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La Pequeña Vía Aérea: Una Diana Terapéutica
Olvidada
La Pequeña Vía Aérea: Una Diana Terapéutica
OlvidadaJosep Morera i Prat
42º Congreso Nacional SEPAR
Josep Morera i Prat
42º Congreso Nacional SEPAR
GUIÓN1) Todo empezó en 1987
2) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de un abandono.
3) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de un retorno.
4) Qué aporta el sistema Modulite® ?
5) Líneas de futuro
6) Resumen
CFCl3 CFCl2 + Cl
Cl + O3 ClO + O2
O3 + O (1 molécula de Cl, puede destruir 100.000 de moléculas de O3)
Freones = Clorofluorocarbonatos
(freón 11)
Agujero de Ozono
http://es.wikipedia.org/wiki/Agujero_de_ozonoMontreal Protocol [Accessed 2002, Apr 19] on line. Available
from: www.unep.org/ozone/pdf/montreal-protocol2000.pdf.
Todo Empezó en 1987
If you have library access to old copies of Nature (try inter-library loan), the original paper on the theory is Rowland and
Molina [Nature, 249, 810 (1974)].
Todo Empezó en 1987
Substitución progresiva de los propelentes clorofluorocarbonos
(CFC) por los hidrofluoroarkacanos (HFA)
Todo Empezó en 1987
Serendipity: …la experiencia común de observar datos inesperados, anómalos y estratégicos, los cuales se
transforman en la instancia para desarrollar una nueva teoría o para complementar una teoría ya existente…
GUIÓN1) Todo empezó en 1987
2) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de un abandono.
3) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de un retorno.
4) Qué aporta el sistema Modulite® ?
5) Líneas de futuro
6) Resumen
El Porqué de un AbandonoAños 60 - 70
El Porqué de un AbandonoAños 60 - 70
The Lung. Publicado por R.H. Donnelley Corp, 1964341 páginas
Morphometry of the human lung. Ewald R. Weibel. Publicado por Springer, 1963. 151 páginas
Chronic airflow obstruction in lung disease. William M. ThurlbeckPublicado por Saunders, 1976
ISBN 0721688594, 9780721688596456 páginas
Task Group on Lung Dynamics: Deposition and retention models for internal dosimetry of the human respiratory tract. Health Phys., 12:173-207,
1966.
El Porqué de un Abandono
Small Airway Disease (SAD) 8-20 generación de división bronquial
28.103 bronquiolos membranosos
23.4 x 104 Bronquiolos respiratorios
SAD: Afectación anatómica y/o fisiológica de las vías respiratorias de diámetro interior menor a 2mm, que se
consideró la etapa “silenciosa” de la EPOC. Este concepto se ha ido extendiendo al asma bronquial.
Macklem PT. Obstruction in the Small Airways. Am J Med 1972; 52: 721-724.
The Lung’s “quiet zone”. NEJM, 1970;282:1318-19.
El Porqué de un Abandono Anthonisen NR, et al. Steady state measurement of regional
ventilation to perfusion ratios in normal man. J Clin Invest. 1966;45(8):1349-56.
Buist AS, et al. Quantitative analysis of the alveolar plateau in the diagnosis of early airway obstruction. Am Rev Respir Dis. 1973;108(5):1078-87.
Cosio M, et alT. The relations between structural changes in small airways and pulmonary-function tests. N Engl J Med. 1978; 298(23):1277-81.
Hogg JC, et al. Site and nature of airway obstruction in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med. 1968;278(25):1355-60.
McFadden ER, et al. Small airway disease. An assessment of the tests of peripheral airway function. Am J Med. 1974 Aug;57(2):171-82.
El Porqué de un Abandono Macklem PT, et al. Resistance of central and peripheral airways
measured by a retrograde catheter. J Appl Physiol. 1967;22(3):395-401.
Macklem PT, Thurlbeck WM, Fraser RG. Chronic obstructive disease of small airways. Ann Intern Med. 1971;74(2):167-77.
Mead J. The lung's "quiet zone". N Engl J Med. 1970;282(23):1318-9.
Niewoehner DE, et al. Pathologic changes in the peripheral airways of young cigarette smokers. N Engl J Med. 1974;291(15):755-8.
Thurlbeck WM, et al. The Structure of the Lungs. In: Respiratory Physiology. Edited By J.D. Widdicombe. London. Butterworth.
Woolcock AJ, et al. Frequency dependence of compliance as a test for obstruction in the small airways. J Clin Invest. 1969;48(6):1097-106.
El Porqué de un Abandono Dificultad técnica / variabilidad de las técnicas sofisticadas
Evans DJ, Green M. Small airways: a time to revisit? Thorax. 1998;53(8):629-30.
Menosprecio de técnicas / parámetros más sencillos FVC/SVC
Cohen J, et al. Chest. 2007;132(4):1198-203.
VC, RV, FEV1/VC=normalStănescu D. Chest. 1999;116(1):231-3.
MIFR Stănescu D, et al. Chest. 2000;118(4):976-80.
DLCO con FEV1/FVC, FEV1 y FVC normalesVan Ganse WF, Ferris BG Jr, Cotes JE. Cigarette smoking and pulmonary
diffusing capacity. (Transfer factor). Am Rev Respir Dis. 1972 Jan;105(1):30-41.
Rizzi M, et al. Chest. 2004;125(4):1387-93.
MEF25-75
McFadden ER Jr. Linden DA: A reduction in maximummid-expiratory flow rate. A spirographic manifestation of
small airway disease. Am J Med 52:725-737, 1972
El Porqué de un Abandono
Resultados “No Espectaculares”
Mensajes pesimistas Solomon DA. Are small airways tests helpful in the detection
of early airflow obstruction? Chest. 1978 Nov;74(5):567-9.
Buist AS, et al. Does the single-breath N2 test identify the smoker who will develop chronic airflow limitation?. Am Rev Respir Dis. 1988;137(2):293-301.
Stănescu D, et al. Identification of smokers susceptible to development of chronic airflow limitation: a 13-year follow-up. Chest. 1998;114(2):416-25.
No éxito de mensajes optimistas Olofsson J, et al. The single breath N2-test predicts the rate of
decline in FEV1. The study of men born in 1913 and 1923. Eur J Respir Dis. 1986;69(1):46-56.
El Porqué de un Abandono
Macklem PT. Con: Greater funding of cell and molecular biology has not delivered what was promised to
respiratory medicine. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Feb 15;169(4):438-9; discussion 439-40.
Lenfant C. Pro: Greater funding of cell and molecular biology has delivered what was promised to
respiratory medicine. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Feb 15;169(4):437-8; discussion 440.
El Porqué de un Abandono
Macklem PT. Con: Greater funding of cell and molecular biology has not delivered what was promised to
respiratory medicine. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Feb 15;169(4):438-9; discussion 439-40.
Lenfant C. Pro: Greater funding of cell and molecular biology has delivered what was promised to
respiratory medicine. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Feb 15;169(4):437-8; discussion 440.
El Porqué de un Abandono
Amenaza a Tabacaleras
Seely JE, et al. Science. 1971 May 14;172(984):741-3.
El Porqué de un Abandono
El Porqué de un Abandono
Consecuencias
“Enroque” en el FEV1/FVC <70%
Pellegrino R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J. 2005;26(5):948-
68.
Morera J, Miravitlles M. Chronic obstructive pulmonary disease: disease or Zugzwang's
syndrome?. Med Clin (Barc).2008;130(17):655-6.
Miravitlles M, Morera J. It's time for an aetiology-based definition of chronic obstructive
pulmonary disease. Respirology. 2007;12(3):317-9.
GUIÓN1) Todo empezó en 1987
2) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de un abandono.
3) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de un retorno.
4) Qué aporta el sistema Modulite® ?
5) Líneas de Futuro
6) Resumen
El Porqué de un Retorno
Avances informáticos = automatización cálculos
Nuevos conceptos fisiológicos SACIN SCOND
Verbanck S, et al. Small airway function improvement after smoking cessation in smokers without airway obstruction. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(8):853-7.
Verbanck S, et al. Noninvasive assessment of airway alterations in smokers: the small airways revisited. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(4):414-9.
Evans DJ, Green M. Small airways: a time to revisit? Thorax. 1998; 53(8):629-30.
Siglo XXI: Retorno
El Porqué de un Retorno
Nuevos conceptos patogénicos: remodelamiento en el asma Airway Wall Remodelling in Asthma. Alastair G. Stewart. Publicado por
Informa Health Care, 1997. ISBN 0849378133, 9780849378133, 352 páginas
Bergeron C, et al. Remodeling in Asthma. Proc Am Thorac Soc, 2009;6:301–305
Nuevas técnicas imagen Mastora I, et al. Thin-section CT finding in 250 volunteers: assessment of the
relationship of CT findings with smoking history and pulmonary function test results. Radiology. 2001 Mar;218(3):695-702.
Nakano Y, et al. The prediction of small airway dimensions using computed tomography. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Jan 15;171(2):142-6.
Fain SB, et al. Early emphysematous changes in asymptomatic smokers: detection with 3He MR imaging. Radiology. 2006 Jun;239(3):875-83.
Siglo XXI: Retorno
El Porqué de un Retorno
Siglo XXI: Retorno
El Porqué de un Retorno
Siglo XXI: Retorno
Nuevas correlaciones en asma y EPOC, clínico-predictivas, imagen, fisiológicas-funcionales, patológicas-celulares, exhalado / químico.
Avances terapéuticos (distribución más periférica = HFA) (Modulite)
El Porqué de un Retorno
Sturton G, Persson C, Barnes PJ. Small airways: an important but neglected target in the treatment of obstructive airway diseases. Trends Pharmacol Sci. 2008;29(7):340-5.
Persson CG. Small airway relaxation a forgotten medical need. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21(1):1-3.
Colice GL. Small airway disease: a riddle wrapped in a mystery inside an enigma. J Allergy Clin Immunol. 2006;118(2):337-9.
King GG, Salome CM. Multimodality measurements of small airways disease. Eur Respir J. 2006; 27(2):250-2.
Lahzami S, King GG. Targeting small airways in asthma: the new challenge of inhaled corticosteroid treatment. Eur Respir J. 2008; 31(6):1145-7.
Boulet LP, Sterk PJ. A new series on airway remodelling. Eur Respir J. 2007; 29(2):231-2.
Avalancha Artículos de Opinión/Editoriales
GUIÓN1) Todo empezó en 1987
2) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de un abandono.
3) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de un retorno.
4) Qué aporta el sistema Modulite® ?
5) Líneas de Futuro
6) Resumen
Tecnología Modulite: características
• Aerosol en solución basado en el propelente HFA-134a
• Permite reducción de la dosis (partículas extrafinas)
• Menor velocidad de la nube de aerosol
– Menor depósito orofaríngeo
– Mayor depósito pulmonar
– Mayor tiempo para la inhalación
– Menor necesidad de coordinación
• No precisa agitación antes de su uso
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
CFC Suspension
HFA Suspension
HFA Solution
Non-Extrafine Extrafine
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Solución HFA de formoterol y beclometasona en formulación ExtraFina administrada con pMDI Modulite
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Leach CL. Eur Respir J 1998.Poli G et al. Poster presentado en el 16th Annual Congress ERS
2006.
Formulación ExtraFina: depósito pulmonar homogéneo, incluso en vías áreas periféricas
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Fabbri LM, et al. Combinación fija extrafina de dipropionato de beclometasona / formoterol inhalados en el tratamiento del asma:
evidencias y perspectivas futuras. Expert. Opin. Pharmacother, 2008; 9(3):479-490
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Leach C.L. et al. Eur Respir J 1998; 12: 1346–1353
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
34% 31% 33%
Mariotti F et al. Congress. Florencia, December 2007
.
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Giner J et al. Normativas SEPAR 2000.Keeley D et al. BMJ.305;598-599.
Anderson P. Chest 2001;120;89-93.Mariotti et al. VII UIP National Congress. Poster
presented.
1
1
1
2 3
4
Formulación ExtraFina: Alto depósito pulmonar
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Modulite: velocidad, duración y desplazamiento de la nube
Acerbi et al 2007.
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Estudio ICAT SY: diseño
Papi A, Paggiaro PL et al. Eur Respir J 2007; 29: 682–689.
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Estudio ICAT SY: función pulmonar
Papi A, Paggiaro PL et al. Eur Respir J 2007; 29: 682–689.
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Papi A, et al. Allergy 2007:62: 1182–1188.
Estudio ICAT SE Foster vs Seretide: diseño
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Estudio ICAT SE: necesidad de medicación de rescate
Papi A, et al. Allergy 2007:62: 1182–1188.
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Estudio ICAT SE: función pulmonar
Papi A, et al. Allergy 2007:62: 1182–1188.
Paggiaro P et al. Expert Rev.Resp.Med. 2(2),161-166.
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Radiology 1990; 175:715-719
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
de Lange EE, et al. Changes in regional airflow obstruction over time in the lungs of patients with asthma: evaluation
with 3He MR imaging. Radiology. 2009; 250(2):567-75.
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
N. Scichilone, et al. Effects on Small Airways of Two Different Combination Treatments for Asthma.
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Study Type: Interventional
Study Design:Treatment, Randomized, Double Blind (Subject, Caregiver, Investigator, Outcomes Assessor), Active Control, Parallel Assignment, Safety/Efficacy Study
Official Title:
A 48-Week, Double Blind, Double Dummy, Randomised, Multinational, Multicentre, 3-Arm Parallel Group Clinical Study of "Fixed Combination" Beclometasone Dipropionate Plus Formoterol Fumarate Administered Via pMDI With HFA-134a Propellant Versus "Fixed Combination" Budesonide Plus Formoterol DPI Versus Formoterol DPI in Patients With Stable Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Further study details as provided by Chiesi Farmaceutici S.p.A.:
Primary Outcome Measures: Number of COPD exacerbations and pre-dose morning FEV1
[ Time Frame: one year treatment ] [ Designated as safety issue: Yes ]
Secondary Outcome Measures: Other pulmonary function parameters,
[ Time Frame: one year treatment ] [ Designated as safety issue: No ]
COPD symptom scores and Quality of Life, [ Time Frame: one year treatment ] [ Designated as safety issue: Yes ]
safety and tolerability [ Time Frame: one year treatment ] [ Designated as safety issue: Yes ]
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Verbanck S, Schuermans D, Paiva M, Vincken W. The functional benefit of anti-inflammatory aerosols in the lung periphery. J
Allergy Clin Immunol. 2006;118(2):340-6..
Eur Respir J 1999; 14: 1034-1037
Chest, 2005; 127: 335-71
Cazzoletti L, et al. Asthma control in Europe: a real-world evaluation based on an international population-based study.
J Allergy Clin Immunol. 2007 Dec;120(6):1360-7.
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
Eur Respir J 1999; 14: 1034-1037
Chest, 2005; 127: 335-71
Cazzoletti L, et al. Asthma control in Europe: a real-world evaluation based on an international population-based study.
J Allergy Clin Immunol. 2007 Dec;120(6):1360-7.
¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?
GUIÓN1) Todo empezó en 1987
2) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de un abandono.
3) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de un retorno.
4) Qué aporta el sistema Modulite® ?
5) Líneas de Futuro
6) Resumen
Líneas de Futuro en Pequeñas Vías Aéreas
Ohno Y, et al. AJRCCM. 2008;177(10):1095-102.
Fiz JA, et al. Chest. 2002 Jul;122(1):186-91.
Líneas de Futuro en Pequeñas Vías Aéreas
Thiberville L, et al. Human in vivo fluorescence microimaging of the alveolar ducts and sacs during bronchoscopy. ERJ.
2009;33(5):974-85.
Líneas de Futuro en Pequeñas Vías Aéreas
Foster
Líneas de Futuro en Pequeñas Vías Aéreas
Estudio a largo plazo = influencia sobre remodelamiento = pérdida FEV1
Eficacia en EPOC (ERS 2009) !?
Más estudios sobre vías respiratorias con distintos métodos (selección test “más rentables”)
Resultados en menores de 10 años
Estudios en género femenino (específicos)
GUIÓN1) Todo empezó en 1987
2) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de un abandono.
3) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de un retorno.
4) Qué aporta el sistema Modulite® ?
5) Líneas de Futuro
6) Resumen
Resumen
1. El Protocolo de Montreal ha substituído progresivamente los MDI/CFC por los DPI y los MDI/HFA
2. La modalidad de MDI/HFA más interesante es la desarrollada por la tecnología Modulite
3. La combinación beclometasona/formoterol (100µg/6µg Modulite) ha demostrado obtener beneficios equivalentes a las principales combinaciones previas.
Resumen
4. El Protocolo de Montreal ha substituído progresivamente los MDI/CFC por los DPI y los MDI/HFA
5. La modalidad de MDI/HFA más interesante es la desarrollada por la tecnología Modulite
6. La combinación beclometasona/formoterol (100µg/6µg Modulite) ha demostrado obtener beneficios equivalentes a las principales combinaciones previas.
Resumen
7. Existe un rationale que haría pensar en una mayor eficacia sobre pequeñas vías aéreas/remodelamiento en asma y EPOC.
8. Probablemente el Protocolo de Montréal ha influido en el renacimiento del estudio de las pequeñas vías aéreas
GraciasGracias