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LINFOMAS DE LA ZONA MARGINAL
EXTRANODALES
Manuela Mollejo
Hospital Virgen de la Salud. Toledo
XXXVI REUNIÓN ANUAL DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ANATOMÍA PATOLÓGICA –
DIVISIÓN ESPAÑOLA DE LA ACADEMIA INTERNACIONAL DE PATOLOGÍA
Madrid, 7 y 8 de febrero de 2013
Células B zona marginal IgMhigh,IgDlow, CD21high, CD23 low/-
Células B de memoria
Hipermutación somática (Guinamard et al. 2000)
ZONA MARGINAL NORMAL
- Isaacson en 1983: Relación de la histología de linfomas extraganglionares con tejido linfoide
asociado a mucosas
- Es un linfoma morfológicamente heterogéneo constituido por linfocitos B pequeños, células de la
zona marginal (tipo centrocito-like), células tipo monocitoide, plasmáticas y aislados blastos.
- Crecimiento en zona marginal con extensión a la zona interfolicular, colonización folicular
- Presencia de folículos es constante
- Relación con el epitelio, formando lesiones linfoepiteliales.
MALT LINFOMA. DEFINICION
BCL2 MIB1
CD23
LESIONES PRECURSORAS
Suele existir una historia de inflamación crónica, procesos autoinmunes (Sjogren, Tiroiditis de Hashimoto) que
resultan en el acúmulo de tejido linfoide extraganglionar (MALT)
Bende et al. Haematologica 2009
-Localizaciones más frecuentes: tracto gastrointestinal (gástrica), pulmón, cabeza y cuello,
salivar, ocular, piel.
- La mayoría se presentan como lesiones localizadas en estadio clínico I-II
- Afectación de médula ósea es baja (2-20%)
- Afectación varias localizaciones MALT
- Respuesta a terapias conservadoras
CLINICA
- Patrón morfológico de infiltración
- Fenotipo anómalo, CD43 +
- Monoclonalidad: PCR, restricción cadenas ligeras
- Anomalías citogenéticas (citogenética, FISH)
- Integración datos clínicos, morfológicos, fenotípicos y moleculares.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: LINFOMA vs REACTIVO
CD20
κ λ
Paciente de 40 años con
tumoración parotídea y ganglios
cervicales sospechosos de
proceso linfoproliferativo
AE1AE3
- Linfomas B célula pequeña pueden debutar con infiltración extraganglionar
- Infiltrado linfoide monótono, monomorfo puede simular linfoma del manto
- Colonización folicular masiva puede semejar linfoma folicular
- Pseudofolículos vs. Agregados de células B marginales
- Lesiones linfoepiteliales en otros linfomas B
- Diferenciación marginal en otros linfomas B
- Diferenciación plasmacítica no es sinónimo de linfoplasmacítico
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: MALT- LINFOMA B CELULAS PEQUEÑAS
LZM, MALT LLC-B MCL FL
CD10 - - - +
CD5 - + + -
CD23 - + - -
CD43
+ + -
IGD - + + -
BCL2 + + + +
Bcl6 - - - +
Ciclina D1 - - + -
IRTA1 + - - -
Falini B et al. 2012
CD20
Κ
λ
30% linfomas MALT tienen diferenciacion plasmacítica, más
frecuente en no-gastrointestinales, pero no tiene
implicaciones clinicas.
Del 6q21,ganancias 4,del 14q32 en LPL
Mutaciones de MYD88 L265P más frecuentes en LPL
ALTERACION MOLECULARES
GEN FRECUENCIA
Trisomía 3, 12, 18 30-60%
Gastrointestinal, salival
Ganancias 8q24, 9q34, 11q11-13 y 18q21
Ganancias 3p, 6p, 18p, del 6q23
t(11;18)(q21;q21) API2/MALT1 20% estómago, 50% pulmón
18% conjuntiva,10% órbita
t(1;14)(p22;q14)
Bcl10 5% Estómago, 9% pulmón
t(14;18)(q32;q21) IgH/MALT1
anejos oculares, salival, piel
t(3;14)(p14;q32)
IgH/FOXP1 Tiroides, ocular, piel
1p (CNN3), 5q (ODZ2), y 9p (JMJD2C ) CCND3
t(1;2)(p22;p12)
Mutación de bcl10 7%
deleciones/mutaciones A20 19% ocular, 8% salival,11 % tiroides
MYD88 9%
Mutación de bcl10 7%
CD20
MIB1 BCL6
BCL6
BCL2
BCL2
Cortesía Dra Juárez
C-MYC
Progresión a linfoma B
difuso de células
grandes 10%
- Estadio clínico
- Afectación ganglionar se relaciona con supervivencia
- IPI bajo se asocia a mejor supervivencia global y supervivencia libre de fallo
- Linfomas no-gastrointestinales recidivan con más frecuencia que los gastrointestinales
- Ganancias en 3q11, FOXP1
-Factores predictivos de pobre respuesta al tratamiento erradicador de H pylori:
- Ausencia de infección por HP
- Afectación ganglios perigástricos (por eco-endoscopia)
- Infiltración submucosa
- Presencia de componente de linfoma de alto grado
- t(11;18) peor respuesta
- t (1;14) transformación alto grado
FACTORES PRONOSTICOS
CLINICA
Afecta pacientes 6ª década
Presentan esplenomegalia, linfocitosis, infiltración médula ósea y citopenias (por
esplenismo)
Un tercio presentan pico monoclonal (usualmente menor de 20 g/l)
Fenómenos autoinmunes en 20%
13% transformación a linfoma B difuso de células grandes
Supervivencia > 70% a 5 años
CRITERIOS DIAGNOSTICOS
Infiltración tumoral en sangre periférica y médula ósea: Morfología, fenotipo,
alteraciones citogenéticas, moleculares y/o
Histología del bazo
CD20 CD23
SIg +, CD20+, CD22+,CD24+, CD27+, FMC7+,
CD79b+, CD103-, CD123-, CD10-, DBA44 + (75%),
CD11c + (50%), CD23+ (30%), CD5 + (20%).
del 7q31-36: Estudios citogenéticos y moleculares han demostrado que alrededor de un 45% tienen pérdida en la
región 7q31-36.
Los cromosomas más frecuentemente alterados son 1, 3, 6, 7, 8, 12 y 14.
Otras alteraciones citogenéticas descritas son: +3, +5, +9q, +12q, +18, +20q,
t(10;14) (q24;q32), t(6;14)(p21;q32) (ciclina D3), t(2;7)(p11;q21) (CDK6).
Alteraciones descritas por CGH y aCGH:
Ganancias de 3q, 5q, 12p, 20q, 9p y 4q
Pérdidas de 7q, 6q, 14q, 8p, y 17p.
Amplificaciones 3q25-q29, 5p11-p15 y 17q22-q25.
ALTERACIONES CITOGENETICAS Y MOLECULARES
Pérdida genómica en 7q22 en 49%.
MUC3, MUC12, CUX1
Estudios de expresión génica y de miRNA
Firma de miRNA 52 miRNAs:
9 up: miR-21, miR-155, miR-34a, miR193
43 down: miR-377, miR-27b, miR-145, miR-376a and miR-424
miR26b reprimido en pacientes con VHC
GSA revela rutas
NF-kB, CD40 signaling, interleukins and inflammatory pathways, ciclo
celular y genes relacionados con células B memoria.
Arribas,A Modern Pathol 2013, Peveling-Oberhag J Leukemia 2012
Firma de expresión génica - Genes implicados en regulación de apoptosis, BCR, TNF y NF-κB
(SYK, BTK, BIRC3, TRAF3, TRAF5, CD40 y LTB)
-Genes asociados con microambiente esplénico como SELL y LPXN
-Oncogenes implicados en linfomas como ARHH y TCL1
-Genes asociados con vía AKT
-Sobreexpresión de los factores de transcripción AP-1 y Notch 2
- Down-regulación de genes localizados en 7q, CAV1, CAV2 y GNG11
Ruiz-Ballesteros E, et al. Blood. 2005;106:1831-1838.; Thieblemont C,
et al. Bood. 2004;103:2727-2737; Troen G, et al. J Mol Diagn.
2004;6:297-307.
Secuenciación masiva:
Mutaciones NOTCH2 (20-25%), NOTCH1, SPEN, DTX1
Mark J. Kiel et al 2012; Davide Rossi et al 2012
SMZL CLL FL MCL
SMZL FL MCL CLL
BCL6 CD10 GCTE1
MCL markers
CLL markers
HDGFRP3
FL markers
TCL1A CD200
SMZL markers
IL6
PIP5K2A
TACI IL7R
MMP9
EIF2AK2
Patrón de zona marginal: Se puede observar en otros linfomas B de células pequeñas cuando infiltran el bazo.
Patrón marginal en ganglios linfáticos, médula ósea no suele observarse.
Diferenciación plasmacítica: Paraproteina sérica. DD: Linfoma linfoplasmacítico
Reemplazamiento folicular vs folículos neoplásicos: FL bcl2 negativo. Linfoma folicular con diferenciación
marginal. Reemplazamiento folicular vs. Folículos neoplásicos.
Células vellosas en sangre periférica: No todos los LEZM presentan células vellosas en sangre periférica. Células
vellosas se pueden observar en LCM, LF, LLC-B y LLP.
Patrón intrasinusoidal en médula ósea: Patrón intrasinusoidal en médula ósea es bastante característico de los
LEZM, pero también se puede observar en linfomas del manto, leucemias de células peludas.
Linfoma zona marginal diseminado: Algunos pacientes tienen enfermedad diseminada con prominente
linfadenopatía y esplenomegalia, siendo la subclasificación en esplénico, nodal y MALT dificil.
El diagnóstico diferencial del LEZM con otros linfomas B de células pequeñas que
infiltran el bazo requiere la integración de datos clínicos, morfológicos, fenotípicos y
moleculares.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Kanellis G, et al. . Haematologica. 2010 ; Mollejo M, et al. Histopathology. 2002;40:22-30; Traverse-Glehen A, et al. Blood. 2008;111:2253-2260.
IGG BCL2
LINFOMA B ESPLENICO DIFUSO DE LA PULPA ROJA
FACTORES PRONOSTICOS
del(17p) y del (8p) se asocian con
peor pronóstico en LEZM
≥ 2 alteraciones citogenéticas,
alteraciones 14q,
del p53