0,1 x10-6 M
Protocolos (V)Tendencia a ↓D LCV y retrasar
Técnica analítica: FPIA
Polarización vertical-horizontal/Suma de ambas
Descripción del equipo
Lamp TungFiltro de interferencia (Azul)
Polarizador cristal líquidoTubo fotomultiplicador (Verde)
Teclado
NEXT: NEGACIÓNSTORE: AFIRMACIÓN
ASSAY 22 PRINT: Fecha Cal.ASSAY 22.2 Replicados Cal
CALIBRACIÓN DOBLE!!
Parametros analíticos (I)ESPECIFICID
ADPRECISIÓN CV<10% (15% control L)
Parametros analíticos (II)
EXACTITUD COMPARADA (mejor a C>0.02 x 10-6 M)
EXACTITUD RECUPERACIÓN
CURVA DE CALIBRACIÓN
Accesorios
Lavado
Ac ratón Trazador-Fluoresceina
Sol. Pretto
Calibradores y controles
Parámetros calibración
Error de Polarización ±3Error cuadrático medio ≤2
Protocolo diluciónAssay 22.18 EDIT
4 cartuchos
ASSAY 22 RUN
Resultados del analísis
Pipeteo y lectura doble
Problemas observados
ENSAYO POR LOTES!
Resumen PROTOCOLO MUESTREO
(horas fin Perfusión)
DILUCIÓN/CONTROL
LAL-SHOP2005
2, 6, 24 y cada 6-12
1:10 /X
LAL AR-N-2005
12, 42 y cada 12 1:10/X
BURKIMAB08 0 y 24 1:100/Y
BAM08 24 y cada24 Sin dilución/H
LAL-AR2003 24 y 48 Sin dilución/H
LAL-RI2008 0 y 24 1:100/Y
LAL-BR2001 12, 24 y c/12 1:10/X
LAL Ph 2008 12 y 24 Sin dilución/H
LAL 07 OLD 24 y c/24 Sin dilución/H
HYPER-CVAD 24 y 48 Sin dilución/H
Recomendaciones generales
Tiempo de muestreo (telefóno, Openlab, Farmatools, OM)
Dilución adecuada
Calidad y uniformidad en el trabajo