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HSV: Encefalitis y Enfermedad HSV: Encefalitis y Enfermedad MucocutaneaMucocutanea
Dr. Jan WilhelmDr. Jan Wilhelm
Laboratorio de Laboratorio de VirologiaVirologia y y BiologiaBiologia Molecular Clinica Alemana Molecular Clinica Alemana de Santiagode Santiago
Hospital Padre HurtadoHospital Padre Hurtado
Facultad de Medicina CASFacultad de Medicina CAS--UDDUDD
Manejo Medico de Enfermedades ViralesManejo Medico de Enfermedades Virales
Profilaxis:Profilaxis:
�� InmunizacionInmunizacion: Activa (Vacunas) : Activa (Vacunas) EjEj: MMR: MMR
Pasiva (Inmunoglobulinas) Pasiva (Inmunoglobulinas) EjEj: : SynagisSynagis
�� Drogas: Drogas: EjEj: : OseltamivirOseltamivir
Tratamiento: Tratamiento:
�� InmunomoduladoresInmunomoduladores, , EjEj: : InterferonInterferon
�� Drogas, Drogas, EjEj: : AciclovirAciclovir
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Principios de Terapia AntiviralPrincipios de Terapia Antiviral
11-- VirusVirus
�� ParasitosParasitos intracelulares obligadosintracelulares obligados
�� Un solo tipo de material Un solo tipo de material geneticogenetico
�� No tienen pared celularNo tienen pared celular
�� No tienen actividad No tienen actividad metabolicametabolica intrinsecaintrinseca
22-- ReplicacionReplicacion viralviral involucra muchos pasos involucra muchos pasos intimamenteintimamente ligados al ligados al
metabolismo de metabolismo de celulacelula huespedhuesped. Drogas antivirales . Drogas antivirales utilesutiles dirigidas dirigidas
a pasos a pasos virusvirus--específicos.específicos.
Principios de Terapia AntiviralPrincipios de Terapia Antiviral
33-- DrogasDrogas actualmente disponibles son actualmente disponibles son virustaticasvirustaticas. Respuesta . Respuesta
inmune es clave en inmune es clave en recuperacionrecuperacion
44-- DrogasDrogas actualmente disponibles solo inhiben virus en actualmente disponibles solo inhiben virus en
replicacionreplicacion activaactiva, no eliminan formas latentes, no eliminan formas latentes
55-- Terapia precozTerapia precoz en el curso de la en el curso de la infeccioninfeccion para eficacia optima → para eficacia optima →
Necesidad de Necesidad de testtest rapidosrapidos
66-- Virus pueden mutarVirus pueden mutar y hacerse y hacerse resistentes a las drogasresistentes a las drogas
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Principios de Terapia AntiviralPrincipios de Terapia Antiviral
77-- CorrelacionCorrelacion entre actividad entre actividad in in vitrovitro, , concentracionconcentracion sericaserica y eficacia y eficacia
clinica no esta bien establecidaclinica no esta bien establecida
88-- EstudiosEstudios clinicosclinicos ciegos, controlados aun necesarios para evaluar ciegos, controlados aun necesarios para evaluar
drogas antiviralesdrogas antivirales
La FamiliaLa Familia
�� Herpes Herpes simplexsimplex, tipo 1 (HSV, tipo 1 (HSV--1)1)
�� Herpes Herpes simplexsimplex, tipo 2 (HSV, tipo 2 (HSV--2)2)
�� VaricellaVaricella zosterzoster (VZV)(VZV)
�� CytomegalovirusCytomegalovirus (CMV)(CMV)
�� EpsteinEpstein BarrBarr (EBV)(EBV)
�� Herpes humano tipo 6 (HHV 6 A y B)Herpes humano tipo 6 (HHV 6 A y B)
�� Herpes humano tipo 7 (HHV 7)Herpes humano tipo 7 (HHV 7)
�� Herpes humano tipo 8 (HHV 8)Herpes humano tipo 8 (HHV 8)
Virus grandes, doble hebra de DNAVirus grandes, doble hebra de DNA
Establecen Establecen infeccioninfeccion latentelatente
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HSVHSV
PropiedadesPropiedades
�� Establece latenciaEstablece latencia
�� NeurovirulenciaNeurovirulencia
�� Actividad Actividad TimidinaTimidina kinasakinasa
Base para el desarrollo de terapia antiviral efectivaBase para el desarrollo de terapia antiviral efectiva
�� Vector Terapia Vector Terapia GenicaGenica
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Historia NaturalHistoria Natural
Manifestaciones Manifestaciones clinicasclinicas
�� EncefalitisEncefalitis
�� QueratitisQueratitis
�� EnfEnf. . MucoocutaneaMucoocutanea::
PrimoinfeccionPrimoinfeccion OrofaringeaOrofaringea
((GingivoestomatitisGingivoestomatitis))
Recurrencia LabialRecurrencia Labial
(“Fuegos”)(“Fuegos”)
�� Herpes genital:Herpes genital:
PrimoinfeccionPrimoinfeccion
Recurrencia Recurrencia
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Drogas Drogas antianti--herpéticasherpéticas
�� AciclovirAciclovir (ACV, (ACV, ZoviraxZovirax))
�� FamciclovirFamciclovir (FCV, (FCV, FamvirFamvir))
�� ValaciclovirValaciclovir (VACV, (VACV, ValtrexValtrex))
�� FoscarnetFoscarnet (PFA, (PFA, FoscavirFoscavir))
�� GanciclovirGanciclovir (GCV, (GCV, CytoveneCytovene))
�� ValganciclovirValganciclovir ((ValcyteValcyte))
�� Otros: Otros: CidofovirCidofovir, , FomivirsenFomivirsen
AciclovirAciclovir, , ValaciclovirValaciclovir, , GanciclovirGanciclovir
FamciclovirFamciclovir
HSV TKHSV TK CMVUL97 KCMVUL97 K
CidofovirCidofovir MonofosfatoMonofosfato MonofosfatoMonofosfato
ENZIMASENZIMAS CELULARESCELULARES
DifosfatoDifosfato DifosfatoDifosfato DifosfatoDifosfato
ENZIMAS CELULENZIMAS CELULARESARES
TrifosfatoTrifosfato TrifosfatoTrifosfato
dGTPdGTP
dCTPdCTP DNA ViralDNA Viral FoscarnetFoscarnet
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Compuestos AntiviralesCompuestos Antivirales
�� AciclovirAciclovir
�� AnalogoAnalogo GuanosinaGuanosina, , fosforiladofosforilado por por timidinatimidina kinasakinasa viralviral
�� ACVACV--TrifosfatoTrifosfato inhibe la DNA inhibe la DNA polimerasapolimerasa viralviral
�� Espectro: HSV, VZV. No CMVEspectro: HSV, VZV. No CMV
�� Formulaciones: Formulaciones: TopicaTopica, oral, endovenosa., oral, endovenosa.
�� DosificacionDosificacion: Varia según : Varia según indicacionindicacion
VZV > HSVVZV > HSV
�� Toxicidad: Toxicidad: MinimaMinima
Compuestos AntiviralesCompuestos Antivirales
�� ValaciclovirValaciclovir
�� ProdrogaProdroga oral de oral de AciclovirAciclovir
�� Mecanismo y espectro similar a ACVMecanismo y espectro similar a ACV
�� > > absorcionabsorcion enteralenteral → > niveles → > niveles plasmaticosplasmaticos que ACVque ACV
�� Indicaciones: HSV genital, VZVIndicaciones: HSV genital, VZV
�� Toxicidad: Toxicidad: MinimaMinima (PTT y SHU en VIH)(PTT y SHU en VIH)
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Compuestos AntiviralesCompuestos Antivirales
�� FamciclovirFamciclovir
�� ProdrogaProdroga oral de oral de PenciclovirPenciclovir
�� Mecanismo y espectro similar a ACVMecanismo y espectro similar a ACV
�� Indicaciones: HSV genital, VZVIndicaciones: HSV genital, VZV
�� Toxicidad: Toxicidad: MinimaMinima
ACV EV en TTO HSV en ACV EV en TTO HSV en InmunocomprometidosInmunocomprometidos
Tiempo de excrecion en HSV mucocutaneo
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20 25 30 Dias
% Pacientes (+)
ACV
Placebo
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Profilaxis con ACV en TPHProfilaxis con ACV en TPH
AciclovirAciclovir (250mg EV/m2/(250mg EV/m2/tidtid) ) vsvs placebo por 18 placebo por 18 diasdias ((--3 a +15)3 a +15)
771010PlaceboPlacebo0.0030.003
001010AciclovirAciclovir
pp
Numero de Numero de
infecciones infecciones
por HSVpor HSV
Numero Numero
PacientesPacientesGrupoGrupo
ResistenciaResistencia
�� 3 tipos de virus resistentes3 tipos de virus resistentes
TK (TK (--))
TK alteradaTK alterada
Mutaciones de la DNA Mutaciones de la DNA polimerasapolimerasa
�� Todas las poblaciones de HSV contienen virus con genotipos Todas las poblaciones de HSV contienen virus con genotipos
resistentesresistentes
�� Enfermedad progresiva limitada a Enfermedad progresiva limitada a inmunocomprometidosinmunocomprometidos
�� 3 casos de 3 casos de inmunocompetentesinmunocompetentes documentadosdocumentados
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ResistenciaResistencia
�� InmunocompetenteInmunocompetente: 3%: 3%
�� InmunocomprometidoInmunocomprometido: 5: 5--7%7%
�� TPH y SIDA: 15%TPH y SIDA: 15%
Encefalitis Encefalitis HerpeticaHerpetica
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Encefalitis Encefalitis HerpeticaHerpetica
�� Enfermedad infrecuente (1: 250.000), pero devastadoraEnfermedad infrecuente (1: 250.000), pero devastadora
�� DistribucionDistribucion bifasicabifasica
1/3 <20 años, 1/2 > 50 años1/3 <20 años, 1/2 > 50 años
�� 1/3 1/3 primoinfeccionprimoinfeccion, 2/3 , 2/3 reactivacionreactivacion
�� HSV 1 en casi 100%HSV 1 en casi 100%
�� Compromiso Compromiso lobulolobulo temporal: Necrosis temporal: Necrosis hemorragicahemorragica del del parenquimaparenquima infectadoinfectado
�� Compromiso cualitativo de conciencia, fiebre, cefalea, cambios Compromiso cualitativo de conciencia, fiebre, cefalea, cambios de personalidad, convulsiones, signos de personalidad, convulsiones, signos neurologicosneurologicos focalesfocales
Encefalitis Encefalitis HerpeticaHerpetica
�� Diagnostico: Diagnostico:
�� Cultivo viral: Bajo rendimiento (40% RN , 4% adultos), lento.Cultivo viral: Bajo rendimiento (40% RN , 4% adultos), lento.
�� Anticuerpos Anticuerpos intratecalesintratecales: : DiaDia 1010--12 de enfermedad12 de enfermedad
�� PCR para DNA HSV en LCR: “PCR para DNA HSV en LCR: “GoldGold Standard Standard ””
Puede ser (Puede ser (--) temprano en el curso de la enfermedad) temprano en el curso de la enfermedad
�� RNM: RNM: LesionLesion lobulolobulo temporaltemporal
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Sensibilidad y Especificidad de PCRSensibilidad y Especificidad de PCR
444411PCR (PCR (--))
335353PCR (+)PCR (+)
Biopsia (Biopsia (--))Biopsia (+)Biopsia (+)
Sensibilidad 98%
Especificidad 94%
VPP 95%
VPN 98%
Encefalitis Encefalitis HerpeticaHerpetica
�� Pronostico: 15Pronostico: 15--19% Mortalidad19% Mortalidad
5050--62% Morbilidad62% Morbilidad
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SobrevidaSobrevida en Encefalitis por HSVen Encefalitis por HSV
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15
Meses
% Sobrevida
ACV
Vidarabina
P= 0.008
Morbilidad en Encefalitis por HSVMorbilidad en Encefalitis por HSV
363600> 30 años> 30 años
606000< 30 años< 30 años
GCS > 6GCS > 6GCS ≤ 6GCS ≤ 6EdadEdad
% Pacientes sin secuelas o secuelas % Pacientes sin secuelas o secuelas minimasminimas
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Tratamiento Encefalitis Tratamiento Encefalitis HerpeticaHerpetica
�� AciclovirAciclovir 20mg/ 20mg/ KgKg/dosis cada 8h x 21 /dosis cada 8h x 21 diasdias
�� AciclovirAciclovir 15mg/ 15mg/ KgKg/dosis cada 8h x 21 /dosis cada 8h x 21 diasdias
�� AciclovirAciclovir 10mg/ 10mg/ KgKg/dosis cada 8h x 21 /dosis cada 8h x 21 diasdias
�� ¿¿NeurotoxicidadNeurotoxicidad??
�� ¿Corticoides?¿Corticoides?
�� PL c/PCR LCR al finalizar PL c/PCR LCR al finalizar ttotto
Herpes NeonatalHerpes Neonatal
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Herpes NeonatalHerpes Neonatal
�� 1 : 3200 partos1 : 3200 partos
�� 75% por HSV 2 75% por HSV 2
�� AdquisicionAdquisicion intrauterina: 5%intrauterina: 5%
perinatalperinatal: 85%: 85%
postnatal: 10%postnatal: 10%
�� Riesgo de Riesgo de transmisiontransmision vertical :vertical :
En En infeccioninfeccion materna primaria: 33materna primaria: 33--50%50%
En recurrencia: 3En recurrencia: 3--5%5%
ClasificacionClasificacion infeccioninfeccion neonatal por HSVneonatal por HSV
11-- Enfermedad Diseminada (25%) Enfermedad Diseminada (25%)
PulmonPulmon, , HigadoHigado, CID, Suprarrenales, Piel, Ojos y SNC (3/4), CID, Suprarrenales, Piel, Ojos y SNC (3/4)
VesiculasVesiculas en 60en 60--70% casos de 70% casos de EnfEnf. Diseminada . Diseminada ( ¡30% No!)( ¡30% No!)
Segunda semana de vidaSegunda semana de vida
22-- Piel, Ojos y Mucosas (SEM) (45%)Piel, Ojos y Mucosas (SEM) (45%)
Segunda semana de vidaSegunda semana de vida
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ClasificacionClasificacion infeccioninfeccion neonatal por HSVneonatal por HSV
33-- Encefalitis (30%)Encefalitis (30%)
Compromiso difuso SNC (No necesariamente Compromiso difuso SNC (No necesariamente lobulolobulo temporal)temporal)
Convulsiones, Convulsiones, letargialetargia, irritabilidad, temblores, mala , irritabilidad, temblores, mala succionsuccion, ,
perdida de perdida de termorregulaciontermorregulacion, fontanela abombada, fontanela abombada
Tercera semana de vidaTercera semana de vida
CaracteristicasCaracteristicas RN con RN con infeccioninfeccion neonatal por HSVneonatal por HSV
12.112.117.417.411.611.6Diagnostico Diagnostico
((diasdias))
24%24%21%21%35%35%PrematurosPrematuros
10210296969393N°N°
SEMSEMSNCSNCDiseminadaDiseminadaCaracteristicaCaracteristica
ClasificacionClasificacion
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Diagnostico Diagnostico InfeccionInfeccion RNRN
�� LCR: PCR HSV, cultivo bacteriano, LCR: PCR HSV, cultivo bacteriano, citoquimicocitoquimico
�� Cultivo:Cultivo:
Lesiones Lesiones mucocutaneasmucocutaneas
Superficies: Superficies: OrofaringeOrofaringe, Conjuntiva, Recto, Conjuntiva, Recto
Fluidos: Sangre, orina, deposicionesFluidos: Sangre, orina, deposiciones
MTV, 4MTV, 4°C°C, efecto , efecto citopaticocitopatico, , tipificaciontipificacion con con AcAc. Monoclonales. Monoclonales
PCR LCR de 77 RN con cultivo (+) HSVPCR LCR de 77 RN con cultivo (+) HSV
1 (7%)1 (7%)22 (76%)22 (76%)8 (24%)8 (24%)PCR (PCR (--))
13 (93%)13 (93%)7 (24%)7 (24%)26 (76%)26 (76%)PCR (+)PCR (+)
DiseminadaDiseminada
(n=14)(n=14)
SEMSEM
(n=29)(n=29)
SNCSNC
(n=34)(n=34)
ClasificacionClasificacion
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SobrevidaSobrevida a 24 meses a 24 meses infeccioninfeccion RNRN
71%71%96%96%60 60 mgmg//kgkg//diadia
40%40%80%80%45 45 mgmg//kgkg//diadia
40%40%80%80%30 30 mgmg//kgkg//diadia
DiseminadaDiseminadaSNCSNCDosis ACVDosis ACV
Impacto terapia en Morbilidad HSV neonatalImpacto terapia en Morbilidad HSV neonatal
31%31%SNCSNC
83%83%DiseminadaDiseminada
98%98%SEMSEM
% Pacientes sin secuelas o % Pacientes sin secuelas o
secuelas secuelas minimasminimasClasificacionClasificacion
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Tratamiento Herpes NeonatalTratamiento Herpes Neonatal
�� 60 60 mgmg//kgkg//diadia ÷ ÷ cadacada 8h8h
�� 21 21 diasdias en en EnfermedadEnfermedad DiseminadaDiseminada y SNCy SNC
�� 14 14 diasdias en SEMen SEM
�� AjustarAjustar porpor clearance de clearance de creatininacreatinina en en prematurosprematuros
�� RAN bisemanal durante terapiaRAN bisemanal durante terapia
�� PL c/PCR HSV LCR al finalizar tratamientoPL c/PCR HSV LCR al finalizar tratamiento
�� Seguimiento Seguimiento neurologiconeurologico
Tratamiento Herpes NeonatalTratamiento Herpes Neonatal
�� ¿¿Terapia Terapia supresivasupresiva??
�� Estudio controlado Estudio controlado randomizadorandomizado NIAID CASGNIAID CASG
en curso (Fase III)en curso (Fase III)
Estudio fase I/II Estudio fase I/II demostrodemostro 50% 50% neutropenianeutropenia significativa a los 6 significativa a los 6
mese de mese de ttotto. con ACV. con ACV
�� InformacionInformacion insuficiente para recomendar terapia insuficiente para recomendar terapia supresivasupresiva
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PrimoinfeccionPrimoinfeccion
Enfermedad Enfermedad MucocutaneaMucocutanea
�� PrimoinfeccionPrimoinfeccion orofaringeaorofaringea < 4 a< 4 añosños ((mayoriamayoria asintomaticaasintomatica))
�� Enfermedad Enfermedad sintomaticasintomatica: fiebre, odinofagia, anorexia, halitosis, : fiebre, odinofagia, anorexia, halitosis,
adenitis cervicaladenitis cervical
�� VesiculasVesiculas → Ulceras de base → Ulceras de base eritematosaeritematosa, presentes por 10, presentes por 10--21 21
diasdias
¡ No ¡ No confundirconfundir con con estomatitisestomatitis aftosaaftosa!!
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Recurrencia labialRecurrencia labial
HuespedHuesped inmunocomprometidoinmunocomprometido
22
Enfermedad Enfermedad MucocutaneaMucocutanea
�� 1 de cada 31 de cada 3--5 personas sufre recurrencias5 personas sufre recurrencias
�� En 1% recurrencia es severaEn 1% recurrencia es severa
�� Latencia HSVLatencia HSV--1 en ganglio 1 en ganglio TrigeminoTrigemino
�� ProdromoProdromo: Prurito, dolor urente (6h): Prurito, dolor urente (6h)
�� Lesiones externas: Lesiones externas: vesiculasvesiculas dolorosas en racimodolorosas en racimo
90% en labios 90% en labios
10% en nariz, 10% en nariz, mentonmenton y mejillasy mejillas
�� Lesiones Lesiones intraoralesintraorales ¡ No ¡ No confundirconfundir con con estomatitisestomatitis aftosaaftosa!!
�� ReactivacionReactivacion: Stress, : Stress, inmunosupresioninmunosupresion, UV, fiebre, periodo , UV, fiebre, periodo menstrual, trauma, etc.menstrual, trauma, etc.
�� SerologiaSerologia (+) para HSV 1(+) para HSV 1
Tratamiento Enfermedad Tratamiento Enfermedad MucocutaneaMucocutanea
�� Tratar precozmente (durante Tratar precozmente (durante prodromoprodromo), dada ), dada rapidarapida evolucionevolucion
de la enfermedadde la enfermedad
�� Tratamiento corto (periodo de Tratamiento corto (periodo de replicacionreplicacion viral es breve, 2viral es breve, 2--3 3
diasdias), luego control por inmunidad), luego control por inmunidad
�� Terapia Terapia sistemicasistemica en dosis altas, con alta en dosis altas, con alta concentracionconcentracion en tejidos en tejidos
para prevenir para prevenir extensionextension a a celulascelulas no infectadasno infectadas
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Tratamiento Enfermedad Tratamiento Enfermedad MucocutaneaMucocutanea
�� Tratamiento Tratamiento sintomaticosintomatico::
BBDentBBDent ((BenzocainaBenzocaina))
BlistexBlistex (Alcanfor)(Alcanfor)
FaxetFaxet ((lidocainalidocaina))
KalmaftaKalmafta ((BenzocainaBenzocaina))
KankKank--EZE (EZE (BenzocainaBenzocaina))
Miel de Miel de BoraxBorax
Tratamiento Enfermedad Tratamiento Enfermedad MucocutaneaMucocutanea
�� GingivoestomatitisGingivoestomatitis
600mg/m2/dosis x 4v/600mg/m2/dosis x 4v/diadia por 10 por 10 diasdias acorta tiempo acorta tiempo sintomassintomas
en 50% y tiempo en 50% y tiempo cicatrizacioncicatrizacion en 25%en 25%
(Dosis (Dosis maximamaxima: 80 : 80 mgmg//KgKg//diadia))
�� Recurrencias: Discutido →Recurrencias: Discutido →
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Tratamiento Enfermedad Tratamiento Enfermedad MucocutaneaMucocutanea
�� Tratamiento Tratamiento topicotopico: Acorta : Acorta evolucionevolucion en en 0.50.5 diasdias
-- PenciclovirPenciclovir 1%1%
↓ ↓ duracionduracion dolordolor
↑ ↑ cicatrizacioncicatrizacion
Aplicar cada 2 hAplicar cada 2 h
Aprobado por FDAAprobado por FDA
-- AciclovirAciclovir 5%5%
Tratamiento Enfermedad Tratamiento Enfermedad MucocutaneaMucocutanea
�� ValaciclovirValaciclovir::
DuracionDuracion de la lesiones con tratamiento de:de la lesiones con tratamiento de:
Placebo: Placebo: 6.2 6.2 diasdias
ValtrexValtrex 2 g cada 12h x 1 2 g cada 12h x 1 diadia: 5.2 : 5.2 diasdias
�� AciclovirAciclovir: 200 : 200 mgmg x 5 veces /x 5 veces /diadia por 5 por 5 diasdias evidencio ↓ evidencio ↓ n°n°
lesiones en esquiadoreslesiones en esquiadores
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Tratamiento Enfermedad Tratamiento Enfermedad MucocutaneaMucocutanea
�� ¿¿Profilaxis recurrencias?Profilaxis recurrencias?
Post Post radiacionradiacion UV, UV, cirugiacirugia facial, esquiadores, recurrencias facial, esquiadores, recurrencias
frecuentes.frecuentes.
�� AciclovirAciclovir topicotopico
�� AciclovirAciclovir oral: 400 oral: 400 mgmg cada 12 h por 1 añocada 12 h por 1 año
300 300 mgmg/m2/dosis cada 8h por 1 año/m2/dosis cada 8h por 1 año
�� ValaciclovirValaciclovir 500 500 mgmg--1g /1g /diadia por 1añopor 1año
Tratamiento Enfermedad Tratamiento Enfermedad MucocutaneaMucocutanea
�� ParalisisParalisis de de BellBell ((A A frigorifrigori))
ParalisisParalisis facial unilateral agudafacial unilateral aguda
MultiplesMultiples causas. Casos “causas. Casos “idiopaticosidiopaticos”, asociados con ”, asociados con reactivacionreactivacion
HSVHSV
Resultados variables en estudios de tratamiento con ACV + Resultados variables en estudios de tratamiento con ACV +
PrednisonaPrednisona
¿¿ValaciclovirValaciclovir + + PrednisonaPrednisona??