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Insuficiencia ovárica prematura
R. Braham, S. Christin-Maitre
La insuficiencia ovárica prematura o hipogonadismo hipergonadótropo, no esexcepcional. Se define por una amenorrea primaria o por la aparición de una amenorreasecundaria antes de los 40 años de edad, a lo que se suma hipoestrogenemia y elevaciónde las gonadotropinas. Salvo en los casos en que la causa es evidente, como el síndromede Turner, en numerosas ocasiones se dice que la insuficiencia ovárica es «idiopática»,incluso después de efectuar una valoración completa (clínica, genética, autoinmunitaria,etc.). Sin embargo, los avances recientes, sobre todo en el campo de la genética,permiten entender mejor la fisiopatología de esta afección y proponer nuevasconsideraciones etiológicas. El objetivo principal del tratamiento es la sustitución de lacarencia hormonal para evitar la osteoporosis y las complicaciones cardiovasculares.Aunque se han descrito reanudaciones intermitentes del funcionamiento ovárico yembarazos espontáneos, hoy la técnica más eficaz para producir el embarazo es lafecundación in vitro por donación de ovocito.© 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Ovarios; Menopausia; Amenorrea; Síndrome de Turner; Hipogonadismo;Gonadotropinas
Plan
¶ Introducción 1
¶ Desarrollo de los ovarios 2Diferenciación ovárica 2Ovario adulto 2
¶ Fisiopatología 2
¶ Atresia folicular 4
¶ Crecimiento folicular basal independientede las gonadotropinas 4
¶ Crecimiento folicular dependientede las gonadotropinas 4
¶ Etiología 4En la especie humana 5Modelos animales con genes candidatos no identificadosen la especie humana 10
¶ Diagnóstico clínico 11Diagnóstico positivo 11Diagnóstico etiológico 11
¶ Valoración 11
¶ Complicaciones 12Complicaciones cardiovasculares 12Osteoporosis 12Trastornos psicológicos 13
¶ Tratamiento 13Tratamiento hormonal sustitutivo 13Tratamiento con hormona de crecimiento 14Tratamiento preventivo 14Tratamiento de la infertilidad 15Consejo genético 15
¶ Conclusión 16
■ IntroducciónLa insuficiencia ovárica prematura (IOP, OMIM
311360) es una de las causas de hipogonadismo en lamujer. Se distinguen dos tipos de hipogonadismo. Elhipogonadismo hipogonadótropo, es decir, con gonado-tropinas de hormona luteinizante (LH) y hormonafoliculoestimulante (FSH) normales o bajas, es de origencentral, hipotalámico o hipofisario. El hipogonadismohipergonadótropo o IOP, con gonadotropinas aumenta-das, es de origen periférico, es decir, ovárico.
La IOP es una depleción prematura de las funcionesováricas. Se define por una deficiencia ovárica periférica,caracterizada por una amenorrea primaria o secundariaque aparece alrededor de los 40 años de edad y que seasocia a una concentración de FSH superior a 30 mUI/l [1]. La forma más grave se manifiesta por impuberismocon amenorrea primaria, es decir, falta de menstruaciónen la pubertad, mientras que las formas de apariciónpospuberal se caracterizan por una amenorrea secunda-ria asociada a un desarrollo de los caracteres sexuales
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secundarios, la mayoría de las veces normal, con pre-sencia de oleadas de calor. La insuficiencia ovárica es unproceso ineluctable en la especie humana y se produce,en promedio, alrededor de los 51 años (menopausia [2]);la concepción es poco probable después de los49 años [3]. Con el paso de tiempo, la edad promedio dela menopausia se mantiene estable a pesar del aumentode la esperanza de vida, al contrario que la edad de lamenarquia, que ha disminuido claramente desde prin-cipios del siglo XX.
Alrededor del 10% de las mujeres son menopáusicasentre los 40-45 años y el 88%, después de los45 años [4]. La IOP es una menopausia que apareceprecozmente antes de los 40 años. Sin embargo, debepreferirse el término insuficiencia ovárica prematura alde menopausia precoz [5]. La edad de la menopausiaestaría muy influida por los factores genéticos, tal comolo sugiere un estudio reciente relativo a 600 pares degemelas [6]. Los factores ambientales, como el tabaco,también pueden modificar en gran medida la edad de lamenopausia [7]. La IOP está lejos de ser excepcional y suprevalencia es de alrededor del 2% de la poblaciónfemenina [8]. Alcanza el 1% a los 40 años y el 0,1% a los30 años. Entre las pacientes que presentan una ameno-rrea primaria, el porcentaje de insuficiencias ováricas esdel 10-28% y entre las que presentan una amenorreasecundaria, del 4-18% [9]. Esta enfermedad, relativa-mente frecuente, acarrea serias consecuencias físicas,funcionales y psicológicas. Al respecto, la carenciaestrogénica causada por la insuficiencia ovárica tieneconsecuencias metabólicas y cardiovasculares y deter-mina un inicio rápido de la osteoporosis en mujeresjóvenes. Además, la ausencia de ciclos ovulatoriostermina de forma ineluctable en una esterilidad casidefinitiva. Por otra parte, las repercusiones psicológicasde la amenorrea, sobre todo cuando se asocia a impu-berismo, son considerables [10].
A menudo, la exploración clínica, hormonal y decitogenética básica no permite detectar la causa, salvoaquellas causas clásicas como el síndrome de Turner, laquimioterapia y la radioterapia.
En estos últimos años se han producido avancesespectaculares sobre la comprensión de los mecanismosgenéticos y moleculares del funcionamiento ovárico, locual ha permitido levantar gradualmente el velo de estasformas, hasta entonces idiopáticas, de IOP.
■ Desarrollo de los ovariosLos ovarios están situados en el espacio retrouterino
y se presentan como pequeños órganos ovoides yaplanados de 30-40 mm de largo por 15 mm de ancho.Más o menos cubiertos por el pabellón de la trompauterina, se mantienen en su posición por cuatro liga-mentos y están unidos al ligamento ancho por elmesoovario.
Diferenciación ováricaEl ser humano posee en su genoma 46 cromosomas,
es decir, 22 pares de autosomas y un par de cromosomassexuales o gonosomas X e Y. El cariotipo femenino tienedos cromosomas X, mientras que el cariotipo masculinotiene un X y un Y. La determinación del sexo gonadalno es un producto del número de cromosomas sexuales,sino más bien de la presencia o ausencia del cromosomaY. El papel determinante del cromosoma Y en la dife-renciación de las gónadas se debe a la presencia, en elbrazo corto de este cromosoma, del gen SRY. Ante lafalta del cromosoma Y y, por tanto, del gen SRY, lasgónadas se diferencian en ovarios. En los últimos años,algunos factores como Wnt4 o la R-espondina se hanrevelado necesarios para la formación del ovario [11].
La diferenciación del ovario es más tardía que la deltestículo: se inicia en el transcurso de la octava semana.
Las células germinales se diferencian entonces enovogonias. Los cordones sexuales que mantienen con-tacto con el epitelio celómico superficial siguen desarro-llándose, mientras que los más profundos se retraen.Así, al final del período embrionario, en el ovario esposible distinguir la corteza con los cordones sexuales ylas células germinales primordiales (PGC, del inglésprimordial germinal cells) y la médula, con un estromasin cordones sexuales.
En el transcurso del cuarto mes, tras el ingreso de losvasos procedentes de la médula, los cordones sexuales sedisgregan en la región cortical. Cúmulos de célulasaisladas rodean las ovogonias, que se multiplican deforma sincrónica por división mitótica hasta alcanzaruna reserva máxima de 7 millones de ovogonias entorno a las 20 semanas de desarrollo. Gradualmente,oleadas de ovogonias entran de forma espontánea en laprofase de la primera división meiótica.
Desde el quinto mes, los ovocitos que han terminadola profase de la primera división meiótica se rodean deuna capa estratificada de células procedentes de loscordones sexuales, que pasan a llamarse células folicu-lares o células de la granulosa. El ovocito I rodeado porlas células foliculares se denomina folículo primordial ypermanece bloqueado en el estadio diploteno de laprimera división meiótica hasta la pubertad.
La gran actividad mitótica de las ovogonias producemillares de folículos primordiales durante el períodofetal precoz, pero después del nacimiento no se formaninguna ovogonia.
La primera división meiótica comienza entonces en elestado embrionario y termina en el momento de lapubertad. Cabe señalar que la presencia de PGC esindispensable para la formación de los folículos, pues suausencia conduce a la formación de cordones estérilesque más tarde degeneran para dejar un ovario com-puesto sólo por estroma.
Ovario adultoEn el ovario adulto, hasta el estadio preovulatorio el
ovocito todavía está bloqueado en la primera divisiónde la meiosis, pero aumenta de volumen hasta alcanzar120 µm de diámetro. Al inicio de un ciclo menstrual,cada ovario tiene 1-8 folículos cavitarios de 3-5 mm dediámetro que se han desarrollado con más rapidez quelos otros al final del ciclo precedente. La LH estimula laproducción de andrógenos por las células de la teca.Bajo la influencia de la FSH, cuyo nivel plasmáticoaumenta de forma gradual, estos folículos continúancon un crecimiento rápido. La FSH estimula la actividadaromatasa, que produce estradiol a partir de los andró-genos suministrados por las células de la teca interna.También estimula la producción del factor de creci-miento insulínico 1 (IGF-1), el cual, asociado al estra-diol, estimula la multiplicación de las células de lagranulosa. La FSH también favorece la formación de suspropios receptores en la membrana de las células delfolículo, lo que a su vez aumenta su sensibilidad a estahormona. Las células foliculares secretan al mismotiempo una cantidad creciente de inhibina, la cual queejerce un retrocontrol sobre la producción de FSH. Elfolículo que acumula más receptores de la FSH siguesiendo sensible a bajas dosis de FSH y se convierte en elfolículo dominante, seleccionado para continuar con uncrecimiento acelerado hasta el estadio preovulatorio. Losotros folículos entran en atresia.
■ FisiopatologíaEs clásico hablar del proceso de envejecimiento
ovárico (ovarian aging) cuando la reserva foliculardesciende y la ovulación se hace menos frecuente. Seproduce una alteración progresiva de la foliculogénesis
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2 Ginecología-Obstetricia
(la función exocrina del ovario) y de la esteroidogénesis(la función endocrina) con elevación de los niveles degonadotropinas (sobre todo FSH). La secreción deestradiol suele mantenerse normal durante algunos añosantes de la hipoestrogenemia. En este período, la fasefolicular se abrevia y el intervalo entre los ciclos dismi-nuye. El estadio siguiente se caracteriza por el agota-miento folicular que dará paso a la menopausia [12].
La IOP corresponde a la pérdida precoz de la funciónovárica antes de los 40 años de edad.
Antes de considerar los mecanismos de la insuficien-cia ovárica, es necesario recordar la fisiología del desa-rrollo folicular. La foliculogénesis es un proceso decrecimiento y maduración de los folículos ováricosdesde el estadio primordial hasta el estadio preovulato-rio. El estadio inicial o folículo primordial está formadopor un ovocito o célula germinal rodeada por una capade células de la granulosa. Durante la vida fetal se formade manera definitiva una reserva considerable de folícu-los primordiales. Desde la pubertad hasta la menopau-sia, alrededor de 500 folículos maduros alcanzarán elestadio de la ovulación y los demás sufrirán una dege-neración: ésta es la atresia folicular o muerte celularprogramada. La apoptosis es masiva durante la vida fetaly luego continúa hasta la menopausia. En las primerasveinte semanas de vida fetal, las células germinales semultiplican con rapidez hasta alcanzar un númeromáximo de 6-7 millones (Fig. 1). Durante los tresúltimos meses de la vida fetal, se destruye el 66% deestas células. Los ovarios tienen alrededor de 2 millonesde ovocitos en el momento del nacimiento, 400.000 enla pubertad y 10.000 a los 40 años [14]. Durante laúltima década de la vida reproductiva, la destrucciónfolicular se acelera y en la edad de la menopausia,alrededor de los 50 años, muy pocos folículos estánpresentes en el tejido ovárico [15].
En teoría, la IOP puede ser secundaria a:• una depleción primaria de las existencias de folículos
primarios (reserva de folículos primordiales demasiadobaja);
• una atresia folicular o apoptosis acelerada;• un defecto de selección;• un bloqueo de la maduración folicular (Fig. 2).
Las hipótesis actuales se refieren a un «control decalidad» que permitiría eliminar los folículos cuyosovocitos presentan anomalías meióticas, de modo queuna apoptosis acelerada sería entonces la consecuenciade una frecuencia inusualmente elevada de accidentesmeióticos.
Una segunda teoría presupone la existencia de unfenómeno natural de autosacrificio de los ovocitos, elcual permite cada vez la selección de un folículo desti-nado a sobrevivir entre cierto número de folículos en
Folículoprimordial
Folículoprimario
AtresiaFolículosecundario
Defecto demaduración
IOPOvulación IOP300-450 folículos
de la pubertada la menopausia
Seis millonesde folículosa las 20 SA
Existencias bajas
IOP
Atresiaacelerada
IOP
Folículo terciarioFolículo de
De Graaf
Teca internaTeca externa
Células de lagranulosa
Figura 2. Mecanismos fisiopatológicos de la insuficiencia ovárica prematura (IOP). SA: semana de amenorrea.
6 M
2 M
400 00010 000
Nacimiento
Pubertad
37 años 50 años5.º mesintrauterino
Figura 1. Evolución del número de células germinales en elovario durante la vida en la mujer (M = millones). Según [13].
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competición. Si el número de folículos que compiten encada ciclo está anormalmente elevado, la reserva ováricase agota mucho más rápido [16].
En el plano molecular, la apoptosis ovárica sería, almenos en parte, la consecuencia de una perturbación dela interacción entre el ovocito y las células de la granu-losa, cuyos actores son los factores de crecimiento y lascitocinas que interactúan con los reguladores de lafamilia del gen Bcl-2 [17].
A pesar de todas estas hipótesis, la fisiopatología deesta afección sigue siendo mal conocida.
■ Atresia folicularLa apoptosis es el destino más frecuente de un folí-
culo ovárico, puesto que más del 99% de los folículosen crecimiento degenera (Fig. 1). En el mecanismo demuerte celular programada hay distintos factores impli-cados. Se han descrito dos formas de atresia folicular:una que afecta al ovocito de los folículos preantrales yotra que tiene por diana las células de la granulosa delos folículos antrales [17]. La apoptosis está controladapor proteínas que orientan la célula hacia la vida o lamuerte. Algunas proteínas, como Bax, son inductoras dela apoptosis, mientras que otras, como la Bcl-2, sonantiapoptóticas.
■ Crecimiento folicular basalindependientede las gonadotropinas
La foliculogénesis puede ser dividida en dos fases [18].La primera permite el reclutamiento inicial y el creci-miento de una cohorte de folículos primordiales hastael estadio de folículos preantrales. El proceso de creci-miento folicular basal es continuo y lento. Empiezamucho antes del inicio de la pubertad. La duración delreclutamiento inicial no se conoce con precisión; es demás de 220 días, es decir, unos ocho ciclos. En estaprimera fase, al ser reclutado, el folículo debe atravesarlos estadios de folículo primario, secundario y preantral.Antes de la pubertad, los folículos, que abandonan lareserva de los folículos quiescentes, evolucionan inevi-tablemente hacia la atresia. A partir de la pubertad, unnúmero reducido de folículos preantrales escapa a laatresia para iniciar el reclutamiento cíclico (Fig. 3). Losprincipales mecanismos que controlan la iniciación del
crecimiento folicular serían factores intraováricos. Elfactor Steel, denominado también ligando de kit, podríadesempeñar un papel considerable en el crecimientofolicular inicial. Este factor es expresado por las célulasde la granulosa de los folículos en crecimiento.
Su receptor, c-kit, de la familia de las tirosinas cinasas,es expresado por los ovocitos y las células de la teca. Elovocito cumpliría una función principal en la foliculo-génesis por medio de proteínas como el factor dediferenciación de crecimiento 9 (GDF-9) y su homólogoGDF-9B (también denominada proteína morfogenética-mente ósea 15 [BMP-15]), que son homodímeros de lafamilia de los factores de crecimiento transformante b(TGF-b) secretados por los ovocitos [19]. El ácido ribonu-cleico mensajero (ARNm) de GDF-9 es expresado por losovocitos en todos los estadios del desarrollo folicular, salvoen el estadio de folículo primordial [20]. La comunicaciónentre el ovocito y las células de la granulosa es indis-pensable para el desarrollo del folículo preantral. Entreel ovocito y las células de la granulosa hay uniones gapque permiten tal comunicación. Estas uniones sonconglomerados de canales intercelulares formados porconexina.
■ Crecimiento foliculardependientede las gonadotropinas
La segunda fase o reclutamiento cíclico promueve laincorporación y el crecimiento del folículo dominantedurante la primera parte del ciclo ovárico. Tras lapubertad, un número limitado de folículos antralesevoluciona hacia el estadio preovulatorio bajo el efectocíclico de las gonadotropinas. La apoptosis también estápresente en esta segunda fase y en todas las etapas deldesarrollo folicular. El crecimiento folicular terminal,que corresponde a la fase folicular del ciclo ovárico,depende de las gonadotropinas. Su duración es de14 días. Al principio de la fase folicular, 1-15 folículosantrales ingresan en la reserva de los folículos seleccio-nables y sólo uno avanza hacia el estadio preovulatorio:es el folículo dominante [18]. El aumento de FSH alprincipio de la fase folicular permite el reclutamientodel folículo dominante. Por el efecto de la FSH seproduce una proliferación de las células de la granulosade este folículo [13]. Las células de la granulosa expresanel receptor de la FSH (R FSH) y las células de la tecahacen lo propio con el receptor de la LH (R LH). Deacuerdo con la teoría bicelular, las células de la teca,estimuladas por la LH, secretan los andrógenos que vana ser transformados en estrógenos por las células de lagranulosa debido a la acción de una enzima, la aroma-tasa, cuya actividad es estimulada por la FSH (Fig. 4). Alfinal de la fase folicular, las células de la granulosa delfolículo preovulatorio expresan igualmente R LH y elcrecimiento del folículo dominante depende de la LH.Aunque las gonadotropinas son el factor de superviven-cia más importante de los folículos preovulatorios, otrosmecanismos hormonales intrafoliculares podrían des-empeñar un papel nada desdeñable. Así pues, GDF-9 esun factor paracrino secretado por los ovocitos de losfolículos preovulatorios que regula algunas enzimas delas células de la granulosa implicadas en la expansióndel cúmulo y en el mantenimiento de un contextoovocítico óptimo e indispensable para una ovulaciónnormal [21].
■ EtiologíaEn más del 90% de los casos, la causa de la IOP es
desconocida (Cuadro I).
?? > 120 71 14 días
Atresiadías
Preovular
Antrales
Preantrales
Secondaires
Primarios
Primordiales
Figura 3. Esquema de la foliculogénesis que muestra unaetapa inicial independiente de las gonadotropinas y una etapafinal dependiente de éstas.
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4 Ginecología-Obstetricia
En la especie humana (Cuadro II)
Disminución de la reserva de folículosprimordiales
Entre las causas genéticas de insuficiencia ovárica seha descrito una enfermedad autosómica recesiva rara ygrave: la ataxia-telangiectasia.
Las manifestaciones clínicas de esta enfermedad sonvariadas y asocian una degeneración neurológica pro-gresiva (ataxia cerebelosa, coreoatetosis, disfunciónoculomotora, etc.), telangiectasias oculares y cutáneas,un déficit inmunitario, una mayor sensibilidad a lasradiaciones ionizantes y el desarrollo frecuente delinfomas (en el 10-15% de los casos) [22]. Las pacientesafectadas por este síndrome presentan también una IOPcon ovarios de pequeño tamaño, desprovistos de folícu-los primordiales. La ataxia-telangiectasia es una enfer-medad de evolución desfavorable y progresiva queproduce la muerte en la segunda o tercera década de lavida. El gen de la ataxia-telangiectasia, ATM, fue clo-nado en 1995 por clonación posicional. Está situado enel cromosoma 11q22-23. La proteína ATM está impli-cada en la regulación del ciclo celular [23]. Se handetectado mutaciones del gen ATM en más de cienpacientes.
Bloqueo de la maduración folicular
Este tipo de insuficiencia ovárica con bloqueo de lamaduración folicular ha sido denominado «síndrome deresistencia a las gonadotropinas». En este caso, laspacientes pueden tener ovarios de tamaño normal,folículos visibles en la ecografía y elevación de lasgonadotropinas séricas.
Mutación del receptor de la hormonafoliculoestimulante
El gen del receptor de la FSH se localiza en 2p11. Unhallazgo importante fue el primer caso de mutacióninactivadora del gen del receptor de la FSH. La muta-ción Ala189Val, que afecta al dominio extracelular delreceptor, ha sido identificada en 22 pacientes finlande-sas afectadas por una IOP familiar [24]. Las pacienteshomocigotas para la mutación Ala189Val presentan unaamenorrea primaria con ovarios de tamaño por debajode lo normal y folículos bloqueados en el estadiopreantral [25].
En otros países se buscaron de forma sistemáticamutaciones del gen del receptor de la FSH en pacientesafectadas por una IOP. Sin embargo, la fuerte prevalen-
Figura 4. Teoría bicelular. GnRH: hormona liberadora de go-nadotropinas; LH: hormona luteinizante; FSH: hormona folicu-loestimulante; R: receptor.
Cuadro I.Causas de la insuficiencia ovárica prematura.
Iatrogénicas Cirugía pélvica
Irradiación pélvica
Quimioterapia
Autoinmunitarias Aislada
Asociada a:
- hipotiroidismo
- Addison
- diabetes de tipo I
- miastenia
- vitíligo
- lupus
Tóxicas Galactosemia congénita
Tabaco
Genéticas Cromosómicas
Genéticas
Cuadro II.Causas de las insuficiencias ováricas prematuras en la especiehumana.
Enfermedades Mecanismos
Causas genéticas
Síndrome de Turner Aceleración de la apoptosis
Disgenesias gonadales Aceleración de la apoptosis
Mutación del gen DIA Aceleración de la apoptosis
Mutación del genXPNPEP2
Aceleración de la apoptosis
Premutación del genFMR1
Aceleración de la apoptosis
Galactosemia Aceleración de la apoptosis
Síndrome de Perrault Aceleración de la apoptosis
Ataxia-telangiectasia Disminución de la reserva de folí-culos primordiales
Mutación inactivadora delgen del receptor de la FSH
Bloqueo de la maduración folicular
Mutación inactivadora delgen del receptor de la LH
Bloqueo de la maduración folicular
Déficit de 17a-hidroxilasa Bloqueo de la maduración folicular
Déficit de 17-20 desmo-lasa
Bloqueo de la maduración folicular
Mutación del gen StAR Bloqueo de la maduración folicular
Déficit de aromatasa Bloqueo de la maduración folicular
BPES Bloqueo de la maduración folicular
Causas autoinmunitarias
APECED o poliendocrino-patía de tipo I
Bloqueo de la maduración folicular
Poliendocrinopatía detipo II
Bloqueo de la maduración folicular
Insuficiencia ovárica aso-ciada a otras enfermeda-des autoinmunitarias
Bloqueo de la maduración folicular
Insuficiencia ovárica ais-lada
Bloqueo de la maduración folicular
Causas tóxicas
Quimioterapia Aceleración de la apoptosis
Radioterapia Aceleración de la apoptosis
¿Yodo radiactivo? Aceleración de la apoptosis
¿Tabaco? Aceleración de la apoptosis
LH: hormona luteinizante; FSH: hormona foliculoestimulante; BPES:síndrome de blefarofimosis, ptosis y epicanto inverso; APECED:síndrome de poliendocrinopatía autoinmunitaria, candidiasis ydistrofia ectodérmica.
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5Ginecología-Obstetricia
cia de esta mutación se presentaría de forma específicaen Finlandia; se han detectado muy pocos casos en losotros países en los que se ha investigado.
Al respecto, en Inglaterra, Estados Unidos, Japón yAlemania los estudios fueron negativos [26-29]. En Franciase identificaron tres casos. Una paciente con amenorreasecundaria era portadora de una mutación heterocigó-tica compuesta (Ile160Thr y Arg573Cys), responsable deuna pérdida de función parcial del receptor de laFSH [30]. Otra paciente también tenía una mutaciónheterocigótica compuesta (Asp224Val y Leu601Val), peropresentaba una amenorrea primaria y un desarrollopuberal normal [31].
Mutación del receptor de la hormona luteinizante
El gen del receptor de la LH también se localiza en2p11. Se han demostrado varios casos de mutacióninactivadora del gen del receptor de la LH en familiasen las que previamente se había diagnosticado seu-dohermafroditismo masculino. Las mujeres afectadaspresentaban una amenorrea primosecundaria con desa-rrollo mamario normal [32]. Las mujeres con una muta-ción inactivadora en estado heterocigoto eran normalesy fértiles. En cambio, las mutaciones inactivadoras, enestado homocigoto, producen en la mujer un cuadroclínico caracterizado por espanomenorrea o por unaamenorrea primaria o secundaria. Los folículos ováricosse desarrollan hasta el estadio antral, tras lo cual sufrenuna degeneración quística por falta de ovulación. Lasconcentraciones circulantes de LH se mantienen eleva-das, mientras que la concentración de FSH es menorque en las demás causas de IOP y la estradiolemia esnormal en la fase folicular, lo cual permite el desarrollode los caracteres sexuales secundarios y la proliferaciónendometrial. La estradiolemia, en cambio, disminuye enla fase luteínica debido a la falta de cuerpo lúteo [33].
Déficits enzimáticos
En casos muy infrecuentes de anomalías enzimáticaspuede producirse un bloqueo de la maduración folicular.Las pacientes portadoras de un déficit de 17a-hidroxilasapresentan una amenorrea primaria e hipertensión arterialcon hipopotasemia [34]. Respecto a estas mujeres se haninformado algunos casos de obtención de embriones apesar de las concentraciones bajas de estradiol [35]. Lasintomatología clínica del déficit de 17-20 desmolasa esmuy similar, puesto que el citocromo P450c17 cataliza laactividad de la 17a-hidroxilasa y de la 17-20 desmolasa.
Además, la insuficiencia ovárica puede aparecer encaso de mutación del gen codificador de la proteína dela regulación aguda de la esteroidogénesis (StAR). Estaproteína, implicada en el transporte del colesterol,cuando sufre una mutación puede causar una insufi-ciencia suprarrenal por hiperplasia suprarrenal congénitalipoidea. En las variedades graves, los esteroides supra-rrenales y gonadales no son sintetizados y las pacientespresentan amenorrea primaria y falta de desarrollo delos caracteres sexuales secundarios. En las anomalíasenzimáticas se han detectado algunos casos de mutacio-nes de la aromatasa, que es la enzima que permite lasíntesis de estrógenos a partir de los andrógenos. Laspacientes afectadas por el déficit tienen una amenorreaprimaria con ovarios grandes y multiquísticos [36].
Causas autoinmunitarias
El papel de la autoimunidad en la patogénesis de lainsuficiencia ovárica se sospecha desde hace muchotiempo debido a la asociación frecuente entre la IOP yotras anomalías autoinmunitarias, en especial el hipoti-roidismo. Aparte de las poliendocrinopatías familiares, lainsuficiencia ovárica puede asociarse a miastenia, lupus,artritis reumatoide y enfermedad de Crohn.
Las poliendocrinopatías autoinmunitarias se definenpor la presencia, en una misma persona, de por lomenos dos enfermedades endocrinas de origenautoinmunitario.
Se distinguen dos formas: la poliendocrinopatía detipo I o síndrome de poliendocrinopatía autoinmunita-ria, candidiasis y distrofia ectodérmica (APECED,autoimmune-polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermaldystrophy) y la poliendocrinopatía de tipo II.
La poliendocrinopatía de tipo I es una enfermedadfamiliar rara que tiene una transmisión autosómicarecesiva. El síndrome APECED, tan frecuente en el varóncomo en la mujer, asocia una candidiasis cutaneomucosacrónica, endocrinopatías múltiples (hipoparatiroidismo,insuficiencia suprarrenal, IOP, diabetes de tipo I, insufi-ciencia adenohipofisaria, hipotiroidismo e hipofisitis) yuna lesión ectodérmica (alopecia, vitíligo, hipoplasia delesmalte dental, distrofia ungueal) [37]. Las primerasmanifestaciones se ven en la infancia y las demásalteraciones aparecen de forma progresiva hasta la quintadécada de la vida. Para algunos autores, la insuficienciagonadal afecta al 60% de las mujeres y al 14% de losvarones [37]; para otros, sólo afecta a las mujeres [38]. Elgen de la poliendocrinopatía de tipo I, denominadoregulador autoinmunitario (AIRE, autoimmune regulator)se localiza en el cromosoma 21q22-3 [39]. La proteínacodificada por el gen AIRE está implicada en la autoto-lerancia. Se han descrito unas treinta mutaciones de estegen. Las más frecuentes son la mutación sin sentidoR257X en Finlandia y la deleción 964del13 en GranBretaña [40].
La poliendocrinopatía de tipo II es más frecuente quela de tipo I. En su forma familiar, la transmisión esautosómica dominante de penetrancia variable. Seasocia a algunos alelos del complejo principal de histo-compatibilidad con gran intensidad, en especial elhaplotipo antígeno leucocítico humano (HLA) A1-B8-DR3-DQ2. La mayoría de las veces, esta enfermedadcomienza en la edad adulta y se observa con preferenciaen la mujer. Asocia varias endocrinopatías (enfermedadde Addison, diabetes tipo I, hipotiroidismo, IOP) yenfermedades autoinmunitarias (enfermedad de Biermer,vitíligo, etc.). La cronología de las lesiones endocrinas esvariable y a veces se produce un intervalo de más de15 años entre la primera y la última lesión [41]. Laprevalencia de la insuficiencia ovárica en la poliendocri-nopatía de tipo II (APS-2) se calcula en el 10%. El o losgenes implicados en esta afección todavía no han sidoidentificados.
Los antígenos diana del ovario, implicados en laautoinmunidad, son mal conocidos. Algunos anticuerposson considerados marcadores serológicos de la IOP, comoel anticuerpo de célula esteroidea (SCA). Sin embargo,estos anticuerpos sólo se han identificado en las pacientesafectadas por un síndrome APECED [42]. Se han investigadolas dianas antigénicas de SCA y se han identificado dosautoantígenos en las gónadas. Son enzimas del cito-cromo P450 (CYP) implicadas en la síntesis de losesteroides. Al SCA están asociados los anticuerpos anti-17a-hidroxilasa (CYP17A) y anti-20-22 desmolasa(CYP11AA) [38]. Algunos autores han aislado autoanti-cuerpos dirigidos contra la enzima P450-scc y contra unaproteína de 51 kDa presente en las células de la granu-losa, de función desconocida [42]. Otra diana antigénicade los anticuerpos SCA, la enzima 3b-hidroxiesteroidedeshidrogenasa (3bHSD), responsable de la conversión dela pregnenolona en progesterona, se ha detectado deforma significativa en pacientes afectadas por unainsuficiencia ovárica prematura [43]. En un estudio másreciente, se ha demostrado que pocas pacientes quesufren una insuficiencia ovárica tienen anticuerpos anti-3bHSD positivos (uno de 48 casos); estos anticuerpos se
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6 Ginecología-Obstetricia
encuentran en pacientes con APECED (tres de15 casos) [44]. En el suero de pacientes afectadas por unaIOP también se detectaron anticuerpos antizonapelúcida [45].
La detección de la presencia de los anticuerposantiovarios puede hacerse con técnicas de inmunofluo-rescencia indirecta (Fig. 5). Hoy se dispone de lastécnicas de análisis de inmunoabsorción ligada a enzi-mas (ELISA) para detectar los anticuerpos antiováricosséricos. Sin embargo, el papel fisiopatológico de estosanticuerpos es todavía desconocido. Por analogía conlos anticuerpos dirigidos contra el receptor de la tirotro-pina (TSH), los anticuerpos bloqueantes del ligamientode las gonadotropinas con sus receptores ováricospodrían ser responsables de insuficiencia ovárica. Así, enel suero de dos pacientes con insuficiencia ovárica ymiastenia se encontraron inmunoglobulinas que inhi-ben la unión de la FSH con su receptor [46].
Sin embargo, no se detectó ningún anticuerpo diri-gido contra el receptor de la FSH y la LH a partir delsuero de 38 pacientes afectadas por insuficienciaovárica [47].
Es difícil demostrar el origen autoinmunitario de unainsuficiencia ovárica, salvo en un contexto familiarautoinmunitario o de asociación con otra enfermedadautoinmunitaria, sobre todo el hipotiroidismo o lainsuficiencia suprarrenal. En la práctica corriente, labúsqueda de anticuerpos antiovarios no es útil desde elpunto de vista diagnóstico y pronóstico.
BlefarofimosisEl síndrome formado por blefarofimosis, ptosis y
epicanto inverso (BPES, blepharophimosis/ptosis/epicanthusinversus syndrome) es una enfermedad genética rara,autosómica dominante, que asocia un síndrome malfor-mativo y una insuficiencia ovárica.
Las malformaciones oftálmicas incluyen una reduc-ción de las hendiduras palpebrales (blefarofimosis),ptosis y un epicanto inverso. Hay dos tipos de BPES: elde tipo 1 que asocia las malformaciones oftálmicas yuna infertilidad femenina (sin anomalía gonadal mas-culina) y el de tipo 2, en el cual sólo está presente laanomalía oftálmica. En el BPES 1, la insuficienciaovárica se presenta de manera intermitente y con uncuadro clínico de «resistencia ovárica a lasgonadotropinas» [48].
Los estudios de la segregación familiar de este sín-drome permitieron clonar el gen que probablementecause la enfermedad: el gen FOXL2. Se localiza en elcromosoma 3q23 y codifica una proteína que es unfactor de transcripción.
El homólogo murino Foxl2 se expresa en los párpadosy en los folículos ováricos, pero no en las gónadasmasculinas. En el ratón foxl2-/- hay anomalías relativasal mantenimiento y al desarrollo de los folículos [49].
En pacientes BPES de tipo 1 se han encontradodeleciones y mutaciones sin sentido que conducen a laproducción de una proteína truncada. Por el contrario,las mutaciones descritas es las pacientes BPES de tipo2 son duplicaciones que llevan a la formación de unaproteína más larga [50]. Sin embargo, la correlaciónfenotipo-genotipo entre los tipos 1 y 2 no es perfecta.
Gen GDF-9
La proteína GDF9 forma parte de la familia del TGFby está implicada en las comunicaciones entre el ovocitoy el folículo. La GDF9 es secretada por los ovocitos. Losratones invalidados para estos genes presentan unainfertilidad por bloqueo de la foliculogénesis en unestadio muy precoz. Las células de la granulosa no semultiplican; los ovocitos, tras una fase de crecimientorápido, son destruidos; los marcadores de las células dela teca están ausentes [51]. Un estudio japonés investigóesta mutación en 15 pacientes, pero el resultado fuenegativo.
Varios casos de variantes de GDF9 acaban de serdescritos en la especie humana a partir de mujeres conamenorrea primaria o secundaria. Sin embargo, no esposible afirmar si estas variantes son polimorfismos omutaciones, ya que el estudio funcional es difícil dellevar a cabo [52, 53].
Aceleración de la apoptosisEl aumento de la apoptosis responsable de IOP puede
ser de origen tóxico o genético.
Quimioterapia
Una de las causas más frecuentes de atresia folicularacelerada es la quimioterapia. Las sustancias más tóxicaspara los ovocitos son los agentes alquilantes como lasmostazas nitrogenadas, la ciclofosfamida, el clorambu-cilo y el busulfán (Cuadro III). Cuanto más avanzada esla edad de la paciente en el momento del tratamiento,mayor es el riesgo de que aparezca una insuficienciaovárica [54]. Así, las pacientes de 40 años tienen ameno-rrea tras una dosis total acumulada de 5,2 g de ciclofos-famida. Las pacientes más jóvenes toleran una dosis másalta, de 9,5 g, antes de presentar amenorrea. En ungrupo de mujeres afectadas por la enfermedad de Hod-gkin entre la adolescencia y los 40 años de edad, laamenorrea fue definitiva en el 12-46% de las pacientestratadas con la asociación de mostaza nitrogenada,vincristina y procarbazina. En el ratón se estudiaron losefectos de la doxorubicina con el propósito de com-prender los mecanismos de la toxicidad ovárica de laquimioterapia [55]. Este agente produce in vitro unaapoptosis en el estadio haploide de las células germina-les. Los ratones invalidados para el gen Bax, promotorde la apoptosis, tienen folículos primordiales insensiblesa la doxorubicina, a diferencia de la cepa salvaje. Las
Figura 5. Detección de los anticuerposcirculantes con la técnica de inmunofluores-cencia indirecta en cortes de ovarios o desuprarrenales.A. Detección de los anticuerpos antizonapelúcida de los folículos ováricos.B. Detección de los anticuerpos anti-suprarrenales.
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otras sustancias usadas en quimioterapia ejercen proba-blemente su toxicidad ovárica por la misma vía, es decir,por aceleración de la apoptosis. Sin embargo, estemecanismo sólo fue demostrado para la doxorubicina.Además, los ovocitos pretratados in vitro con un inhi-bidor específico de las caspasas, agentes efectores de laapoptosis, se vuelven insensibles al efecto tóxico de laquimioterapia. Estos datos demuestran con claridad queel efecto tóxico de la quimioterapia es la consecuenciade la activación de las vías de señalización de la apop-tosis. Estos descubrimientos abren un nuevo horizonteen la prevención de los efectos adversos de laquimioterapia [54].
Radioterapia
La toxicidad ovárica de la radioterapia podría produ-cirse por un mecanismo similar. La insuficiencia ováricaobservada tras radioterapia guarda relación con la dosis,los campos de irradiación y la edad de la paciente en elmomento del tratamiento. Los pequeños folículosprimordiales son los más sensibles a la toxicidad de laradioterapia. En las mujeres de más de 40 años, lainsuficiencia ovárica es casi constante a una dosisfraccionada de 400-700 cGy sobre los ovarios [56]. Larepercusión de exposiciones menores es variable: pareceque las adolescentes expuestas a dosis fraccionadas dehasta 1.000 cGy, en las que el ovario está en el límitedel campo de exposición, sólo sufren insuficienciaovárica en el 23% de los casos [57].
Yodo radiactivo
En mujeres en período de actividad genital tratadaspor cáncer tiroideo se han observado insuficienciasováricas transitorias de hasta tres ciclos después de laadministración de yodo radiactivo. El intervalo está afavor de una toxicidad que alcanza los folículos en fasede reclutamiento. El único efecto perjudicial del trata-miento con yodo radiactivo por neoplasia tiroidea sobrela fertilidad es el aumento del número de abortoscuando se administra en el año que precede a laconcepción [58].
Hidrocarburos aromáticos policíclicos
Algunos factores tóxicos del entorno pueden favore-cer el desarrollo de una IOP. Así, la exposición humana
a los hidrocarburos aromáticos policíclicos, en especialal tabaco, induce un adelantamiento de 2 años de laedad de la menopausia. En ratones tratados con hidro-carburos aromáticos policíclicos se produce una insufi-ciencia ovárica por destrucción ovocítica. Los hidro-carburos aromáticos policíclicos activan un receptordenominado Ahr, que pertenece a la familia de losfactores de transcripción. La exposición de ratoneshembra a los hidrocarburos aromáticos policíclicosinduce la expresión del gen proapoptótico Bax en losovocitos, cuya consecuencia es un aumento de laapoptosis folicular [59].
Estas lesiones ováricas se previenen en los ratoneshembras expuestos a los hidrocarburos mediante lainactivación del gen Bax o del gen del receptor de loshidrocarburos Ahr. La unión de los hidrocarburosaromáticos policíclicos al receptor Ahr induce la activa-ción del gen Bax. Por consiguiente, los tóxicos ambien-tales, en especial el tabaco, podrían ser responsables deinsuficiencia ovárica por aceleración de la apoptosis [60].
Galactosemia
La galactosemia es una enfermedad rara, autosómicarecesiva y secundaria a la mutación del gen de lagalactosa-1-fosfatasa uridiltransferasa (GALT). Este gen selocaliza en el cromosoma 9p13. El déficit enzimático deGALT causa una acumulación intracelular de la galac-tosa y sus metabolitos en distintos tejidos. La instaura-ción precoz de un régimen alimentario permitedisminuir las anomalías hepáticas, renales y neurológi-cas, pero no la lesión ovárica. Debido al compromisoplurivisceral desde la infancia, esta afección suele serdetectada precozmente por los pediatras. Más del 65%de las mujeres afectadas por esta enfermedad presentauna amenorrea primaria o secundaria antes de los30 años de edad [61]. El riesgo de insuficiencia ovárica enla galactosemia es más elevado en las mujeres quetienen menor actividad enzimática. Se señala que lafunción gonadal en varones con galactosemia es nor-mal [61]. El mecanismo de la lesión ovárica en la galac-tosemia se desconoce, pero es probable que laacumulación de galactosa en el ovario aumente laatresia folicular [62].
Síndrome de Perrault
Es un síndrome raro que asocia una IOP con sorderade percepción. Las manifestaciones clínicas son muyvariables. Se han descrito también retraso de creci-miento y anomalías neurológicas (retraso mental, ataxiageneralizada, dismetría, neuropatía, etc.) [63]. La trans-misión de la enfermedad es autosómica recesiva. Sedesconoce la localización del gen.
Anomalías del cromosoma X
El síndrome de Turner afecta a 1 de cada 2.500 niñas(por tomar el caso de Francia, alrededor de 150 naci-mientos al año). Las manifestaciones clínicas, de grave-dad variable, son las siguientes [64]:• baja estatura (el retraso de crecimiento es constante);• insuficiencia ovárica variable, desde la amenorrea
primaria con impuberismo hasta la aparición más omenos precoz de una amenorrea secundaria;
• un síndrome dismórfico: pterigion cervical (cuellomembranoso), cúbito valgo, brevedad de los cuartosmetacarpianos, implantación baja del cabello y lasorejas, linfedema de las extremidades (principalmenteen el lactante, asociado a hiperlaxitud ligamentosa enel síndrome de Bonnevie-Ullrich), displasia ungueal,mayor distancia entre las mamilas, tórax en escudo,paladar ojival, etc.;
• nevos múltiples, manchas de color café con leche;• malformaciones renales (riñón único, riñones en
herradura);
Cuadro III.Principales productos usados en quimioterapia y su toxicidadrespectiva [54].
Toxicidadovárica
Productos Mecanismosde acción
Toxicidad segura Mostaza nitroge-nada
Clorambucilo
Ciclofosfamida
Busulfán
Procarbazina
Agente alquilante
Agente alquilante
Agente alquilante
Agente alquilante
Hidrazina sustituida
Toxicidadprobable
Doxorubicina
Vinblastina
Citosina arabinó-sido
Cisplatino
Carmustina
Lomustina
VP-16
Antraciclina
Alcaloide de la vinca-pervinca
Antimetabolito
Agente alquilante
Agente alquilante
Agente alquilante
Podofilotoxina
Sin toxicidad Metotrexato
Fluorouracilo (5-FU)
6-mercaptopurina
Vincristina
Antimetabolito
Antimetabolito
Antimetabolito
Alcaloide de la vinca-pervinca
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8 Ginecología-Obstetricia
• malformaciones cardíacas (coartación aórtica, comu-nicación interauricular) y vasculares (hipertensiónarterial);
• telangiectasias intestinales (responsables de hemorra-gias digestivas);
• malformaciones óseas (platillo tibial en forma deyunque, cierre del ángulo carpiano, distrofias verte-brales);
• anomalías sensoriales (oculares: discromatopsia;auditivas: hipoacusia);
• endocrinopatías (diabetes, hipotiroidismo).Las variaciones del síndrome de Turner son fenotípi-
cas y genotípicas. El cariotipo puede ser 45X, pero conmucha frecuencia hay mosaicos 45X/46XX u otros, loscuales pueden investigarse con técnicas de hibridaciónin situ fluorescente (FISH) sobre núcleos interfásicos,utilizando una sonda específica del centrómero delcromosoma X. Esta técnica tiene la ventaja de quepermite contar los cromosomas X en gran número decélulas con el fin de investigar un bajo índice demosaicismo con células 45X, indetectable mediante elanálisis de 15 metafases en el cariotipo (Fig. 6). Si existematerial Y se recomienda una gonadectomía para evitarel riesgo potencial de gonadoblastoma [65]. Alrededor del30% de las pacientes presenta una pubertad espontánea,pero sólo el 10% tiene ciclos espontáneos. La mayoríatiene una amenorrea primaria y los embarazos espontá-neos son excepcionales. Los ovarios están reducidos asimples bandas fibrosas. El número de ovocitos esnormal hasta las 20-24 semanas de vida fetal, tras locual se produce rápidamente una atresia de las célulasgerminales [66]. La hipótesis actual para explicar estaatresia acelerada es el efecto de dosis génica. Los doscromosomas X son activos en los ovocitos a lo largo dela ovogénesis. Si en uno de los cromosomas falta uno omás de los genes necesarios para la viabilidad delovocito durante la meiosis, puede suceder una atresiaacelerada por haploinsuficiencia [67].
La IOP puede ser secundaria a la falta completa deuno de los cromosomas X (es el caso del síndrome deTurner) o a anomalías cualitativas de este cromosoma.Al contrario, también se describieron casos de IOP enpacientes 47XXX. Las anomalías del brazo corto del
cromosoma X son responsables de fenotipo semejante aldel síndrome de Turner, con estatura reducida y disge-nesia ovárica. El fenotipo puede variar según la magni-tud de la deleción. Las anomalías del brazo largo delcromosoma X, como la deleción Xq21-Xq27, suelen serresponsables de una insuficiencia ovárica aislada [68]. Elgrado de gravedad de la insuficiencia ovárica, en el casode las deleciones de las porciones terminales del brazolargo del cromosoma X, parece ser proporcional a ladimensión de la deleción [67] (Figs. 7 y 8).
En las deleciones intersticiales, la función gonádicaestá moderadamente alterada y se manifiesta por unaIOP precedida de ciclos irregulares. En mujeres afectadaspor una insuficiencia ovárica se han visto 11 transloca-ciones distintas entre el cromosoma X y los autoso-mas [20, 39, 69, 70]. La región Xq13q26 tiene un papelfundamental en el funcionamiento del ovario [71].
Figura 8. Distintas anomalías cromosómicas posibles en caso de insuficiencia ovárica.
Figura 6. Identificación de la monosomía X en mosaico levepor hibridación in situ fluorescente sobre núcleos interfásicos.
Figura 7. Ejemplos de anomalías de estructura del cromo-soma X, encontradas en pacientes afectadas por una insuficien-cia ovárica prematura (IOP). a. Cariotipo con un cromosoma Xderivado de una translocación X; autosoma: 46,Xder(X)(q22.1).b. Cariotipo con una deleción intersticial en el brazo largo delcromosoma X: 46,Xdel(X)(q23q25). c. Cariotipo con un cromo-soma X en anillo: 46,Xr(X)(p11.4q13.3).
780781782783784785786787788789790791792793794795796797798799800801802803804805806807808809810811812813814815816817818819820821822
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9Ginecología-Obstetricia
La considerable anchura de esta región hace que seapoco probable la hipótesis de un gen único en la génesisde la insuficiencia ovárica. Los distintos genes implica-dos no son conocidos.
Gen DIA
El gen DIA se ha señalado como gen candidato trasdescribirse un punto de ruptura en Xq21 en el gen DIAen una familia con insuficiencia ovárica. El gen seidentificó por homología con el gen dia de la Drosophila(Drosophila melanogaster diaphanous). Las mutaciones delgen dia afectan la ovogénesis y producen esterilidad enla mosca. El análisis de un gran número de pacientes noha confirmado la implicación de DIA en la mayoría delos casos de IOP. Otro gen candidato podría ser elXPNPEP2, en el que se han descrito nueve translocacionescon puntos de ruptura [72].
Gen FMR1 (fragile mental retardation)
Localizado en Xq27.3, es un gen candidato. El sín-drome del X frágil o X-FRA, vinculado a la mutacióndel gen FMR1, representa la causa más frecuentede retraso mental hereditario masculino (1 de cada1.000-1.500 casos). El gen mutado es portador de unarepetición anómala de tripletes CGG en la porciónproximal del gen. En la persona afectada, el número detripletes es superior a 200. En la persona con premuta-ción y, por tanto, asintomática pero transmisora de laenfermedad, el número de tripletes está comprendidoentre 60-200 [73]. En la persona sana, el número detripletes es inferior a 60. Se ha demostrado una asocia-ción entre la premutación X-FRA y la IOP, en particularpara su forma familiar. El mecanismo de esta asociaciónse desconoce. En una serie de casi 400 pacientes porta-doras de la premutación, en el 16% la menopausia tuvolugar antes de los 40 años de edad [74].
Además, si la premutación se busca de forma sistemá-tica en las pacientes afectadas por una IOP, se encuentraen alrededor del 3% de los casos de insuficiencia ováricaesporádica y en alrededor del 12% de los casos deinsuficiencia familiar [75]. Las pacientes portadoras de lapremutación, que conservan ciclos regulares, tienen unnivel de FSH más alto (indicio de una disfunciónovárica) que las controles [76].
Gen BMP15 o GDF-9B
Los ratones invalidados para GDF-9B o BMP15 pre-sentan hipofertilidad. En la oveja Inverdale se ha demos-trado una mutación del gen de BMP15. Si la mutaciónes heterocigota, las ovejas presentan un aumento de laovulación con camadas dobles o triples; si la mutaciónes homocigota, las ovejas tienen una IOP [77].
El primer caso de mutación heterocigota de BMP15fue observado en dos hermanas italianas afectadas poruna IOP [78]. Recientemente han aparecido otros dosestudios. El primero se refiere a 166 pacientes afectadaspor una IOP. En nueve de ellas se identificaron anoma-lías en BMP15 que no se detectaron en las mujerescontrol [79].
En el segundo estudio, en una cohorte de 203 muje-res con IOP, se identificó una sola paciente con unaanomalía en el gen BMP15 [53]. Hacen falta estudios invitro para determinar si se trata de mutación opolimorfismo.
Genes de la meiosis
Genes implicados en el proceso de meiosis se hanestudiado recientemente en pacientes afectadas por IOP:cDNA (DMC1), MutS homolog (MSH4), MSH5 y S. cerevi-siae homolog (SPO11); el estudio demostró que lasmutaciones de DMC1 y MSH5 podrían ser responsablesde la IOP [80].
Modelos animales con genescandidatos no identificadosen la especie humana
Hay varios genes candidatos que permitirían explicarlas insuficiencias ováricas prematuras. En la especiehumana se han encontrado mutaciones respecto aalgunos de ellos, pero la mayoría sólo se presenta enmodelos animales, hasta ahora sin equivalente identifi-cado en la especie humana. La lista de estos genes noes exhaustiva (Cuadro IV), pero en el futuro podríaservir para comprender mejor los casos de IOP.
Disminución de la reserva de los folículosprimordiales
Genes del ligando de kit y su receptor c-kit
En los ratones en los que el gen c-kit está mutado, elnúmero de células germinales y de folículos primordia-les está disminuido. La mutación que afecta la funciónde c-kit en el ser humano no causaría infertilidadfemenina [81]. La invalidación del gen de ligando de kiten el ratón produce una detención del crecimientofolicular en el estadio de folículo primario [82]. Hastaahora no se ha identificado un equivalente en la especiehumana.
Gen de la conexina 37
La conexina 37 está presente en las uniones gap entreel ovocito y las células de la granulosa de los folículossecundarios. Los ratones invalidados (knock out) para elgen de la conexina 37 presentan infertilidad por blo-queo de la foliculogénesis en el estadio de folículosecundario.
Los ovocitos no alcanzan el tamaño normal y nopueden continuar con la meiosis. En los ovarios de estosratones se observan folículos hasta el estadio secundario,pero pocos folículos antrales, ningún folículo preovula-torio (falta de ovulación) y el desarrollo de numerososcuerpos lúteos [83]. Sin embargo, en la mujer no se hadescrito una mutación de este gen.
Aceleración de la apoptosis
Genes Bax y Bcl-2Los ratones invalidados para Bcl-2 tienen un menor
número de folículos primordiales pero son fértiles; los
“ Punto fundamental
El gen FMR1(fragile mental retardation) se localizaen Xq27.3.En la persona sana, en el exón 1 de este gen hayuna secuencia repetitiva de tripletes CGG quevaría entre 6-50 copias.Cuando el número de repeticiones de los tripletesCGG es superior a 200 copias, la región delpromotor de FMR1 sufre una metilación y el genya no se expresa: el paciente es portador de lamutación completa, la cual se manifiesta, desde elpunto de vista clínico, por el síndrome del X frágil(FRAXA), caracterizado por retraso mental ydismorfismo facial.Cuando la secuencia de tripletes CGG tiene unalongitud intermedia de 50-200 copias, se habla deuna premutación del gen FMR1: lasconcentraciones de ARNm, portadores de unasecuencia anómala de tripletes, son más elevadasen caso de premutación, con repercusiones sobrela traducción del ARNm en proteína.
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E – 147-A-40 ¶ Insuficiencia ovárica prematura
10 Ginecología-Obstetricia
invalidados para el gen Bax mantienen sus reservasfoliculares. Los ovarios de estos ratones contienen ungran número de folículos primordiales y la apoptosis delas células de la granulosa es menor [84].
Gen Zfx
Un gen candidato situado en el brazo corto delcromosoma X es ZFX, cuyo homólogo murino es el genZfx. Los ratones invalidados para el gen Zfx tienen unavida reproductiva más corta. El estudio histológico delos ovarios revela una reducción del número de célulasgerminales [85]. En mujeres afectadas por IOP no se hadetectado ninguna mutación del gen ZFX.
■ Diagnóstico clínico
Diagnóstico positivoLa amenorrea es constante. Raras veces se trata de
una amenorrea primaria (falta de la primera menstrua-ción), que puede acompañarse de impuberismo y retrasode crecimiento. La principal causa de amenorrea prima-ria identificada es el síndrome de Turner o sus variantes.
En la mayoría de los casos, se trata de una amenorreasecundaria (falta de menstruaciones durante más de4 meses) que aparece antes de los 40 años.
La manifestación clínica que permite guiar el diag-nóstico de una amenorrea hacia una causa extraováricaes la presencia de síntomas vasomotores (oleadas decalor y crisis de sudoración nocturnas).
La carencia de estrógenos es responsable de variossignos clínicos y de complicaciones. El descenso de laconcentración de estradiol provoca sequedad vaginal(por disminución de las secreciones vaginales) conposibilidad de dispareunias.
La hipoestrogenemia también repercute sobre elaparato urinario (riesgo de incontinencia urinaria deesfuerzo, infecciones urinarias recidivantes, disuria yurgencia miccional). La insuficiencia estrogénica favo-rece la producción de una osteopenia, incluso de unaosteoporosis con riesgo de fracturas y, sobre todo,aplastamientos vertebrales [86]. Por último, la carenciaestrogénica se acompaña de un aumento del riesgocardiovascular [87].
Diagnóstico etiológicoRespecto a la causa de la insuficiencia ovárica, algu-
nas manifestaciones clínicas son orientadoras:• casos de retrasos mentales en los varones de la
familia, sobre todo si en ésta hay varios casos de IOP,deben hacer presumir una premutación del X frágil;
• una baja estatura, más o menos asociada a un sín-drome dismórfico, orienta hacia un síndrome deTurner o una disgenesia gonádica;
• el diagnóstico de galactosemia se establece a menudoen pediatría ante una insuficiencia hepática o unainsuficiencia renal;
• un síndrome malformativo oftálmico (blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso) con cirugías palpebrales en lainfancia, en un contexto familiar, hace presumir unBPES;
• la asociación entre ataxia cerebelosa, telangiectasias ydéficit inmunitario es típica de una enfermedadgenética rara: la ataxia-telangiectasia;
• una hipoacusia de percepción debe hacer pensar enun síndrome de Perrault;
• una hipertensión arterial con hipopotasemia sugierela presencia de un déficit enzimático de 17a-hidroxilasa o 17-20 desmolasa;
• la presencia de una insuficiencia suprarrenal puedeindicar una mutación del gen StAR en casos excepcio-nales, pero sobre todo una causa autoinmunitaria. Asímismo, la presencia de cualquier alteración autoin-munitaria endocrina o no endocrina es indicio deuna insuficiencia ovárica de origen autoinmunitario,sea ésta aislada o se integre en el contexto másinfrecuente de las poliendocrinopatías autoinmunita-rias. La asociación más frecuente es el hipotiroidismo.
■ ValoraciónUna anamnesis detallada es esencial. Permite precisar
los antecedentes personales (quimioterapia, radioterapia,cirugía pélvica, consumo de tabaco, enfermedadesautoinmunitarias, historia clínica de los ciclos, etc.) yfamiliares (edad de la menopausia de las mujeres de lafamilia, afecciones autoinmunitarias familiares, trastor-nos puberales y de la diferenciación sexual o infertilidaden la familia, antecedentes de retrasos mentales en losvarones, etc.).
En la exploración física se busca un retraso de creci-miento, una anomalía del desarrollo de los caracteressexuales secundarios o un síndrome dismórfico de tipoTurner en caso de amenorrea primaria. La exploraciónginecológica sirve para apreciar la troficidad vaginal.Hay que buscar manifestaciones endocrinas: hipoten-sión, melanodermia (insuficiencia suprarrenal), estreñi-miento, intolerancia al frío, bocio (hipotiroidismo).
Las determinaciones de FSH, LH y estradiol se repitenal menos dos veces con 1 mes de intervalo. Al respecto,la IOP avanza por oleadas en alrededor del 50% de loscasos. Períodos de remisión de la función ováricaalternan con períodos de insuficiencia ovárica. Eldiagnóstico se establece por la presencia de una ameno-rrea de al menos 4 meses, con dos determinaciones de FSH
Cuadro IV.Modelos animales de insuficiencia ovárica prematura.
Mecanismos Genes implicados Mutaciones o invalidaciones de genes en los animales
Disminución de la reserva de folículos primordiales Atm
c-kit
ligando de kit
WnT4
Invalidación del gen (ratón)
Mutaciones del gen (ratón)
Mutaciones del gen (ratón)
Invalidación del gen (ratón)
Bloqueo de la maduración folicular GDF-9 Invalidación del gen (ratón)
GDF-9B o BMP15Invalidación del gen (ratón)
Mutación del gen (oveja Inverdale)
Conexina 37 Invalidación del gen (ratón)
R FSH Invalidación del gen (ratón)
Aceleración de la apoptosis Bcl-2
Zfx
Invalidación del gen (ratón)
Invalidación del gen (ratón)
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Insuficiencia ovárica prematura ¶ E – 147-A-40
11Ginecología-Obstetricia
por encima de 40 mUI/ml, practicadas con un intervalode 1 mes en una paciente menor de 40 años(Cuadro V). La LH se eleva, pero el aumento de la FSHsiempre es claramente superior al de la LH, al igual queen la menopausia fisiológica. Así mismo, la estradiole-mia desciende en concentraciones variables, por logeneral inferiores a 50 ng/ml.
Para la exploración de la insuficiencia ovárica esindispensable el estudio genético. Consiste en la prácticade un cariotipo para detectar la ausencia del cromosomaX, un mosaico, una deleción, una translocación delcromosoma X o bien la presencia de material Y. Hayque buscar sistemáticamente una premutación del gen
FMR1 en los casos familiares de IOP y, sobre todo, frentea antecedentes de retraso mental en los varones de lafamilia.
La ecografía pélvica permite identificar uno o ambosovarios, su tamaño, la presencia de folículos y eltamaño del útero. Con frecuencia se constata un desa-rrollo folicular, que se observa en alrededor del 40% delas pacientes con amenorrea secundaria y gonadotropi-nas elevadas. Incluso puede haber signos de luteiniza-ción [88]. Sin embargo, aunque la presencia de folículosováricos influye en la búsqueda etiológica, no modificala conducta terapéutica.
La biopsia ovárica no produce ningún beneficioclínico porque no permite hacer un pronóstico sobre lafunción ovárica residual. Tampoco presta utilidad labúsqueda de anticuerpos antiovarios en el suero de laspacientes. Éstos son inespecíficos, carecen de valordiagnóstico para una autoinmunidad, no tienen valorpronóstico y su presencia no modifica la conductaterapéutica.
En un contexto autoinmunitario es importante des-cartar un hipotiroidismo mediante la determinación deTSH ultrasensible, ya que el hipotiroidismo representa laenfermedad autoinmunitaria que con más frecuenciaacompaña a la insuficiencia ovárica. También resultaconveniente investigar posibles signos de auto-inmunidad tiroidea mediante la determinación de losanticuerpos antitiroperoxidasa y antitiroglobulina. Paradiagnosticar una diabetes mellitus insulinodependientedebe medirse la glucemia en ayunas. La mayoría de lasveces, la insuficiencia suprarrenal precede a la insufi-ciencia ovárica, por lo que se debe buscar clínicamenteo mediante la determinación del cortisol plasmático alas 8 de la mañana y 1 hora después de la inyección deACTH (250 µg) en caso de sospecha diagnóstica.
Por último, una densitometría ósea en el momento deldiagnóstico y luego de forma regular cada 2 o 3 años,es útil para verificar la eficacia del tratamiento sustitu-tivo sobre la mineralización ósea.
El uso de un árbol de decisión se sugiere para eltratamiento de las pacientes afectadas por una IOP(Fig. 9).
■ Complicaciones
Complicaciones cardiovascularesEn la mujer, la protección cardiovascular dependería
de los estrógenos. En este sentido, en mujeres jóvenesovariectomizadas, el riesgo coronario es muy superior alde las mujeres de la misma edad. Desde el punto devista clínico, las manifestaciones de la aterosclerosispueden aparecer a partir del quinto año siguiente a laovariectomía. El riesgo de cardiopatía isquémica es sieteveces mayor en las mujeres menopáusicas a los 40 añosque en aquéllas cuya actividad sexual desaparece entorno a los 49 años. La carencia estrogénica tambiénproduce transformaciones lipídicas: aumento de lafracción de lipoproteínas de baja densidad (LDL) delcolesterol pero sin modificación de la fracción delipoproteínas de alta densidad (HDL). Sin embargo, estoscambios son limitados, salvo en las mujeres genética-mente predispuestas [87].
OsteoporosisLa mujer adquiere su pico máximo de masa ósea a los
20 años de edad. La osteoporosis o rarefacción de lamasa ósea es un proceso fisiológico que se inicia entrelos 20-30 años. Los esteroides sexuales tienen un papelimportante en el mantenimiento de la masa ósea.
En el esqueleto, el déficit estrogénico produce unaaceleración rápida de la pérdida ósea. La osteoporosispor carencia estrogénica afecta sobre todo al hueso
Cuadro V.Valoración de una insuficiencia ovárica prematura.
Diagnóstico positivo FSH superior a 40 en dos determi-naciones con 1 mes de intervalo
Diagnóstico etiológico Cariotipo
Ecografía pélvica
TSHus
Anticuerpos antitiroperoxidasa yantitiroglobulina
Glucemia en ayunas
± prueba de la ACTH
Control Densitometría ósea
Colesterol total, triglicéridos
FSH: hormona foliculoestimulante; TSHus: hormona estimulante deltiroides ultrasensible.
“ Punto fundamental
La anamnesis debe ser minuciosa y hacer hincapiéen los puntos siguientes:• manifestaciones clínicas;C de carencia estrogénica como oleadas de
calor, sequedad cutánea o vaginal,dispareunia, dolores articulares, astenia,trastornos del estado de ánimo,
C de enfermedades endocrinas: hipotiroi-dismo o enfermedad de Addison;
• antecedentes personales:C buscar una causa desencadenante evidente
de deficiencia de la función ovárica como,por ejemplo, quimioterapia, radioterapiapélvica o cirugía de la zona pélvica o losovarios,
C buscar una enfermedad autoinmunitaria oendocrina asociada,
C precisar la edad de la menarquia, lasecuencia de los ciclos menstruales, elposible acortamiento de éstos y la fecha de laamenorrea,
C la historia estatural puede orientar hacia unacausa cromosómica o genética;
• antecedentes familiares:C casos familiares de IOP que puedan orientar
hacia un modo de transmisión autosómicodominante o autosómico recesivo;
C antecedentes de retraso mental en el sexomasculino o de fracaso escolar que puedanorientar hacia la premutación del XFRA,
C autoinmunidad familiar,C árbol genealógico.
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12 Ginecología-Obstetricia
trabecular (vértebras, muñecas). La densitometría ósea esla exploración de referencia para evaluar el grado delesión ósea y el riesgo de fractura. Hay, además, factoresde riesgo personales: edad de aparición y antigüedad dela IOP, antecedente de osteoporosis familiar, insuficien-cia ponderal, tabaquismo, consumo de corticoides yenfermedad endocrina asociada (hipertiroidismo, diabe-tes, etc.). En la IOP, la osteopenia precoz conduce a unapérdida más acentuada de masa ósea y a un riesgo defractura más elevado, de lo que se desprende la necesi-dad de una atención médica precoz, la educaciónrelativa a la higiene de vida (consumo adecuado decalcio [1,2-1,5 mg/día] y de vitamina D, actividad físicaregular, dejar de fumar) y el cumplimiento estricto deltratamiento [86]. Las pacientes que desarrollan una IOPantes de los 20 años deben seguir un tratamientohormonal que imite la producción ovárica de hormonas(estrógenos, progesterona y andrógenos). Algunosestudios indican el uso de andrógenos para mejorar lalibido, la masa muscular e incluso la masa ósea en lasmujeres afectadas por una IOP.
Trastornos psicológicosEs necesario evaluar y tratar la repercusión psicológica
de la insuficiencia ovárica. El anuncio del diagnóstico deIOP tiene una consecuencia emocional y psicológicaconsiderable en una mujer joven sin hijos o en unaadolescente. Es una de las razones por la que se prefiereevitar el término «menopausia precoz». En gran medida,
estas manifestaciones guardarían relación con el efectode la hipoestrogenemia sobre el sistema nervioso cen-tral [88]. La mayoría de las veces, se trata de alteracionesdel estado de ánimo o cefaleas, períodos de insomnio otrastornos de la conducta alimentaria. Son frecuentes lairritabilidad, la tendencia al aislamiento y el cambiobrusco e inestable del estado de ánimo (hipomanía,abatimiento, negativismo). También se produceninsomnios agravados por posibles oleadas de calornocturnos. Evoluciona por episodios de duración varia-ble que corren el riesgo de enmascarar el diagnóstico.Los factores de vulnerabilidad son los mismos que losde la menopausia fisiológica: personalidad predispuestaa la ansiedad, pertenencia a una clase social desfavore-cida con riesgo de repudio, situaciones estresantes,antecedentes de depresión, falta de empleo, etc.
■ Tratamiento
Tratamiento hormonal sustitutivoEl tratamiento de sustitución hormonal es necesario
en las mujeres afectadas por una IOP. En caso de ame-norrea primaria se indican dosis bajas de estrógenos,que se aumentan de forma gradual para permitir undesarrollo mamario adecuado. El tratamiento conprogestágenos, al menos durante 10 días al mes, seinstaura al final del segundo año de tratamiento estro-génico. En caso de amenorrea secundaria debe indicarse
Diagnóstico positivo: FSH > 40 mUI/ml en 2 determinacionescon 4 semanas de intervalo
Contexto autoinmunitarioAntecedentes familiares o personales
de enfermedades autoinmunitariaso TSH > 5 mUI/l
Cariotipo
Tratamiento sustitutivo
Consejo genético
Normal Anomalías de estructurao de número
Falta demosaicismo
Presencia demosaicismo
± LH-estradiolEcografía pélvica
Búsqueda de monosomía Xen mosaico leve por FISH
Búsqueda de premutación del genFMR1 (antecedente de retraso mental en varones)
Gen FMR1 normal Gen FMR1 premutado
Búsqueda de anticuerpos antitiroideos,antisuprarrenal, falta de utilidadde los anticuerpos antiovarios
Búsqueda de mutaciónde los otros genes implicados en la IOP
Figura 9. Árbol de decisiones. Con-ducta médica ante la insuficiencia ováricaprematura (IOP). FISH: hibridación fluo-rescente in situ; LH: hormona luteini-zante; TSH: tirotropina; FSH: hormonafoliculoestimulante.
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Insuficiencia ovárica prematura ¶ E – 147-A-40
13Ginecología-Obstetricia
un tratamiento de sustitución estroprogestágeno (Cua-dro VI). El tratamiento progestágeno (12 días al mes)permite evitar una hiperplasia endometrial. Este trata-miento no es anticonceptivo. Hay que prevenir a lapaciente acerca de un ligero riesgo de embarazo bajotratamiento sustitutivo. Si la paciente no desea unembarazo, deberá indicarse una anticoncepción estro-progestágena y no progestágena. Es razonable seguir este
tratamiento hasta la edad fisiológica de la menopausia,es decir, en torno a los 51 años [89]. La continuación deltratamiento después de esta edad debe considerarse encada caso.
Las manifestaciones relacionadas con la carenciaestrogénica son las del climaterio, las potencialescomplicaciones cardiovasculares y óseas. Entre los signosy síntomas del climaterio pueden observarse inestabili-dad vasomotora (oleadas de calor, eritema de la cabezao del cuello, transpiración excesiva, en especial a lanoche), cambios del estado de ánimo (ansiedad, depre-sión, irritabilidad, disminución de la libido), modifica-ciones cutaneomucosas y de los anexos de la piel. Laatrofia vulvovaginal suele ser responsable de dispare-unia. Estos signos repercuten sobre la calidad de vida.
Tratamiento con hormonade crecimiento
En las pacientes afectadas por un síndrome de Turner,el tratamiento con hormona de crecimiento (GH) eseficaz, incluso si estas jóvenes no presentan un déficitde GH. La estatura adulta espontánea en el síndrome deTurner varía según los países. Por tomar el caso deFrancia, es de alrededor de 142 cm. En un estudiorealizado en este país, la estatura de las pacientestratadas es de unos 148 cm; cabe señalar que elcomienzo del tratamiento fue relativamente tardío eneste estudio, en promedio en torno a los 13 años [90]. Enun estudio más reciente se informa una normalizacióncasi completa de la estatura adulta (un promedio de155 cm) con dosis más elevadas de GH administradas,en promedio, a partir de la edad de 9 años [91]. Una víade optimización sería el tratamiento precoz y, por tanto,el diagnóstico precoz. El tratamiento con GH empiezaalrededor de los 8 años de edad. Requiere un control dela presión arterial, de la glucemia y del equilibrio de loslípidos en estas pacientes de riesgo. Con el fin de noinducir una maduración ósea demasiado precoz, eltratamiento estrogénico se inicia en torno a los14-15 años de edad.
Tratamiento preventivoNo existe ningún tratamiento preventivo eficaz
contra la destrucción de los ovocitos que pueda indi-carse antes de la quimioterapia o la radioterapia con elfin de preservar el capital folicular. Los tratamientos conlos agonistas de la hormona liberadora de gonadotropi-nas (GnRH) no son eficaces. Las técnicas de congelacio-nes de ovarios con el fin de lograr una maduraciónfolicular in vitro están en estudio. Varios equipos han
Cuadro VI.Ejemplos de tratamientos de sustitución hormonal (lista no exhaustiva).
Esquemas de tratamiento Ejemplos de especialidades utilizables
Amenorrea primaria
Bajas dosis de estrógenos con aumento progresivo 17b-estradiol por vía oral: 1 mg o 17b-estradiol por vía cutánea
Añadido de un tratamiento progestágeno (al menos 10 días al mes)al final del segundo año de tratamiento estrogénico
Estroprogestágenos, especialidades separadas: 17b-estradiol + pro-gesterona
o asociaciones: 2 mg 17b-estradiol + 10 mg didrogesterona
Amenorrea secundaria
Estroprogestágeno
Especialidades separadas: etinilestradiol Etinilestradiol 50 µg
o 17b-estradiol 1 o 2 mg por vía oral 2 mg/día
o 17b-estradiol 50-100 µg por vía cutánea 50 µg
Y 12 días de tratamiento progestágeno
O promegestona Progesterona micronizada 100 mg 2 o promegestona 0,250 mg
Asociaciones
Píldora Etinilestradiol 20 µg + desogestrel 150 µg
o 17b-estradiol 17b-estradiol 2 mg + medroxiprogesterona 10 mg
“ Punto fundamental
Pruebas complementarias• laboratorio estándar: glucemia en ayunas,ionograma sanguíneo y creatininemia;• determinaciones hormonales. Un valor de FSHsuperior a 40 mUI/l, confirmado con por los menosdos determinaciones separadas por un intervalo de4-6 semanas, es indispensable para el diagnóstico.La elevación de la LH y la hipoestrogenemia sonfrecuentes. Puede solicitarse la determinación de lahormona antimülleriana (AMH) y de la inhibina Bpara evaluar la reserva ovárica.Las determinaciones de TSH, anticuerposantitiroideos y anticuerpos antisuprarrenalespueden solicitarse en un contexto auto-inmunitario. Los anticuerpos antiovarios no sonespecíficos para el diagnóstico de las ooforitisautoinmunitarias y no se piden de rutina;• ecografía: la ecografía pélvica y endovaginalpermite apreciar el volumen ovárico y evaluar lareserva folicular de cada ovario;• cariotipo: debe solicitarse de forma sistemáticadebido a la frecuente asociación de anomalíascromosómicas e IOP;• búsqueda de premutación FMR1;• laparoscopia con biopsia ovárica. Esta técnicainvasiva no tiene lugar en cuanto a laconfirmación del diagnóstico. Sin embargo, si selleva a cabo, permite visualizar los ovarios, quepueden tener un tamaño reducido y carecer deelementos celulares al igual que en la menopausiao tener un aspecto normal, ser hipoplásicos enforma de almendra o incluso disgenésicos conbandas fibrosas;• densitometría ósea.
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comunicado embarazos tras autoinjertos de tejidoovárico. El trasplante se hace antes de quimioterapia,radioterapia u ovariectomía. El injerto se coloca en elbrazo, el antebrazo o la pared abdominal. Los resultadosserían alentadores, con una secreción estrogénica casinormal; se ha obtenido en un caso un desarrollo folicu-lar e, incluso, ovulaciones [92]. La FSH se normaliza opermanece algo elevada [93]. Sin embargo, en la mayoríade los casos, el desarrollo folicular se mantiene pocotiempo.
Tratamiento de la infertilidadEl riesgo de embarazo espontáneo es escaso pero no
nulo. Se sitúa entre el 1-5% de los casos según losestudios. Los embarazos se informaron sobre todo contratamiento sustitutivo o en el ciclo siguiente a lainterrupción del tratamiento. Los distintos tratamientosde inducción de la ovulación (citrato de clomifeno,gonadotropinas o combinaciones de agonista de laGnRH con las gonadotropinas) no fueron objeto deestudios aleatorizados. Estos no permiten aumentar lasposibilidades de embarazo. Así mismo, el tratamientocorticoide, en la hipótesis de una causa autoinmunitaria,no ha demostrado ser eficaz tras su administración encasos esporádicos [94]. Hoy día, sólo la fecundación invitro con donación de ovocitos permite obtener uníndice de embarazos alto, de alrededor del 25-40% porciclo de tratamiento [95]. Se han informado algunoscasos de embarazos tras injerto de tejido ovárico [96] ytambién una serie de pacientes relativa a injertos
ováricos entre hermanas gemelas [97]. También se utili-zan las técnicas de congelación de ovocitos, sobre todoen los casos de quimioterapia o radioterapia tóxicas parael ovario.
Consejo genéticoA las pacientes y sus familias debe brindarse un
consejo genético cuando se detecta una anomalíacromosómica o genética. En el consejo genético debentenerse en cuenta el riesgo de recurrencia de IOP en lafamilia y, sobre todo, el riesgo de un desequilibriocromosómico más grave, cuya consecuencia sería laaparición de enfermedades malformativas y/o retrasomental en la familia.
La detección de la premutación del gen FMR1 debeconducir a la práctica de una entrevista familiar enbúsqueda de otros portadores de la premutación, loscuales corren el riesgo de transmitir la mutación com-pleta a su descendencia.
La identificación de anomalías cromosómicas míni-mas, en especial de las microdeleciones del cromosomaX, responsables de cierto número de IOP, es hoy posiblepor la nueva tecnología de hibridación genómica com-parativa con chips de ADN (CGH microarrays).
“ Punto fundamental
Tratamiento• Objetivos del tratamiento: 1) sustituciónhormonal, 2) tratamiento de la infertilidad, 3)atención psicológica.• Tratamiento de la IOP:C informar;C comunicar el diagnóstico en una consulta
especializada (no por teléfono). Eldiagnóstico de IOP es especialmentetraumático para la mujer joven. Hay que usartérminos apropiados (evítese hablar demenopausia precoz);
C explicar;el ovario no es sólo un órgano dereproducción, sino también un fuenteimportante de hormonas, sobre todo para elmantenimiento de la densidad ósea. De estoderiva la importancia del tratamientohormonal sustitutivo, de las reglashigienicodietéticas y de una dieta consuficiente calcio. La IOP no es unamenopausia y, aunque la recuperación de lafunción ovárica y de la capacidadreproductiva espontánea es excepcional,sigue siendo posible.No hay pruebas relativas a la superioridad delos tratamientos inductores de la ovulación ode los tratamientos inhibidores pararestaurar la fertilidad sobre el tratamientohormonal sustitutivo. Lo más razonable seríaorientar a la paciente hacia un programa dedonación de ovocitos o hacia la adopción.
C tratamiento hormonal sustitutivo (THS).
“ Punto fundamental
El tratamiento en la práctica• El esquema del THS en las pacientes afectadaspor una IOP debe tener en cuenta la preferenciade éstas y las contraindicaciones de losestrógenos.El tratamiento combinado de estrógenos y unprogestágeno es deseable. Puede presentarse amodo de una píldora estroprogestágena conetinilestradiol, un tratamiento combinado oralcon 17b-estradiol o de las formas transdérmicas opercutáneas. La aparición de hemorragias tras lainterrupción del tratamiento suele ser beneficiosadesde el punto de vista psicológico.• Reglas higienicodietéticas:C régimen dietético: las pacientes afectadas
por una IOP deben consumir 1.200-1.500 mg de calcio elemento/día. En sudefecto, se recomienda un suplementocálcico adecuado con vitaminoterapia(vitamina D);
C actividad física regular: se recomiendadurante 30 minutos al día, al menos 3 días ala semana, para mantener la fuerza musculary la masa ósea (sobre todo los deportes conapoyo: por ejemplo: marcha, equitación).
• La reanudación de los ciclos ovulatorios esposible, pero de forma excepcional; se haninformado embarazos espontáneos, sobre todo alcomienzo del THS. Esto no debe retrasar losprocedimientos de donación de ovocitos en casode que la paciente desee el embarazo.• Sobre la cuestión de limitar o no la duración deltratamiento, hay que tener en cuenta que la edades un factor de riesgo considerable de cáncer demama y de accidente tromboembólico, sobretodo después de la edad de la menopausiafisiológica. La relación beneficio-riesgo debevolver a evaluarse en cada paciente después de los50 años de edad.
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■ ConclusiónLa IOP afecta al 2-3% de las mujeres. Entre sus causas
más frecuentes se encuentran hoy los tratamientosinductores de una apoptosis folicular, como la quimio-terapia o la radioterapia. Desde el punto de vista gené-tico, se identifican anomalías del cromosoma X, lapremutación del X frágil y muchos genes candidatosque, sin embargo, explican menos del 10% de los casosactuales. Respecto a la conducta terapéutica, es impor-tante insistir en el cumplimiento regular del tratamientohormonal sustitutivo con el fin de evitar las complica-ciones cardiovasculares y óseas. En este mismo sentido,conviene no olvidarse de la atención psicológica.
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R. Braham.S. Christin-Maitre (sophie.christin-maitre@sat.aphp.fr).Endocrinologie de la reproduction, Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Braham R., Christin-Maitre S. Insuffisance ovarienneprématurée. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Gynécologie, 147-A-40, 2009.
Disponible en www.em-consulte.com/es
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