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La participación de LOS lípidos en la enfermedad de Alzheimer
Wei Ling Florence Lim un , b ,
Abstracto
Se ha estimado QUE de Alzheimer ENFERMEDAD (AD), la forma más común de demencia,
afecta a aproximadamente 81 millones de personas para el año 2040. Hasta la FECHA , la REAL causa y cascada de eventos en la progresión de esta enfermedad no se ha determinado
completamente. Además, no existe ACTUALMENTE ninguna prueba de sangre definitiva o
método de diagnóstico simple para AD.Considerables esfuerzos se han puesto en enfoques
proteómicos para desarrollar una prueba de diagnóstico en sangre, pero hasta la fecha estos
esfuerzos no han tenido éxito. Más recientemente, ha habido un mayor énfasis en los estudios
lipidomic en la esperanza de aumentar nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes que
conducen a la EA y el desarrollo de una prueba de sangre AD. Es bien conocido que el factor más
fuerte de riesgo genético para AD es la variante ε4 de la apolipoproteína E ( APOE ). La evidencia
sugiere que la PROTEÍNA ApoE, un importante lípido TRANSPORTADOR , desempeña un
papel clave en la patogénesis de AD, y su papel en el metabolismo lipídico ambos órdenes
normales y aberrantes más extensa investigación. En este artículo examinamos las interacciones
ApoE-lípidos, así como los roles que los lípidos pueden desempeñar en la patogenia de la EA.
Palabras clave
Enfermedad de Alzheimer ;
Los lípidos ;
ApoE ;
Oxiesteroles ;
Inflamación
Abreviaturas
AD , enfermedad de Alzheimer ;
ApoE , la apolipoproteína E ;
APP , PROTEÍNA precursora amiloide;
Aß , β-amiloide ;
BBB , barrera hematoencefálica ;
Cer , ceramidas ;
Chol , el colesterol ;
LCR , líquido cefalorraquídeo ;
DAG , diacilgliceroles ;
GalCer , galactosilceramida ;
GM , gangliósidos ;
HFHC , alto colesterol alto en grasa ;
Hígado graso no alcohólico , enfermedad del hígado graso no alcohólico ;
OH ,hidroxilo ;
PC , fosfatidilcolina ;
PE , fosfatidiletanolamina ;
PI , fosfatidilinositol ;
Pep , fosfatidiletanolamina plasmalógeno ;
PS , fosfatidilserina ;
SM , esfingomielina ;
SL , sulfátidos ;
TAG , triacilgliceroles
Introducción
La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa multifactorial,
caracterizado por el declive progresivo de la función cognitiva y el aumento de la pérdida de
memoria ( Strittmatter y Roses, 1996 y Holtzman, 2002 ). Un signo precoz común mostrada por
individuos sospechosos de AD es una dificultad creciente en el recuerdo de LOS acontecimientos
recientes y retener nueva información. Individuos con EA experimentan una multitud de
dificultades, QUE incluyen la pérdida de la orientación, los problemas lingüísticos y de memoria, y
la dificultad para realizar las actividades diarias. Estas empeoran progresivamente, llegando a una
etapa final, cuando los individuos con EA son totalmente dependientes de los demás para cuidar
de ellos ( Asociación de Alzheimer de 2010 ). En 2006, se estimó que había aproximadamente 26
millones de enfermos de EA ( Brookmeyer et al., 2007 ), y se ha estimado en el Consenso de
Delphi que este número llegará a 81 millones en todo el mundo en 2040 ( Ferri et al., 2005 ).Hasta
la FECHA , el examen post-mortem es todavía la única forma de confirmar un diagnóstico de AD,
y la presencia de circunvoluciones entrecerrados y ampliado surcos, la acumulación de placas
amiloides extracelulares, los ovillos neurofibrilares intracelulares, neuritas distróficas, así como
generalizada muerte de las células neuronales son las características de la enfermedad.
AD se pueden clasificar en la enfermedad de inicio temprano de Alzheimer (EOAD) y la
enfermedad de Alzheimer de aparición tardía (CARGA). EOAD representa aproximadamente el 5%
-10% de todos los CASOS de EA, e incluye las personas con síntomas de AD que se han
manifestado antes de la edad de 65 años, y, a veces ya a los 35 años de edad. EOAD casos tienen
una fuerte herencia autosómica, y los estudios genéticos han revelado que están ligadas a
mutaciones en uno de los tres genes: la proteína precursora de amiloide ( APP gen), la presenilina
1 ( PS1 ) o la presenilina 2 ( PS2 ) genes ( Selkoe, 2001 ).La mayoría de los casos de EA (90% -
95%) pertenecen a la categoría de inicio tardío, que incluye temas que desarrollan síntomas de AD
después de la edad de 65 años ( Leyes et al., 2003 ). Incidencia aumenta exponencialmente con
AD cada 5 años de edad, de manera que aproximadamente el 5% de las personas de 65 años
tienen AD, mientras que el 20% de las personas mayores de 80 tienen AD ( Brookmeyer et al.,
2007). Los factores de riesgo para la carga como la edad, la posesión de APOE alelos ε4, niveles
altos de colesterol, la obesidad de la mediana edad y la DIABETES se han implicado en la
patogenia de la EA y también están estrechamente vinculados con el metabolismo de los lípidos
aberrante.
APOE - transportador de lípidos y el factor de riesgo genético para la EAApoE es una PROTEÍNA implicada en el transporte de lípidos, incluyendo el colesterol, y se
codifica en el cromosoma 19q 13.2 ( Mahley, 1988 y Strittmatter et al., 1993 ). ApoE media
fosfolípido y el transporte de colesterol extracelular por medio de partículas de lipoproteínas
( DeKroon et al., 2006 ). La proteína ApoE humana se compone de 299 aminoácidos, y existe
como tres isoformas principales de ApoE a saber: ε2, ε3 y ε4 ( Rall et al., 1982 y Zannis et al.,
1982 ). Sus diferencias genéticas dan lugar a cambios en los residuos de aminoácidos 112 y 158:
ε2 (Cys112, Cys158), ε3 (Cys112, Arg158) y ε4 (Arg112, Arg158), respectivamente. Las
frecuencias de los alelos de APOE ε3, APOE ε4 y APOE ε2 en el australiano ( Martins et al., 1995 )
y otras poblaciones caucásicas ( Rosas, 1996 y Bales et al., 2002 ), en general, son de
aproximadamente 78%, 14% -15 % y 7% -8%, respectivamente. En promedio, APOE ε4 individuos
que desarrollan AD tienen una edad inferior de INICIO , mientras que la APOE ε2 transportistas
parecen estar protegido según lo evidenciado por una media de edad más alta de aparición. La
posesión de una APOE ε4 alelo aumenta el riesgo de deterioro cognitivo, ASÍ como la
probabilidad de desarrollar EA. También hay un efecto de la dosis de genes, de tal manera que la
posesión de dos APOE alelos ε4 aumenta el riesgo aún más, y por lo tanto sujetos con
dos COPIAS de APOE alelos ε4 tienen la edad más temprana de inicio (Corder et al.,
1993 y Poirier y Davignon, 1993 ).
Producción de β-amiloide (Aß), el péptido amiloide principal en AD
Aß es un producto proteolítico normal de la mucho más grande APP proteína transmembrana. APP
se escinde por lo general tres proteasas, conocidas como la α-, β-, y γ-secretasas ( Esch et al.,
1990 , Bodovitz y Klein, 1996 , Soriano et al., 1999 y Vassar et al., 1999 ). Los rompe-α-secretasa
de APP dentro de la región de Aß, impidiendo de este MODO la producción de péptidos Aß. Aß
se produce a partir de APP a través de un proceso de dos etapas que implica la escisión de β-sitio
por la β-secretasa (BACE1) seguido de la escisión por la enzima intramembrane γ-
secretasa. Dependiendo del sitio de γ-escote, los rendimientos γ-secretasa péptidos Aß de 39 a 43
aminoácidos, y la más común, Aß40, se sintetiza en la secretora temprana y vías celulares
endocítica, mientras que el más tóxico y agregar más fácilmente Aß42 es generada principalmente
en la vía secretora ( Esch et al., 1990 , Bodovitz y Klein, 1996 , Soriano et al., 1999 y Vassar et al.,
1999 ).
Colesterol conexión a AD
El colesterol es un lípido que es esencial para la estructura y función de la membrana celular,
particularmente en bombas de iones y balsas de lípidos, que son microdominios de membrana
especializadas que compartimentar ciertos procesos celulares. En particular, debido a su
mayor CONTENIDO de colesterol y grasas saturadas en comparación con las regiones
circundantes membrana de bicapa lipídica más fluida, balsas de lípidos constituyen el marco
estructural para las moléculas de señalización y otras proteínas en la superficie celular. Las balsas
de lípidos están involucrados en el tráfico de proteínas, la transducción de señales, la
neurotransmisión, la función de la inmunoglobulina y muchas interacciones ligando-receptor.
La escisión-γ secretasa de APP, el último paso en la producción de péptidos Aß, se produce en
estas balsas de lípidos ricos en colesterol. Péptidos Aß son hidrófobos y su producción y la
liberación de las membranas son susceptibles de ser influido por la composición lipídica de la
membrana. Por esta razón, así como muchos otros, la composición lipídica de la membrana juega
un papel importante en la patogénesis de la enfermedad. Muchos estudios han demostrado que los
cambios en los niveles de colesterol en el procesamiento de APP influencia bicapa lipídica, dando
como resultado cambios en la producción de Aß (Sparks et al., 1994 , Simons et al., 1998 , Refolo
et al., 2000 , Kojro et al ., 2001 , Shie et al., 2002 , Wahrle et al., 2002 , Martins et al.,
2009 y Marquer et al., 2011 ). Por ejemplo, Wahrle et al. (2002) demostraron que la actividad de
γ-secretasa podría ser abolida cuando se disminuye el colesterol de la membrana, y restaurado por
la reposición de colesterol. En otros estudios, se encontró una disminución del nivel de colesterol
de la membrana para aumentar la α-secretasa de escisión de APP ( Simons et al., 1998 y Kojro et
al., 2001 ).Más recientemente, se ha demostrado que los aumentos locales en la membrana de
colesterol aumentan la escisión de APP por la β-secretasa (BACE1), y por lo tanto aumentan la
producción de Aß, debido a la mayor colocalización resultante de la enzima (γ-secretasa) y el
sustrato en las balsas de lípidos ( Marquer et al., 2011 ).
Depositar conejos y ratones transgénicos AD sobre las dietas altas en colesterol se ha demostrado
que aumenta la deposición de Aß en el cerebro ( Sparks et al., 1994 , Refolo et al., 2000 y Shie et
al., 2002 ).Refolo et al. (2000) también han observado un aumento en el tamaño del depósito de Aß
en ratones hipercolesterolémicos. Una mayor duración en una dieta alta en colesterol también dio
lugar a una acumulación más grave de Aß en el cerebro de conejo ( Sparks et al., 1994 ). En
nuestro estudio, una dieta alta en grasas, rica en colesterol (HFHC), conocido por influir en los
niveles de Aß, resultó en un aumento significativo de los ésteres de colesterol del cerebro ( Lim et
al., 2013 ). Este aumento en los ésteres de colesterol era más profunda en los animales más viejos
que llevan las APOE alelos ε4 ( Lim et al., 2013 ).Estos hallazgos indican que la alimentación
HFHC es más perjudicial en los animales con los dos principales factores de riesgo, la edad
y APOE ε4 alelos. El efecto de la alimentación alta en colesterol parece apuntar endolisosomas con
la acumulación de colesterol libre, según lo informado por Chen y sus colegas de su estudio de
conejo ( Chen et al., 2010 ).
Cabe señalar, sin embargo, que los niveles de colesterol en el cerebro no se cree que están
alterados en las primeras etapas de la EA. Por lo tanto, a pesar de los mayores niveles de
colesterol en la dieta, la mayoría de los estudios no han encontrado cambios importantes en los
niveles de colesterol en el cerebro, y de hecho, la evidencia indica que el cerebro controla sus
niveles de colesterol independientes de la periferia (Martins et al., 2009 ). Por otro lado, el estrés
oxidativo y la inflamación que se produce con el envejecimiento y la AD, así como enfermedades
como la enfermedad cardiovascular y diabetes (a menudo la consecuencia de dietas HFHC),
conducen a oxidados de colesterol / fosfolípidos y proteínas modificados oxidativamente (Yao et al.
, 2004 y Gamba et al., 2012 ) que se ha demostrado que alteran la función normal de la
membrana, y acelerar la agregación de Aß y la formación de fibrillas de Aß.
Oxisteroles vinculado a AD
Oxisteroles se oxidan derivados de colesterol que existen principalmente en combinación con otros
Oxisteroles, en la presencia de colesterol ( Brown y Jessup, 2009 ). El colesterol no entra en el
cerebro en cantidades significativas de la circulación periférica, y por lo tanto la mayor parte de los
requisitos de colesterol del cerebro se cumplen por síntesis en el cerebro. Sin embargo, los
oxiesteroles más polares son capaces de pasar libremente a través de la barrera sangre cerebro
lipófilo (BBB) ( Bjorkhem et al., 2006 y Vaja y Schipper, 2007 ). Oxisteroles son sintetizados por
diversas enzimas, y también se pueden producir no enzimáticamente por especies reactivas del
oxígeno. Oxisteroles pueden controlar la expresión génica importante de lípidos desde Oxisteroles
pueden unirse receptor X del hígado, por ejemplo, y en última instancia, regular la transcripción de
muchos genes relacionados con los lípidos ( Vaja y Schipper, 2007 ).Es importante destacar que
los receptores X del hígado se sabe que regulan APOE expresión.
Oxisteroles tales como 24-hidroxicolesterol (24-OH Chol) y 27-hidroxicolesterol (27-OH Chol) han
sido implicados en la patogénesis de la AD ( Vaja y Schipper, 2007 ). 24-OH Chol se produce casi
exclusivamente por específico del cerebro 24S-hidroxilasa (CYP46A1; Fig. 1 ) y representa un
mecanismo homeostático para la eliminación del exceso de colesterol a través de la BBB a través
de un gradiente de concentración. Por otro lado, 27-OH Chol se produce principalmente fuera del
cerebro, y está formado por la enzima esterol 27-hidroxilasa (CYP27A1; Fig. 1 ) que está presente
en la mayoría de los órganos y tejidos ( . Heverin et al, 2005 ) . Cualquier 27-OH Chol en el cerebro
se cree que es debido a la afluencia en el cerebro de la circulación a través de la BBB ( Bjorkhem
et al., 2006 ). En el cerebro, 27-OH Chol puede ser convertido por la enzima oxysterol 7α-
hidroxilasa (CYP7B1) en la 7α-hidroxi-3-oxo-4-cholestenoic ácido ácido esteroide que es a su vez
eliminado del cerebro ( Meaney et al. , 2007 ).
Fig. 1.
Oxysterol vía de síntesis.
Opciones Figura
Se ha sugerido que las alteraciones en el metabolismo oxysterol pueden contribuir a la
fisiopatología de la EA y que Oxisteroles pueden ser biomarcadores clínicamente relevantes
( Bjorkhem et al., 2006 ). Los niveles de 24-OH Chol han, de hecho, se ha informado que ser
alterado en individuos con AD ( Tabla 1 ) (Lütjohann et al., 2000 , Papassotiropoulos et al.,
2002 , Heverin et al., 2004 , Shafaati et al., 2007 , Solomon et al., 2009 y Zuliani et al., 2011 ). Sin
embargo, los hallazgos indican que los niveles de 24-OH Chol pueden variar dependiendo de la
etapa de la EA en el momento de la prueba. Cuando las membranas celulares ricos en colesterol
son destruidas durante la neurodegeneración, el exceso de colesterol liberado puede dar cuenta de
un aumento de 24-OH niveles Chol en las etapas iniciales de la EA ( Lütjohann et al.,
2000 y Papassotiropoulos et al., 2002 ). Sin embargo, a medida que más neuronas que expresan
24S-hidroxilasa mueren, la conversión a 24-OH Chol se reduce, y flujo de salida desde el cerebro
podría ser menos eficiente ( Papassotiropoulos et al., 2002 ). Se ha sugerido que el aumento de
nivel de 24-OH Chol podría reflejar la neurodegeneración que se está produciendo en el cerebro en
las primeras etapas de la EA, y por lo tanto puede potencialmente ser un biomarcador de la
enfermedad. Por ejemplo, un estudio reciente mostró que las personas con mayor nivel de plasma
de 24-OH Chol y mayor proporción de 24-OH Chol / 27-OH Chol tienen más probabilidades de
desarrollar deterioro cognitivo por un seguimiento de 8 años ( Hughes et al. 2012 ). En este
estudio, la mayor 24-OH Chol fue pensado para reflejar la degradación de la mielina rica en
colesterol, se cree que es un componente normal del envejecimiento, sin embargo, que es
probable que se acelere en la enfermedad cerebrovascular (un factor de riesgo conocido AD) y las
primeras etapas de AD ( Bartzokis, 2011 ).
Tabla 1.
24 hydroxylcholesterol (24-OH Chol) niveles en la enfermedad de Alzheimer (EA) y deterioro cognitivo leve
(MCI) individuosAlteración de 24-OH nivel Chol
Referencia
↑ en la EA (plasma) Lütjohann et al., 2000 , Shafaati et al., 2007 y Zuliani et al., 2011
↑ en la EA (LCR) Papassotiropoulos et al., 2002
↓ en muestras de cerebro de AD Heverin et al., 2004
↓ en la EA (plasma) Solomon et al., 2009
↑ en MCI Shafaati et al., 2007
Opciones de tabla
24-OH Chol se ha demostrado para actuar como una molécula de señalización, la inducción
mediada por ApoE eflujo de colesterol a partir de astrocitos, a través de efectos directos
sobre APOE transcripción, síntesis de proteínas y secreción. Curiosamente, en el Imaging
australiano, biomarcadores y Estilos de Vida Flagship Estudio de Envejecimiento (AIBL), se
observó QUE LOS niveles de ApoE plasmáticas totales son significativamente inferiores
en LOS pacientes con EA, especialmente en el grupo de homocigotos ε4. Niveles de ApoE
también se mostró a disminuir con el aumento de la carga de Aß, en el subgrupo de personas que
se sometieron a imágenes PiB-PET ( Gupta et al., 2011 ). En CONTRASTE , en un estudio
reciente de pacientes con deterioro cognitivo (pacientes con deterioro cognitivo leve o AD), los
niveles de líquido cefalorraquídeo (LCR) de la ApoE, tau (una proteína asociada a los microtúbulos
altamente soluble que es abundante en las neuronas) y hyperphosphorylated- tau se
incrementaron significativamente, junto con 24-OH Chol, en comparación con los
controles. También se encontró que los niveles de tau-tau hiperfosforilada y se correlacionaron
significativamente con la ApoE y 24-OH niveles Chol en las mismas muestras ( Leoni et al.,
2010 ). Se observó una correlación significativa entre los niveles de LCR de ApoE y los niveles de
24-OH Chol también se ha observado en otro estudio de ambos pacientes deteriorados y de AD
cognitivos leves ( Shafaati et al., 2007 ). Los niveles de tau CSF se consideran indicativas de los
niveles de la neurodegeneración, y las correlaciones entre ApoE, 24-OH Chol y tau dan evidencia
de que los cambios en el metabolismo del colesterol pueden estar involucrados en la generación
tanto de tau y beta ( Leoni et al., 2010 ).
Los niveles cerebrales de 27-OH Chol han demostrado que aumenta espectacularmente en
AD. Por ejemplo, en varias áreas de los cerebros AD autopsia, se han encontrado niveles de 27-
OH Chol ser significativamente mayor y una mayor afluencia de 27-OH Chol de flujo de salida de
24-OH Chol también ha demostrado ( Heverin et al. , 2004 ). Del mismo MODO , un aumento en
los niveles de 27-OH Chol se ha observado en ratones más viejos que llevan la mutación "sueco"
( Heverin et al., 2004 ), lo que sugiere que la edad podría jugar un papel crítico en influenciar 27-
OH Chol flujo en el cerebro . Un examen de 27-OH niveles Chol en los cerebros de pacientes con
AD familiares con la sueca APP 670/671 mutación también ha revelado una acumulación de 4
veces de este oxysterol neurotóxico ( Shafaati et al., 2011 ).Curiosamente, 27-OH Chol se ha
encontrado para aumentar la actividad de BACE1 en las células SH-SY5Y de neuroblastoma
humano, aparentemente a través de su capacidad para influir en la diafonía entre dos FACTORES de transcripción NF-kB y la detención del crecimiento y daño del ADN inducido gen-153
(Marwarha et al., 2013 ). Una revisión ha sugerido también que la transferencia de 27-OH Chol de
la circulación en el cerebro representa el eslabón perdido entre los niveles altos de colesterol y de
AD o hipercolesterolemia ( Bjorkhem et al., 2009 ).
Otros Oxisteroles menos comunes incluyen 7β-hidroxicolesterol, 7-ketocolesterol, 5,6-α colesterol
epóxido, 5,6-epóxido β colesterol y triol de colesterol que se FORMAN como resultado del daño
oxidativo al colesterol. Estos Oxisteroles se pueden medir en cantidades traza en el tejido humano
( Iuliano et al., 2003 y Lee et al., 2008 ). Dado que no hay considerable evidencia de daño
oxidativo durante la neurodegeneración, y el colesterol comprende un lípido importante en el
cerebro (alrededor de 2% w / w), Oxisteroles pueden ser buenos indicadores de la neuropatología,
y por lo tanto posiblemente sirven como biomarcadores tempranos. Sin embargo, se han
encontrado niveles oxysterol a ser elevados en otras enfermedades que implican el estrés oxidativo
incluyendo aterosclerosis, cirrosis hepática y la esclerosis MÚLTIPLE (MS) ( Iuliano et al.,
2003 , Leoni, 2005 y Jenner et al., 2007 ). Otro estudio examinó el efecto de la APOE genotipo
en LOS niveles cerebrales de oxiesteroles en APOE ε2, ε3 y ε4 knock-in (KI) los ratones a los
2 MESES y los 12 meses, y los niveles alterados significativamente observados de 27-
hidroxicolesterol, latosterol, así como metabolitos de colesterol oxidado ( Jenner et al., 2010 )
utilizando GC-MS. Estudios lipidomics futuros pueden revelar un patrón específico de AD
oxiesteroles alterados que podrían formar parte de una prueba de diagnóstico de AD.
Oxysterol formación también puede ser catalizada por Aß ( Nelson y Alkon, 2005 ) y varios
Oxisteroles incluyendo 24-OH Chol y 27-OH Chol han sido reportados para modular la agregación
de proteínas y para acelerar Aß misfolding ( Brown et al., 2004 , Bieschke et al., 2006 y Fama, et
al., 2007 ), que puede dar lugar a la deposición de la placa amiloide en la EA. Sin embargo, los
eventos moleculares que desencadenan o aceleran Aß MAL plegamiento y la llevan a la
deposición de la placa amiloide en la EA son aún poco conocidos, y muchos otros lípidos han sido
implicados.
Lipidómica en AD
Al igual que con el advenimiento de la genómica y la proteómica, el campo de rápido crecimiento
lipidómica ha permitido una nueva perspectiva en las enfermedades. Lipidómica se puede definir
como el estudio global de las redes y vías de lípidos celulares existentes en los sistemas biológicos
( Wenk, 2005 ). Avances técnicos clave en los análisis de lípidos y su valor potencial en la
investigación biomédica han sido recientemente revisado ( Lam y Shui, 2013 ).
Los lípidos, que incluyen ácidos grasos, grasas neutras, ceras y esteroides, son los principales
constituyentes de las membranas celulares y también sirven como moléculas intra e intercelulares
de señalización ( Mattson, 2004 ). Se pueden clasificar en acilos grasos, glicerolípidos,
glicerofosfolípidos, esteroles, esfingolípidos y lípidos prenol ( Wenk, 2005 y Lam y Shui,
2013 ). Esfingolípidos, que se pueden encontrar en las membranas neuronales, juegan un papel
importante en la transmisión de la señal. Hay tres tipos principales de esfingolípidos: las ceramidas
(CER), esfingomielinas (SM) y glucoesfingolípidos.Síntesis de esfingolípidos se inicia con la
condensación de palmitoil-coenzima A y la L-serina para formar 3-dehydrosphinganine, que es
metabolizado por varias enzimas para PRODUCIR Cer ( Futerman y Riezman de 2005 , Grimm et
al., 2007 y Zinser et al., 2007 ). SM sintasa metaboliza Cer para producir SM (Futerman y
Riezman, 2005 ).
La evidencia de que los lípidos aparte de colesterol también están involucrados en la EA se ha
demostrado por los grandes cambios que se encuentran en glicerofosfolípidos ( Han et al.,
2001 , Goodenowe et al., 2007 y Igarashi et al., 2011 ), Cer ( Cheng et al. , 2010 ) y sulfátidos
( Han, 2007 y Cheng et al., 2010 en la composición lipídica del cerebro). Además, Kakio et
al. (2003) han demostrado que las balsas de lípidos actúan como catalizadores de superficie, la
aceleración de la agregación de Aß, un sello distintivo de la EA y la composición de lípidos balsa
de lípidos es crítica para la función de balsa de lípidos correcta.Curiosamente, un desequilibrio en
el metabolismo de fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2) se ha observado en individuos portadores
de PS1 y PS2 mutaciones AD familiar (FAD) ( Landman et al., 2006 ). Estos cambios se muestran
en células de fibroblastos de individuos FAD, lo que indica que estos cambios pueden ser
detectables en las células periféricas, incluidas las células de la circulación. Los estudios dan
muestras de los muchos cambios en el metabolismo de los lípidos que se han vinculado a
AD. Algunos de estos cambios pueden llegar a ser valioso en el diagnóstico precoz de la EA, como
se explica más adelante.
Diferencias significativas en la fosfatidiletanolamina plasmalógeno (PEP) se han observado en dos
estudios que investigan cerebrales de AD y los lípidos séricos ( Han et al., 2001 y Goodenowe et
al., 2007 ), respectivamente. Han et al. (2001) observaron que los niveles de PEP en la materia
disminución blanco durante la demencia muy leve y que cuando los síntomas empeoran de AD,
disminuciones en los niveles de Pep también se observan en la sustancia gris. Goodenowe et
al. (2007) observó una disminución en los niveles séricos de Pep que es de acuerdo con la
gravedad de la EA. Modificaciones estructurales en PEP se han observado en el cerebro AD
( Guan et al., 1999 ) y en un estudio reciente de los fosfolípidos de eritrocitos dC, las respectivas
proporciones de Pep, fosfatidiletanolamina (PE) y la fosfatidilserina (PS) de SM eran bajos en
comparación con los de los controles de la misma edad ( Oma et al., 2012 ).
Un agotamiento en sulfatide (SL) contenido (hasta 90%) en la materia gris y aproximadamente el
50% en la materia blanca se demostró en algunos de los primeros lipidomics estudios de AD, en
todas las regiones cerebrales examinadas. Los aumentos en el contenido de Cer se encontraron
en los sujetos con AD muy suave, y se encontró que era relacionado con el agotamiento de
SL. Los resultados sugieren que la pérdida de contenido de SL en AD muy suave es específico de
la clase de lípidos ( Han, 2007 ). ApoE se ha asociado con el transporte SL a través de las vías de
metabolismo de las lipoproteínas, donde ApoE ayuda a mediar la homeostasis de SL en el sistema
nervioso. También se ha encontrado que las alteraciones en el tráfico mediada por ApoE SL
pueden conducir al agotamiento SL en el cerebro ( Han, 2007 ). Recientes estudios con ratones
transgénicos apoyan esta teoría, como el agotamiento SL no se produjo
en APPtransgénicos, APOE - / - animales en relación con el APOE - / - hermanos de camada,
mientras que se encontró contenido SL a ser deficiente en APP transgénicos, APOE + / + ratones
( Cheng et al., 2010 ). En nuestro estudio reciente investigación de los efectos de una dieta HFHC
en los perfiles de lípidos en jóvenes y mayores de APOE ε3 y ε4 KI ratones, se encontró que los
niveles de SL fueron aumentados en los animales de edad avanzada, independientemente de
su APOE genotipo y la dieta ( Lim et al., 2013 ). Se requieren estudios adicionales para determinar
el papel potencial que podría desempeñar en la patogenia de la EA SL.
Cambios en los niveles de contenido de Cer se han detectado en AD. Por ejemplo, los niveles de
Cer 24: Se han encontrado 0 y galactosilceramida ser aumentado significativamente en la
circunvolución frontal media en los pacientes con EA en comparación con los controles ( Cutler et
al., 2004 ). Han et al. (2002) también han observado una elevación en el contenido de Cer en la
sustancia blanca de los casos de EA muy temprano (Clinical Dementia Rating 0.5), sin embargo,
los niveles de Cer materia blanca parecen disminuir a medida que la demencia progresa más allá
de la etapa de deterioro cognitivo leve. Curiosamente, los niveles más altos Cer se han observado
en el LCR de los casos de EA moderados, en comparación con cualquiera de los individuos EA
leve o grave ( Satoi et al., 2005 ).
En otros estudios lipidomics de los tejidos cerebrales de APP ratones transgénicos, un aumento del
ácido araquidónico y sus metabolitos se ha encontrado, lo que sugiere una mayor actividad de la
isoforma grupo IV de la fosfolipasa A2 (PLA2-GIVA). También se encontró que activan los niveles
GIVA-PLA2 en el hipocampo son más altos en los pacientes con AD y en APP ratones
transgénicos y que Aß podría causar un aumento dependiente de la dosis en GIVA-PLA2
fosforilación. Cuando los niveles de GIVA-PLA2 se redujeron en estos ratones AD-modelo, se
encontró que esto podría proteger a los ratones contra los déficits inducidos por Aß en el
aprendizaje y la memoria, lo que sugiere que la inhibición de esta enzima podría ser de beneficio
terapéutico en pacientes con AD ( Sánchez-Mejía et al., 2008 ). Este estudio también encontró que
el hipocampo, pero no cortical, los niveles de prostaglandina (PG) E2 y PGB2 son más altos en
la APPratones transgénicos que en los ratones no transgénicos ( Sánchez-Mejía et al., 2008 ), en
consonancia con el aumento de la ciclooxigenasa del hipocampo niveles (COX-2).
Los gangliósidos son glicoesfingolípidos que contienen ácido siálico (GSL) que se expresan en el
exterior prospecto de la membrana plasmática de todas las células de
vertebrados. Oligomerización Aß se ha acelerado después de la adición de vesículas de lípidos
que contienen gangliósidos GM1. Gangliósidos GM1 se concentran en microdominios o balsas de
lípidos, y en el cerebro AD, un complejo de GM1 y Aß, denominado "GAβ", se ha encontrado a
acumularse. Kakio et al. (2003) mostraron que las balsas de lípidos son capaces de acelerar la
agregación de Aß y como se mencionó anteriormente, estos complejos GAβ se han sugerido para
actuar como semillas para su posterior agregación en forma de hoja β de Aß ( Ariga et al.,
2008 ). Estudios más recientes han demostrado que nanodominios membrana condensados o
microdominios formadas por esfingolípidos y chol son sitios privilegiados para la unión y
oligomerización de proteínas amiloidogénicas. Se ha sugerido que controlando el equilibrio entre
monómeros Aß no estructurados y α o β confórmeros (el efecto chaperona), esfingolípidos pueden
inhibir o estimular la oligomerización de proteínas amiloidogénicas ( Fantini y Yahi, 2010 ).
Los estudios anteriores han demostrado que en el cerebro, la composición lipídica de la membrana
puede afectar a la producción y oligomerización Aß. Sin embargo, muchos estudios han
demostrado que los niveles de lípidos periféricos que están muy afectados por la dieta, también
tienen efectos sobre Aß en el cerebro, y por lo tanto es probable que afecten riesgo de AD. Por
ejemplo, los estudios han demostrado que la alta chol (o alta chol y alto contenido de grasa) dietas,
que se sabe que afectan a las lipoproteínas de plasma de alta densidad (HDL), lipoproteínas de
baja densidad (LDL) y los niveles de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) , proporciones y
composición de los lípidos, también influyen en la deposición de Aß en el cerebro ( Sparks et al.,
1994 , Refolo et al., 2000 y Shie et al., 2002 ). Además de esto, APOE estado alelo y la edad
pueden influir en el efecto de la dieta, ya que muchos estudios, incluyendo estudios previos de
nuestro laboratorio han demostrado diferencias sutiles en los niveles de lípidos, tales como
fosfatidilinositol (PI), fosfatidilcolina (PC), Cer y SM entre APOE ε4 y APOE ratones ε3 KI, basada
únicamente en la edad (2 meses frente a 12 meses de edad) y cuando son alimentados con una
dieta estándar de roedores ( Sharman et al., 2010b ).
Muchas razones se han sugerido para tales efectos periféricos de los lípidos en el cerebro
metabolismo Aß: 1) la modulación del metabolismo de Aß; 2) dieta influir significativamente
integridad cerebrovascular y puede alterar la cinética de Aß en toda la acreditación; 3) ácidos
grasos saturados y alta dietas de colesterol parecen alterar la integridad BBB resultante en el
plasma de proteína de fuga en el cerebro ( Takechi et al., 2010 ). La disfunción de la acreditación
también se cree que conducir a una disminución del aclaramiento de Aß en el cerebro. Además, los
lípidos se generan y se metaboliza por las enzimas, que son a su vez influenciados por factores
ambientales, especialmente la dieta ( Wenk, 2010 ). Por último, rica en grasas / dietas altas chol
que son reconocidos a aumentar el riesgo de enfermedades del corazón, la obesidad de la
mediana edad, resistencia a la insulina y la diabetes tipo II, son conocidos por estar involucrados
con los perfiles de lípidos en plasma desfavorables, así como la reducción del flujo de sangre al
cerebro, todos los cuales están asociados con AD.
Papel lípidos en función endosomal y el metabolismo de Aß
Endosomas representan grandes compartimentos de clasificación dentro de las células. Ellos son
vesículas unidas a la membrana que pueden transportar proteínas, por ejemplo, desde la
membrana plasmática al lisosoma, o internamente desde el Golgi a los lisosomas, y por lo general
se diferencian en temprana, tardía o endosomas de reciclaje. Muchos estudios de lípidos y de
proteínas han conducido a resultados de la disfunción endosomal en las enfermedades
metabólicas, así como en AD ( Cataldo et al., 2003 , Zehmer et al., 2009 , Yu et al.,
2010 y Treusch et al., 2011 ). En primer lugar, la vía endosomal-lisosomal está involucrado en el
procesamiento proteolítico de APP a Aß, y en segundo lugar, las anomalías endosomales se han
encontrado en el año, y de manera importante estos se puede encontrar antes de amiloide y tau
patología en el neocórtex ( Burns y Rebeck, 2010 ). Como resultado de ello, las estrategias de
drogas que se dirigen a los endosomas y el transporte de Aß están ganando mucho interés
( Zhang, 2008 ). Los lípidos tales como el colesterol ( Fig. 2 ) han sido demostrado ser crucial en el
transporte endosomal. Otros lípidos y su distribución en las membranas también están
demostrando ser importante en el metabolismo de Aß y el transporte, por ejemplo SM y
glicoesfingolípidos en la membrana interna y fosfolípidos aniónicos en la membrana exterior (PS y
PE). La "salud" de tales lípidos también es importante en el metabolismo de Aß, ya que los
cambios tales como la peroxidación de lípidos pueden alterar los lípidos y la función normal de la
membrana ( Gruenberg, 2003 , Pichler y Riezman de 2004 , Fadeel y Xue, 2009 y Nichols,
2009 ). El mantenimiento de niveles saludables de PI ( Fig. 2 ) es esencial para la membrana de
colesterol y homeostasis de Aß en AD ( Stokes y Hawthorne, 1987 , Bothmer et al.,
1994 , McLaurin et al., 1998 ,Zubenko et al., 1999 , Stamler et al ., 2000 , Burgess et al.,
2003 , Burgess et al., 2005 y Alarcon et al., 2006 ) ya que esto influye en el procesamiento de
APP lípido, proteína endosomal clasificación, la generación de Cer y la supervivencia celular
( Burow et al., 2000 , Cordy et al., 2003 , Nichols, 2009 y Vetrivel et al., 2011 ).
Fig. 2.
Las dietas con alto contenido de grasa y aumentar el colesterol lípidos que promueven la agregación de Aß
con el transporte endosomal anormal de Aß a los lisosomas.
A-D muestran funciones de los lípidos durante la patogénesis de la EA. Aß, β-amiloide; APP, proteína
precursora amiloide; Chol, el colesterol; LXR, receptor X del hígado; β, β-secretasa; γ, γ secretasa; DPPC,
dipalmitoilfosfatidilcolina.
Opciones Figura
La hipótesis de "sumidero periférico Aß" implica el flujo de Aß del cerebro a la periferia, seguido de
una rápida degradación o eliminación de los tejidos, como el hígado y los riñones. Esta eliminación
parece requerir esfingolípidos saludables y el metabolismo del colesterol y es críticamente
dependiente de transporte Aß endosómico ( Pichler y Riezman, 2004 , Fantini y Yahi,
2010 , Tamboli et al., 2011 , van Echten-Deckert y Walter, 2012 y Petelska y Figaszewski , 2013 )
y las vías endosomal / lisosomales (Ditaranto-Desimone et al., 2003 y Soreghan et al.,
2003 ). En APOE ε4 individuos, la composición lipídica de la membrana se altera en cierta medida,
y estas alteraciones conducen a cambios significativos en la biología de la membrana causando la
promoción de itinerarios que aumentan la probabilidad de acumulación de Aß ( Hatters et al.,
2005 , Morishima-Kawashima et al. de 2007 y Altenburg et al., 2008 ). ApoE es importante en el
rápido tráfico de Aß al hígado desde el cerebro. Tanto ApoE y el receptor de LDL son esenciales
para el metabolismo de Aß en el cerebro y el hígado. En muchos estudios, APOE ε4 ha
demostrado ser menos eficiente en comparación con APOE ε3 y APOE ε2 en ayudar a la salida de
Aß el cerebro y menos eficiente en ayudar Aß se entrega a las vías de degradación intracelular a
través del receptor de LDL, lo que indica por qué APOE ε4 individuos pueden ser más susceptibles
a desarrollar AD (Sharman et al., 2010a y Li et al., 2012 ). Sin embargo, algunos estudios han
demostrado que la ApoE y Aß interacciones ocurren mínimamente en el plasma y en el líquido
cefalorraquídeo de los sujetos humanos, mientras que esta isoformas de ApoE pueden influir en las
tasas de eliminación de astrocitos Aß. Se había sugerido que en lugar de ApoE y Aß compiten por
la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad 1 (LRP1) -dependiente
vía captación celular, por ejemplo, lo que sugiere que los efectos de isoformas de ApoE pueden
deberse a diferentes afinidades de isoformas de ApoE para ciertos receptores o transportadores
( Verghese et al., 2013 ).
Lípidos de membrana y la agregación de Aß y la toxicidad
Muchos estudios han concluido que las interacciones entre Aß y las membranas celulares
contribuyen a la toxicidad y muerte celular observada en la EA. Se ha demostrado especies
agregadas Aß para romper las membranas, lo que lleva a la inestabilidad física y de fuga de
iones. Se ha encontrado que oligomérica Aß se une más ávidamente a las membranas y causa
una mayor permeación de Aß fibrilar, lo que puede explicar los hallazgos de que los oligómeros de
Aß son las especies más tóxicas Aß ( Williams y Serpell, 2011 ).Algunos estudios han investigado
la agregación de Aß y la toxicidad mediante la adición de Aß en solución acuosa a membranas
artificiales o células, mientras que otros investigadores han investigado la producción de Aß de la
transmembrana de APP, la membrana Aß agregación o liberación de las membranas. Por lo tanto,
los estudios han producido resultados aparentemente contradictorios, pero éstos a su vez
producirá una imagen más clara de las interacciones Aß-membrana.
La influencia de la composición lipídica de las membranas plasmáticas en Aß inserción, agregación
y / o toxicidad ha sido investigado. Fluidez de la membrana en ciertos dominios, y la carga de las
membranas también han demostrado ser relevante en la investigación de la agregación de Aß
( Vargas et al., 2000 ,Choucair et al., 2007 , Sabaté et al., 2012 y Lemkul y Bevan, 2013 ). Por
ejemplo, la presencia de gangliósido GM1 promueve la liberación del péptido en el medio
extracelular. Lemkul y Bevan (2011)encontraron que Aß interactuó con GM1 en gran medida a
través de enlaces de hidrógeno, produciendo configuraciones que contienen β-capítulos con C-
terminales que, en algunos casos , salido de la membrana.Sin embargo, en otro estudio reciente,
se encontró que una vez que los agregados de Aß habían formado dentro de una membrana, que
era poco probable para salir de la membrana ( Lemkul y Bevan, 2011 ).Curiosamente, un estudio
reciente ha encontrado que una enzima necesaria para la producción de GM1, SM sintasa,
influencias generación de Aß - inhibición de la actividad de la enzima reduce significativamente el
nivel de Aß de una manera dosis-y tiempo-dependiente ( Hsiao et al, 2013. ). En otro estudio, se
encontró que las hojas de Aß β-plegadas forman preferentemente en entornos no polares, y el
estudio concluyó que gangliósidos ( Fig. 2 ) grupos median la formación de fibrillas de amiloide
tóxicos de Aß con una estructura de β-hoja antiparalela por proporcionando entornos menos
polares ( Fukunaga et al., 2012 ).
Una investigación sobre el efecto de la carga de la membrana en Aß encontró que los lípidos no
necesitaban ser aniónicos para la interacción con Aß, como Aß inserta en tanto propano catiónico
dipalmitoyltrimethylammonium (DPTaP) y dipalmitoilfosfatidilglicerol aniónicos (DPPG) monocapas
en condiciones fisiológicamente relevantes ( Ege y Lee , 2004 ). Más recientemente, se encontró
de nuevo que las influencias de carga Aß especies solubles, de manera que la inserción y la
superficie de asociación de péptido Aß con el aumento de la membrana de una manera
dependiente de la carga de la membrana ( Sabaté et al., 2012 ). El estudio encontró que puede
haber un equilibrio entre la inserción del péptido y de asociación superficie que modula la
agregación de Aß, que influyen en la concentración de fibrillas de amiloide, así como la
morfología. En otros estudios, se encontró que las interacciones electrostáticas entre Aß y grupos
de cabeza de fosfolípidos para influir en la asociación y la inserción de monómeros Aß en
monocapas de lípidos, y Aß exhiben interacciones con lípidos cargados en comparación con los
lípidos de ion híbrido mejorado. También se ha sugerido que la adsorción de Aß a los lípidos
aniónicos, que puedan estar expuestas a la membrana externa prospecto como resultado de la
lesión de las células o daño oxidativo, puede promover la agregación de Aß ( Chi et al., 2008 ).
La peroxidación de lípidos puede en sí ser inducida por Aß, en particular por Aß42, produciendo 4-
hidroxinonenal (HNE) y 2-propenal (acroleína), dos productos reactivos. Pérdida sináptica se
produce temprano en AD, y una señal temprana de apoptosis sinaptosomal es la pérdida de
asimetría de fosfolípidos correcta y la aparición de PS en la hoja externa de la membrana. Se ha
demostrado que la flipasa enzima, que es fundamental para el correcto posicionamiento de PS, se
puede dañar por HNE o acroleína (Mohmmad Abdul y Butterfield, 2005 ). En conjunto, estos pocos
estudios demuestran cómo la agregación de Aß parece ser altamente dependiente de la
composición lipídica de la membrana y el nivel de daño de la membrana, sin embargo, en vez de
Aß puede en sí también puede causar daño oxidativo a los lípidos de membranas, formando parte
del círculo vicioso de estrés oxidativo y el aumento de Aß la producción y la toxicidad que
conducen a la patogénesis de AD.
Las interacciones entre los lípidos en las membranas celulares (mediadas no clatrina) y Aß
posiblemente contribuyen a la toxicidad y muerte celular encontrado en la EA. Lípidos
amiloidogénicos como chol y dipalmitoilfosfatidilcolina zwitteriónica (DPPC) forma agregada
oligómeros Aß que alteran las membranas que conducen a la inestabilidad física y las alteraciones
en los receptores y canales iónicos. La presencia de DPPC sobre la superficie de la membrana
aumenta la agregación de Aß con las interacciones interpeptıdicos. La acumulación preferencial de
Aß en estos dominios DPPC sugiere que los dominios rígidos pueden actuar como plataformas
para mejorar su agregación. ApoE unida a membranas de DPPC (Peters-Libeu et al., 2007 )
indican que las partículas de ApoE-DPPC son elipsoidal y compatible con un modelo de células
trenzado bicapa con la unión de ApoE con el receptor de LDL (endocitosis mediada por clatrina). El
transporte de Aß en endosomas es controlado por la membrana celular. Un aumento de los lípidos
como chol, DPPC y esfingolípidos influencias interacciones de membrana que resulta en aumento
de la membrana Aß agregación ( Fig. 2 ) en comparación con el transporte Aß endosómico celular
( Ege y Lee, 2004 , Mohmmad Abdul y Butterfield, 2005 , Hane et al. 2011 y Williams y Serpell,
2011 ).
Dieta, obesidad, diabetes, hígado graso no alcohólico, enfermedad cardiovascular
y enlaces a AD
2 diabetes obesidad, el tipo, la enfermedad cardiovascular y muchas condiciones asociadas están
en aumento en todo el mundo, y también se conocen factores de riesgo para la EA ( Martins et al.,
2006 ,Martins et al., 2012 y Martins et al., 2013A ). Enfermedad no alcohólica del hígado graso
(NAFLD), la enfermedad hepática más común, también está aumentando rápidamente como
resultado del aumento de la incidencia de la obesidad y la diabetes tipo 2 ( Puppala et al.,
2013 ). Estas condiciones pueden ser vinculadas a las dietas altas en grasa y estilos de vida
sedentarios ( Puppala et al., 2013 ). Las dietas bajas en SM y Cer prevenir hígado graso no
alcohólico ( Bikman y Summers, 2011 y van Echten-Deckert y Walter, 2012 ), y este tipo de dietas
también favorecen las vías no amiloidogénicos para un rápido desglose endocítica hígado Aß ( Fig.
2 ).
Las dietas con alto contenido de grasa y colesterol que aumentan las vías amiloidogénicos
resultando en un aumento en los niveles de Aß del cerebro han cobrado importancia a la
investigación de la neurodegeneración y AD ( Fig. 3 ). Estas dietas aterogénicas sin restricción
calórica elevan los niveles de Aß del cerebro y activan la vía SMasa-Cer, causando aumentos en
los mediadores lipídicos tales como Cer, esfingosina, la esfingosina-1-fosfato que actúan como
segundos mensajeros, que a su vez se han demostrado para acelerar la apoptosis neuronal , en
parte a través de la disfunción endosomal / lisosomal (Burow et al., 2000 , Ditaranto-Desimone et
al., 2003 , Soreghan et al., 2003 y Zinser et al., 2007 ).
Fig. 3.
Las dietas que inducen el síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares se asocian con
membranas anormales de lípidos y el aumento de la formación de oligómeros de Aß.
Las dietas altas en grasas no saludables, en particular ácido palmítico, han demostrado que alteran la
estructura normal de la membrana de lípidos, lo que afecta el metabolismo Aß directamente. Estos lípidos
son también probabilidades de influir en el metabolismo de APP y Aß indirectamente a través de las
consecuencias para la salud de la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, las
enfermedades cardiovasculares, que causan estrés oxidativo y metabólico, que finalmente llevan a la
muerte celular. Las flechas discontinuas ilustran que el aumento de la resistencia a la insulina y el estrés
oxidativo se asocian con interacciones alteradas ApoE-Aß con reducido metabolismo de Aß.
Opciones Figura
Las dietas ricas en ácido palmítico resultado en un aumento de la DPPC en las membranas ( Fig.
2 ). Esto se ha demostrado que causa la aceleración de la formación de Aß y la agregación, lo que
perturba el mantenimiento de la carga correcta, fluidez de la membrana y la fase de membrana,
llevando eventualmente a la apoptosis de las células ( Ege y Lee, 2004 , Ji et al., 2005 , Patil et al.
de 2006 y Hane et al., 2011 ). Hay mucha evidencia de que los pequeños oligómeros Aß son las
formas más tóxicas de Aß para las células y membranas. Bajar el ácido palmítico (y / o otras
grasas saturadas e insalubres) niveles en la dieta sería reducir el estrés oxidativo y la inflamación y
permitir el correcto bicapa de la membrana y de dominio interacciones, facilitando las interacciones
de ApoE, entre otros. Esto promovería la normalmente rápida endosomal / lisosomal Aß transporte
importante en la prevención de oligómeros tóxicos y la formación de fibrillas. La reducción de la
ingesta de grasa saturada también reduciría la producción y la acumulación de Aß a través de una
ruta más indirecta - mediante la reducción de las alteraciones metabólicas causadas por la
obesidad, resistencia a la insulina y otras condiciones de salud, como se muestra en la Fig. 2 . La
pandemia mundial de obesidad que está provocando un enorme aumento en la incidencia de
problemas de salud tales como la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, las enfermedades
cardiovasculares y la hipertensión, entre otros, es probable que cause un aumento de la
neurodegeneración ( Martins et al., 2012 y Martins et al., 2013A ) como todas estas condiciones
son factores de riesgo para la EA.
Los mecanismos que vinculan la obesidad con la diabetes no se entienden completamente, pero
las estadísticas indican que hacer la mayoría de pacientes con diabetes tipo 2 son obesos. El
problema de salud es importante: por ejemplo, en los EE.UU., más de un tercio (34%) de los
adultos son obesos y un 11% de estas personas tienen diabetes ( Martins et al, 2013A. ). La
incidencia de la diabetes se prevé que aumente a 21% en 2050, y la comprensión de los
mecanismos que conectan estas dos condiciones, se está convirtiendo en el centro de la
investigación AD debido a la creciente evidencia de vínculos entre la resistencia a la insulina y la
neurodegeneración. Homeostasis de los lípidos es perturbado en ambas condiciones, y los
estudios lipidomics se están llevando a cabo para ayudar a caracterizar los perfiles de
biomarcadores lípidos para cada una de estas condiciones, así como AD ( Meikle y Christopher,
2011 ).Estudios integrales de lípidos puede proporcionar biomarcadores lípidos (probablemente
junto con biomarcadores de proteínas) útiles en términos de especificidad, sensibilidad y la
normalización con respecto a AD. Los biomarcadores que pueden indicar gravedad de la
enfermedad o la progresión de la fase sería ideal. En el futuro previsible, es poco probable
reversión de daños AD, y por lo tanto en el mejor de los médicos pueden sugerir tratamientos
preventivos y estilo de vida los cambios que reducirán la progresión de la neurodegeneración, con
el beneficio añadido de reducir la progresión de la enfermedad cardiovascular y el hígado (dieta y
ejercicio) .
Los vínculos entre la obesidad y la diabetes indican que la inflamación sistémica, vías
amiloidogénicos y neuroinflamación son factores importantes que conectan las dos condiciones. En
publicaciones recientes, la inflamación, las alteraciones en el metabolismo de los lípidos y la
peroxidación de lípidos se han demostrado que se producen en las primeras etapas de la EA, junto
con la evidencia de que estos factores conducen a la neuroinflamación ( Tuppo y Arias,
2005 y Wyss-Coray y Rogers, 2012 ). Componentes celulares inflamatorias que se han vinculado
a AD incluyen proteínas del complemento, inhibidores, Aß, citocinas y quimiocinas ( Grimble,
1998 , Calder, 2002 y Nagao y Yanagita, 2008 ). Se ha demostrado que los factores del síndrome
metabólico, de inflamación y de riesgo cardiovascular asociados con la demencia y el deterioro
cognitivo ( Yaffe et al., 2004 ). Lípidos y la apoptosis inducida oxidadas por los cambios
inflamatorios en el síndrome metabólico están posiblemente vinculados a AD ( Holvoet, 2008 ).
Los lípidos que han mostrado cambios debidos al síndrome y / o AD metabólica que se han
vinculado a la inflamación incluyen n-3 ácidos grasos poliinsaturados (metabolitos araquidónico),
ácidos grasos conjugados, esteroles, ácidos grasos de cadena media, diacilgliceroles y fosfolípidos
( Nagao y Yanagita, 2008 ). Los cambios en estos lípidos se han mostrado de participar en
disturbios nucleares hepáticos en condiciones tales como hígado graso no alcohólico, y ahora se
están mostrado cambios similares que se asocia con las primeras etapas de la neurodegeneración
y el desarrollo de la EA ( Nagao y Yanagita de 2008 y Malaguarnera et . al, 2009 ). Por ejemplo, en
AD, mediadores lipídicos y segundos mensajeros (eicosanoides, docosanoids, diacilgliceroles, el
factor activador de plaquetas, ácido lisofosfatídico, Cer y Cer 1-fosfato, esfingosina y esfingosina 1-
fosfato y hydroxycholesterols) derivado de glicerofosfolípidos, esfingolípidos y chol están
involucrados con la inflamación y la apoptosis neuronal ( Puglielli et al., 2003 ,Lee et al.,
2004 , Holanda y Summers, 2008 , Gill y Sattar, 2009 , Farooqui et al., 2010 , Schmitz-Peiffer,
2010 y Lipina y Hundal 2011 ).
Las personas con las condiciones de la obesidad y la diabetes, factores de riesgo conocidos para
la EA (Martins et al., 2006 , Martins et al., 2012 y Martins et al., 2013A ), tienen niveles elevados
de esfingolípidos y Cer, y estos lípidos son conocidos estar estrechamente involucrados en las
acciones de la insulina defectuosas en estas condiciones ( Holanda y Summers, 2008 , Gill y
Sattar, 2009 , Arana et al., 2010 ,Schmitz-Peiffer, 2010 y Lipina y Hundal, 2011 ). Individuos con
AD también se han demostrado tener niveles elevados de esfingolípidos y Cer en el plasma
sanguíneo ( Puglielli et al., 2003 , Lee et al., 2004, y de la Monte, 2012 ). Las elevaciones de
lípidos tales como los esfingolípidos y Cer en el plasma de los resistentes a la insulina y AD
individuos proporcionan una prueba más de la interrupción de las vías endosomal / lisosomales
hepáticas Aß que involucran la inflamación y el metabolismo de los lípidos (Holland y Summers,
2008 , Gill y Sattar, 2009 , Arana et al., 2010 , Schmitz-Peiffer, 2010 y Lipina y Hundal,
2011 ). Niveles anormalmente altos de Cer resultado en función del retículo endoplásmico dañado
y perturbado vías endosomal / lisosomales, lo que lleva a la inflamación. Se ha sugerido que Cer
puede transferir a través de una acreditación dañada para causar la inflamación y la resistencia a la
insulina en el sistema nervioso central (CNS), que conduce a la neurodegeneración y la AD ( de la
Monte, 2012 ).
Lipidómica y el descubrimiento de biomarcadores AD
Los perfiles de lípidos anormales han sido conocidos por estar asociados con el síndrome
metabólico y AD durante más de una década ( Kuo et al., 1998 , Roher et al., 1999 y Merched et
al., 2000 ). Lipidomics de plasma permite la detección de esfingolípidos y glicerofosfolípidos tales
como Cer, PI y PE que están presentes en muy pequeñas cantidades en el plasma. Los cambios
en los lípidos perturban la asimetría de la membrana plasmática ( Axelsen et al., 2011 ), y esto es
probable que perturbe hígado periférica Aß metabolismo endosómico que es esencial para la
mediación de la liquidación de Aß a través de apoE u otra vía de la apolipoproteína mediada.
También se sabe que la función de peroxisomas es perturbado en la EA, y esto se ha demostrado
que conducen a déficits en tanto etanolamina y plasmalógenos de colina y la acumulación de
ácidos grasos de cadena muy larga ( Wood, 2012 ). Los principales cambios detectados en la
composición de lípidos del cerebro se pueden resumir de la siguiente manera - (en la materia
blanca, más del 50% en el contenido de agotamiento SL grandes aumentos en Cer y
disminuciones en Pep temprano en el proceso de la enfermedad. Iqbal et al, 2005 ), mientras que
en gris cuestión SL se reducen en aproximadamente 90%, y los niveles de PEP a disminuir con el
aumento de gravedad de la enfermedad ( Han et al., 2001 y Han et al., 2002 ). Con tales
alteraciones importantes en glicerofosfolípidos y esfingolípidos SNC, es muy probable que los
perfiles de lípidos en plasma también pueden ser alterados.
Lipidomics estudios han demostrado que puede ser de hasta 500 especies moleculares de lípidos
de plasma y de células diferentes ( Quehenberger et al., 2010 ). Por lo tanto, es probable que los
cambios o alteraciones en el perfil normal de esta matriz de lípidos algún día ayudar en la
comprensión de las funciones de los lípidos en la circulación, así como en las membranas celulares
en la patogénesis de la EA, y ayudarán a proporcionar muy necesario- biomarcadores de
enfermedades. Lipidomics también se ha demostrado recientemente para ser capaz de diferenciar
la demencia subcortical isquémica vascular (SIVD) y la demencia mixta (SIVD y AD) ( Lam et al.,
2014 ).
En resumen, los lípidos están estrechamente asociados con AD a través de su participación con la
fluidez de la membrana, el transporte y el metabolismo de Aß, la agregación de Aß y la toxicidad y
la función endosomal. Lipidomics es un enfoque poderoso no sólo como una herramienta de
diagnóstico de gran alcance, pero proporcionando información sobre el mecanismo involucrado en
AD, así como otras enfermedades. Este enfoque tiene la propensión a diferenciar entre SIVD y
demencia mixta y será útil en la diferenciación de diversas enfermedades neurodegenerativas
como el Parkinson, AD, esquizofrenia, etc. Los lípidos han demostrado desempeñar un papel
fundamental en la influencia de los diversos factores de riesgo de AD y estar estrechamente
involucrados en la patogénesis de la EA. La carrera está ahora en el desarrollo de un kit de
diagnóstico que a su vez permitirá la detección temprana y la intervención potencial de esta
enfermedad debilitante.
Agradecimientos
Wei Ling Florencia Lim y Ian J. Martins son apoyados por Nacional de Salud y Consejo de
Investigación Médica (NHMRC) concesión de Australia. Ralph N. Martins está apoyado por becas
de la Fundación de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer McCusker y NHMRC.
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