Inmunidad y Mucosas

Mucosas presentes en el organismo

• Un adulto posee aproximadamente 400 m2 de superficie mucosa.

• Esta superficie está densamente poblada con microorganismoscomensales y también patógenos.

• Las mucosas disponen de mecanismos efectores de la inmunidad innata y adaptativa diseñados para hacer frente a estos desafíos

• La mayoría de las enfermedades infecciosas afecta directamenteo son adquiridas a través de las mucosas gastrointestinales,respiratorias y/o genitourinarias

Generalidades

Epitelio intestinal

Mecanismos que evitan el acceso de bacterias a la superficie apical del epitelio

Microbiota

• Estrecha relación colaborativa a través de millones de años decoevolución.

• Se adquiere luego del nacimiento y llega a densidades de 1012bacterias/mL en el colon con aprox. 500 especies diferentes.

Aeróbico Anaeróbico

Bacteroides Streptococcus

Clostridium Klebsiella

Bacteroides Enteroccus

Eubacterium Escherichia

Principales Funciones

Secreciones mucosas producidas por el epitelio

• Secreciones mucosas: 10-700 μm.• Mucinas de alto peso molecular (MUC1 a MUC8).• Producidas por células de Goblet• Presentan permeabilidad selectiva• Glucocálix (mucinas integradas a la cara apical del epitelio + enzimas degradativas)

Secreciones mucosas producidas por el epitelio• Dificultan el acceso de patógenos a

la célula epitelial

• Bloquea receptores expresados por los patógenos

• “Barre” el patógeno al exterior (Las cilias del epitelio respiratorio barren contínuamente el moco pulmonarhacia la faringe (5 a 10 cm/min)

Estrategias de patógenos para evadir la barrera mucosa

Péptidos antimicrobianos producidos por el epitelio

• Los enterocitos y las células de Paneth secretan constitutivamente péptidos antimicrobianos que quedan embebidos en el mucus.

• La unión de PAMPs a TLRs epiteliales incrementa notablemente su producción.

• Los péptidos antimicrobianos comprenden• Defensinas• Catelicidinas

• La lisozima es una enzima que hidroliza peptidoglicanos de lapared celular bacteriana.

• La lactoferrina se une al hierro privando a los microorganismos del mismo; tiene también un efecto lítico directo y activa a neutrófilos, macrófagos y células NK.

Péptidos antimicrobianos producidos por el epitelio

• La lisozima es una enzima que hidroliza peptidoglicanos de lapared celular bacteriana.

• La lactoferrina se une al hierro privando a los microorganismos del mismo; tiene también un efecto lítico directo y activa a neutrófilos, macrófagos y células NK.

Continuidad del epitelio como barrera

• TNF e IFN “relajan” las uniones estrechas incrementando su permeabilidad.

• IL-10 y TGF incrementan la resistencia al pasaje de macromoléculas.

Las células epiteliales se activan por contacto conmicroorganismos a través de sus TLR

• El patrón de expresión de TLRs por el enterocito presenta las siguientes características particulares:• Es baja en condiciones basales (ausencia de infección)• TNF e IFN aumentan expresión de TLR4• IL-4 e IL-13 la disminuyen• TLR3, 4 y 5 se expresan preferencialmente en la membrana basolateral de los

enterocitos (se encuentran con su ligando si la continuidad epitelial estácomprometida)

• La funcionalidad de TLRs también está polarizada, estimulos vía membrana apical no activan respuestas proinflamatorias (si lo hacen vía basolateral)

Mecanismos inmunitarios innatos que actúan cuando patógenos llegan a las células epiteliales

Organización del Sistema Inmune adaptativo en las mucosas

• El conjunto de linfocitos y estructuras linfoides en mucosasrecibe el nombre de MALT (Tejido Linfoide Asociado a lasMucosas)

• Comprende a:GALT: tejido linfoideo asociado al tracto gastrointestinalBALT: tejido linfoideo asociado al árbol bronquialNALT: tejido linfoideo asociado al tracto nasofaríngeoTejidos linfoideos asociados a glándula mamariaTejidos linfoideos asociados a glándulas salivares y lagrimalesTejidos linfoideos asociados a órganos génito-urinariosTejidos linfoideos asociados al oído interno

Localización de las diferentes poblaciones celulares en los GALTs

Sitios Inductivos y Efectores en el GALT• Sitios Inductivos: (estructuras donde los LT y B

vírgenes se activan)• Placas de Peyer• Ganglios Mesentéricos• Folículos linfoides aislados en la lámina propia

• Sitios Efectores: (donde se ubican las células inmunes efectoras)• Epitelio• Lámina propia

Sitios Inductivos: placas de Peyer

• Las Placas de Peyer son órganos linfoides secundarios que están cubiertas por un Epitelio Asociado a Folículos (FAE) que contiene células especializadas (M)

• Las células M cubren del 10 al 20% de la superficie de los FAE y su principal función consiste en la translocación de antígenos desde la luz intestinal hacia la lámina propia

Las células M y su microentorno celular

• Las células M tienen:• Alta capacidad endocítica• Escasa actividad degradativa en el compartimiento endosómico• Glucocálix escaso• No expresan receptores de IgA

Ingreso del Antígeno a los Sitios Inductivos y Efectores

• Los antígenos pueden ingresar desde la luz intestinal a la lámina propia por 3 mecanismos diferentes:• A través de los enterocitos• A través de las células M• A través de prolongaciones de las células dendríticas

Ingreso de Microorganismos a través de las células M

• Algunos patógenos utilizan a las células M para establecer unainfección y diseminarse con rapidez

Las Células Dendríticas procesan y presentan los Ag a los Linfocitos T vírgenes en el GALT y determinan el perfil efector de las células T CD4+.

Linfocitos Intraepiteliales (LIE): Propiedades funcionales

• Primera línea de defensa en el intestino

• Exhiben actividad citotóxica: destruyen células epiteliales “estresadas” o dañadas, preservando la integridad del epitelio.

• Modulan la cinética de renovación de células epiteliales

• Secretan citoquinas antiinflamatorias que contribuyen al desarrollode mecanismos tolerogénicos

• Juegan un rol regulatorio en la tolerancia a antígenos dietarios

• Las células dendríticas del GALT ponen en marcha un conjunto de mecanismos tendientes controlar la respuesta frente a microorganismos comensales y antígenos dietarios

• inducen la deleción o inactivación de células T contra estos microorganismos y antígenos

• Producen citoquinas antiinflamatorias: IL-10 y TGF-β

• inducen la expansión de Lt reg naturales

• inducen la diferenciación de células T CD4+ en Ltreg inducibles

Activación de LB vírgenes en el GALT

La activación del LB en el GALT lo condiciona a:• Cambiar de clase preferencialmente a IgA• Expresar moléculas de homing específicas para mucosas

Propiedades de la IgA secretoria

Transporte de la IgA a través del epitelio

Tolerancias

• Los T reg suprimen la respuesta mediante la producción de IL-10. Afecciones en la producción de esta citoquina o de sus receptores dan reacciones inflamatorias descontroladas.

• Un ejemplo de enfermedad inflamatoria es la enfermedad celiaca, que se da por respuestas inmunitarias contra las proteínas del gluten dando inflamación crónica del intestino delgado, atrofia de las vellosidades, malabsorción y deficiencias nutricionales.

Resumen: Inmunidad en el tubo digestivo• Las distintas células epiteliales intestinales contribuyen a la

inmunidad

• las calciformes segregan mucus (puede impedir que las bacterias se unan a las células epiteliales).

• Las células M captan a los antígenos, estas se ubican por encima del tejido linfático.

• Las células de Paneth secretan péptidos antimicrobianos, contribuyendo todas a la función de barrera de la mucosa.

Inmunidad en el tubo digestivo• En el tubo digestivo la inmunidad humoral impide que los

microorganismos colonicen la mucosa, esto es mediado por IgA secretada a la mucosa, también se hallan IgG e IgM

• Las respuestas celulares están dadas por Th17, mientrasque los Treg actúan suprimiendo la respuesta contra comensales.

• Los linfocitos vírgenes se exponen a los antígenos en los GALT (ganglios linfáticos del intestino) y se transforman en células efectoras.

Inmunidad en el tubo digestivo• esto se da mediante las células M, que presentan un fino glucocaliz,

vellosidades cortas y un agujero en su membrana, lo que potencia lacaptación de antígenos, estos entran por fagocitosis o endocitosis

• Las moléculas luego son liberadas por exocitosis para ser captadas por DC en las GALT. Algunos patógenos como Salmonella rompen la barrera invadiendo dichas células.

• La fase humoral de la inmunidad digestiva está dominada por la producción de IgA, IgG e IgM por los GALT. Estos anticuerpos pasan a la luz y se unen a los microorganismos impidiendo su unión a receptores epiteliales.

• La IgA y la IgM es transportado, por trancitosis, a la luz por un receptor de Fc llamado Poli-Ig, sintetizado por las célulasepiteliales mucosas. Poli-Ig reconoce la cadena J de las IgA/IgM y transporta en vesículas a la luz.

Inmunidad en el tubo digestivo• Los LT de la lámina propia son casi todos CD4 memoria o efectores

generados en GALT, mientras que los de las placas de Peyer son CD4 o Treg

• Los Th17 son necesarios contra bacterias que expresen el polisacárido A, estos producen IL17 e IL22, los cuales inducen la producción de mucina y defensinas

• Los Th2 son inducidos por infecciones de helmintos y al secretar IL4 e IL13 cooperan con la secreción de líquido, moco y la motibilidadintestinal