Post on 08-Dec-2014
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*Leucemias Agudas
*Concepto
*Grupo heterogéneo de padecimientos que suponen proliferación desordenada de una clona de células hematopoyéticas.
*Leucemia de blastos: Célula maligna proliferante. Inmadura e indiferenciada.
*Proliferación descontrolada, desplazamientos de precursores medulares normales e invasión al resto de los órganos.
*Epidemiología
*Letalidad media anual: 3-5 x 100,000 habitantes
*Causa más frecuente de muerte por neoplasia en niños
*LA linfoblástica
*Se curan casi 100% de niños
*1/3 de adultos
*LA mieloblástica
*Tasa de curación 15-25% en niños y adultos
*Etiología
*Causa precisa desconocida
*Proliferación clonal por medio de divisiones sucesivas a partir de una célula progenitora.
Multifactorial
MLL, MYC, ABL, BCL-2, RAS
BCR/ABL -> LLA ó Mielocítica
crónica
PML/RARa -> LAP
AML/ETO -> LAM
Derivados del benceno
Radiaciones ionizantes
Alquilantes
Retrovirus
Sx de inestablidad cromosómica
Trisomía 21
*Clasificación
Leucemias agudas
Morfológica
Inmunológica
Citogenica
Unificar los criterios morfológicos y correlacionarlos con el pronostico
de la enfermedad
Creada en 1976 por investigadores FAB
Objetivo
Clasificación morfológica (FAB)
11- LA
3- LAL
8- LAM
LA linfoblasti
cas
L1- linf. Atípica
L2- linf. Tipica
L3- linfoma de burkit
M0- diferenciada mínimamente
M1- m. inmadura
M2- m. madura
M3- promielocitica hipergranular
M4- monomieloblastica
M5- monoblastica pura
M6- eritroleucemia
LAMieloblastic
as
M7- megacarioblastica
*Clasificación inmunológica Los estudios inmunológicos identifica células de
acuerdo a sus características antigénicas, permiteReconocer estirpes celulares
Establecer subgrupos inmunológicos
Propiedades biológicas especificas
Se dispone de heteroantisueros contra Ig de superficie y citoplasmaticas y de anticuarpos monoclonales
*Clasificación citogenética
• En muchos casos de LA se encuentran alteraciones cromosómicas
• En las LAM ocurren en mas de 50% de los enfermos
Correlaciones entre anomalías cromosómicas y tipo de LA
•t(4:11) (q:21;q23)
LAM-M4 (mielomonoblastica)
•t(8:21) (q22.1;q22.3)
•Gen quimérico: AML1/ETO
LAM-M2 (mieloblastica con
maduración)
•t(15:17) (q22;q11.2)
•Gen quimérico: PML/RAR-α
LAM-M3 (promielocitica)
•inv(16) (p13.2;q22)
LAM-M4Eo (mielomonoblastica
con eosinofilia)
•Crosmosoma Filadelfia
•Gen quimerico: BCR/ABL
•Proteinas: P190, P210 . Funcion cinasa tirosina
LAL
Cromosoma Filadelfia aparece en 2% de los casos de LAL infantil y hasta en
25% de los casos en adultos, su presencia se asocia con pronostico
sombrío
• Gen MLL localizado en el cromosoma 11, se encuentra alterado en LAL (estirpe B) Y LAM (secundaria a fármacos inhibidores de la topoisomerasa II).
• Pronostico sombrío.
• Cuadro clínico
•Se debe a invasion tumoral de la MO, es mas grave en la leucemia linfoblastica
•La anemia grave es un dato de buen pronostico en la leucemia linfoblastica infantil
Anémico•Tromboc
itopenia por invasion leucemica de la MO o coagulopatia por consumo (ej. Leucemia promielocitica)
Hemorrágico
•Crecimiento de ganglios, bazo o higado
•Las leucemias con componente monoblastico infiltran las encias con mayor frecuencia que las leucemias linfoblasticas.
Infiltrativo
Dolor óseo por expansión de
cavidad medular
Crecimiento del timo en
LAL de linfocitos T
Solo la mitad de los enfermos con leucemia aguda muestra incremento en leucocitos; una
cuarta parte tiene de leucocitos en rangos normales y otra cuarta parte presenta disminución de los glóbulos blancos.
*Diagnóstico
Biopsia/Aspirad
o
Sangre Periferic
a
May Grunwald-
Giemsa
Wright
Romanowsky
LA>20%
blastos en MO
Invasion masiva en
SP
Bastones de Auer
ProteínasM
PML/RAR-α
AML/ETO-1
BCL/ABL
*Tratamiento
Hematólogo
Oncólogo
Alquilantes
Ciclofosfamida
Clorambucil
Busulfan
Nitroureas
Antimetabolitos
Metotreato
Arabinosido
6-Mercaptopurina
Azatioprina
Hidroxiurea
6-Tioguan
ina
Union a DNA
Danurrobicina
Mitoxantrina
Idarrubicina
Adriaminica
Topo II
Etoposido
Teniposido
Topotecan
Miscelaneos
Corticoides
L-Asparaginasa
ATRA
INF-γ
Antimitoticos
Vincristina
Vinblastina
Vindesina
Antibioticos Antimicoticos
Inhibiroes de
Plasminogeno
Transfusiones
90% LAL > 60%
60% LAM > 20%
*Leucemias agudas linfoblasticas
Las características iniciales >> predicen con cierta seguridad la respuesta terapéutica y las probabilidades de
supervivencia prolongada o curación.
-Enfermedad
heterogénea y variable
*Datos del px que influyen en pronostico:
- Edad , sexo, nutrición y raza.
-si son T o B (inmunofenotipo) y
cambios cromosómicos (BCR-ABL)
Leucemia T >>> peor pronostico si hay hiperleucocitosis
Leucemia B >>> curso menos agresivo
Presencia de BCR-ABL >>> peor pronostico y tx
diferente
En px de entre 18 meses y 10 años, estado nutricional normal, <30,000
Leu al dx, Leucemia B, ausencia de marcadores mieloides, carencia de
infiltración al SNC
clasifican como px con
riesgo ‘’normal’’Las LAL de los adultos
tienen un pronostico mas sombrío que las
pediátricas, si bien las características terapéuticas
generales son parecidas.
Inducción a la remisión:
En esta fase se pretende destruir la
mayoría de las células
leucémicas y recuperar la
hematopoyesis y el bienestar
del px.
Se utilizan fármacos que no afecten la síntesis del
DNA (vincristina, prednisona, asparaginasa),
no producen daño a la medula osea normal y
actúan rápidamente, pero no son utiles para tx a
largo plazo.
Los px con BCR-ABL positivo Requieren un tx mas intensivo con quimioterapia, transplante alogénico/autologo de celulas hematopoyéticas e inhibidor de tirosina-cinasa oral.
Tratamiento pos remisión:
El objetivo es destruir las células residuales que han sobrevivido en la
etapa previa
-Medicamentos que afecten la síntesis del DNA
-Idealmente que puedan destruir células en reposo o fuera del ciclo, en la fase G0
del ciclo celular.
Tratamiento preventivo de leucemia meningea:
-La quimioterapia no alcanza niveles optimos.
-Fármacos via intratecal (Metotrexato, Arabinosido de citosina y corticoides)
-Radioterapia craneal (en px de alto riesgo con hiperleucocitosis)
Tratamiento de
continuación
(mantenimiento de remision)
-Destruir últimos vestigios de
leucemia residual
-Utiliza medicamentos que interfieren con sintesis de
DNA ( mercaptopurina, Metotrexato)
-Se utilizan por 2 años
consecutivos.
Pueden utilizarse otros tipos de quimioterapias (vincristina, prednisona, antraciclina, citarabina, Etoposido, Teniposido, metotrexato) a dosis
altas.
En px con BCR-ABL deben utilizarse inhibidores de
tirosina-cinasa
Leucemia aguda mieloblastica (LAM)
En las LAM, la remisión completa y sostenida son del
15-40% en 5 años.
Las posibilidades de lograr remisión completa en la LAM con quimioterapia son entre
50-70%
-Se necesita apoyo transfusional suficiente,
concentrados plaquetarios, antimicrobianos y
antimicóticos profilacticos.
Inducción a la remisión
Lograr que desaparezca clínica y hematológicamente el cuadro leucémico ( <5% de blastos en medula osea , sin blastos en
sangre periférica, mas e 1000 neutrófilos absolutos)
La mayoría de los esquemas combinan arabinosido de citosina con un antraciclico
Tratamiento posremision:
arabinosido de citosina a dosis altas combinado con
asparaginasa.Utilizar trasplante de
células hematopoyéticas de medula ósea o sangre
periférica
Tratamiento de
continuación
Se apoya en el uso de fármacos citorreductores
administrados de 24 a 36 meses.
El tx de continuación no parece ofrecer
mayores ventajas de
supervivencia a largo plazo
*Tratamiento de algunas formas
especificas de LAM
* Leucemia aguda promielocítica (LAM-M3)
*Se caracteriza por rearreglos en los receptores α del acido retinoico receptor α mutado para el acido retinoico, mismo que no responde a niveles normales de tretinoína o acido holotransrretinoico (ATRA), pero si a niveles muy altos de éste.
•Remisiones completas en mas del 90% de los casos.
•Se requiere combinas con quimioterapia mielosupresora (antracíclicos)
•ATRA/antraciclina Tx inicial
ATRA
* Leucemias con componentes monocíticos (LAM-M4 y LAM-M5)
•Quimioterapia intratecal
•No usar como rutinario en leucemias linfoblásticas
Tx profiláctico
•Se benefician con dicha terapia profiláctica
Niños con muy altos
leucocitos al Dx
•Responden mejor a quimioterapia que incluyen inhibidores de la topoisomerasa II, topotecan, etopósido y tenipósido
Leucemias monoblásticas
* Leucemias agudas megacarioblásticas (M7)
Se debe usar quimioterapia agresiva u otros tratamientos posremisión
Frecuentemente los enfermos obtienen remisión con dosis bajas de citarabina
Pronostico no es peor que el de otros pacientes con otras formas de LAM
*Leucemias Agudas Bifenotípicas y de Linaje Mixto
Poco frecuentes, 3-5% de todas las LA
Características inmunofenotípicas
de células precursoras
linfoides y mieloides
No hay un Tx bien definido, protocolos
de Tx de LAL has demostrado buenos
resultados
Pronostico desfavorable y la
gran mayoria requieren
transplante de celulas
hematopoyeticas
* Otras alternativas terapéuticas en leucemia aguda
Inyección intravenosa de Ac monoclonales, efecto transitorio, sin remisión
duraderas
TNF e IL-2: capacidad lítica sobre las células
leucémicas
Factores de crecimiento o hemolinfopoyetinas
humanas recombinantes: Factor estimulante de
colonias de granulocitos (G-CSF), o de granulocitos
y monocitos (GM-CSF)
Trombopoyetina: podría acortar la
trombocitopenia durante el Tx de los pacientes con
LAM
Trasplantes de células hematopoyéticas, termino
antaño: “Trasplante de medula ósea”,
imprescindible para pacientes con LAM