Incidencia, características y Incidencia, características y resultados de la leucemia resultados de la leucemia

promielocítica aguda en pacientes promielocítica aguda en pacientes adultos. Experiencia de un solo adultos. Experiencia de un solo

centro.centro.

Incidencia, características y Incidencia, características y resultados de la leucemia resultados de la leucemia

promielocítica aguda en pacientes promielocítica aguda en pacientes adultos. Experiencia de un solo adultos. Experiencia de un solo

centro.centro.

Sesión monográfica (Junio 2009).Sesión monográfica (Junio 2009).Sesión monográfica (Junio 2009).Sesión monográfica (Junio 2009).

Pau MontesinosPau MontesinosPau MontesinosPau Montesinos

Introducción (1)Introducción (1)

La leucemia promielocítica aguda (LPA) = subtipo especifico de LMA.

Diagnostico genético y características clínico-biológicas propias.

Tratamiento y pronóstico propio.

No se conoce la incidencia real de la LPA (series entre 5% y 30%).

Más frecuente en jóvenes? en latinos?

Menos frecuente en ancianos? Poblaciones nórdicas?

Introducción (2) Introducción (2)

Hasta la introducción del tratamiento con ácido transretinoico (ATRA), la LPA se consideraba como uno de los subtipos de leucemia mieloide aguda (LMA) más agresivos.

Sobre todo por una elevada mortalidad precoz por hemorragia.

Actualmente, la LPA es la LMA con mejor pronóstico.

Objetivos (1)Objetivos (1)

Analizar la incidencia relativa de la LPA en una amplia serie de pacientes diagnosticados de LMA de novo o secundaria, en una sola institución.

Analizar los rasgos clínico-biológicos diferenciales de la LPA respecto al resto de LMA.

Objetivos (2)Objetivos (2)

Analizar los resultados terapéuticos, en términos de tasas de remisión completa (RC) y supervivencia libre de recaída (SLR), antes y después de la introducción del ATRA.

Amplia serie de pacientes con LPA tratados en un solo centro.

MétodosMétodos (1) (1)

Periodo de estudio 1976 - 2007, pacientes adultos consecutivamente registrados.

Diagnóstico por citología, apoyado por la citogenética, y desde 1995 por RT-PCR de PML-RARa.

Citogenética valorable en 737 casos (62%) (en 103 (66%) de LPA)

MétodosMétodos (2) (2)

Inmunofenotipo en 808 (67%) (en 121 (77%) de LPA).

Primero por inmunocitoquímica, y desde 1989 por citometría de flujo.

Se consideraron positivas aquellas LMA en las que más del 20% de los blastos expresaran el antígeno de superficie.

MétodosMétodos (3) (3) 1976-1991 (periodo 1, Pre-ATRA)

antraciclinas +/- ARAc y terapia post-remisión con poliquimioterapia.

1991-1996 (periodo 2, APL group) daunorubicina, citarabina y ATRA simultáneo o secuencial, y post-remisión con poliquimioterapia.

1996-2007 (periodo 3, PETHEMA) idarubicina y ATRA simultáneos, y post-remisión con antraciclinas (asociadas o no a ATRA, desde 1999, o a citarabina desde 2005, según el riesgo de recaída).

MétodosMétodos (4) (4)

Recogida prospectiva de datos al diagnóstico, respuesta a la quimioterapia de inducción y de seguimiento

Análisis univariante (Chi2, Yates) para establecer las características clínico-biológicas al diagnóstico asociadas a la tasa de RC

Kapla-Meier y log-rank test para eventos tiempo-dependientes.

Resultados: características de Resultados: características de la seriela serie

En total, 1205 pacientes con LMA.

Edad mediana 56 años, rango 15-98 años.

963 (80%) LMA de novo.

142 (12%) LMA secundaria a sindrome mielodisplasico o mieloproliferativo (s-LMA).

100 (8%) LMA secundaria a neoplasia solida o quimioterapia (t-LMA).

Resultados: incidencia relativa de LPAResultados: incidencia relativa de LPA

LMA de novo

84%

16%

t-LMA

87%

13%

Total: 170 de los 1205 pacientes registrados (14.1%)Total: 170 de los 1205 pacientes registrados (14.1%)

s-LMA

100% 0%LMA no M3LMA no M3

LPALPA

* * PP < 00001 < 00001

**

Incidencia relativa de LPA por Incidencia relativa de LPA por periodosperiodos

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1976-1986 1987-1993 1994-2000 2001-2007

Periodo historico

LPA %

Incidencia de LPA por edadIncidencia de LPA por edad

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

15-50 51-60 61-70 71 o mas

Categoria de edad

LPA %

Mediana de edad en LPA = 44 años (rango 15-91)Mediana de edad en LPA = 44 años (rango 15-91)

(p<0,0001). (p<0,0001).

93 (55)

LPALPAValor Valor de Pde P

0.47Sexo varón

Leucocitos <10x109/L

Fibrinógeno <170 mg/dL

Características al diagnósticoCaracterísticas al diagnóstico

597(58)

LMA no M3LMA no M3

84 (53) <0.00130 (3)

117 (70) <0.001485 (48)

Característica N (%)Característica N (%)

67 (44) <0.001Blastos en SP >70%

Bastones de Auer

267 (29)

133 (79) <0.001249 (29)

Blastos Perox+ >70% 118 (94) <0.001192 (27)

152 (91) <0.001Blastos en MO >70% 470 (54)

93 (68)

LPALPAValor Valor de Pde P

0.04LDH <600 UI/L

Ac. úrico <7,5 mg/dL

Creatinina <1,3 mg/dL

Características al diagnósticoCaracterísticas al diagnóstico

497(58)

LMA no M3LMA no M3

134 (88) 0.13785 (83)

132 (96) 0.003771 (87)

Característica N (%)Característica N (%)

129 (89) 0.002Ausencia hepatomegalia

Síndrome hemorrágico

673 (77)

133 (84) <0.001278 (31)

ECOG >1 56 (44) 0.05232 (35)

141 (97) <0.001Ausencia esplenomegalia 724 (83)

79 (83)

LPALPAValor Valor de Pde P

<0.001CD34 negativo

CD36 negativo

HLA-DR negativo

Inmunofenotipo al diagnósticoInmunofenotipo al diagnóstico

205 (36)

LMA no M3LMA no M3

114 (94) <0.001133 (19)

90 (85) <0.001333 (59)

Característica N (%)Característica N (%)

84 (91) <0.001CD4 negativo

CD56 negativo

349 (66)

50 (94) 0.03221 (81)

CD7 negativo 85 (92) <0.001416 (75)

101 (99) <0.001CD14 negativo 477 (82)

76 (70)

LPALPAValor Valor de Pde P

0.03CD11b negativo

CD2 positivo

TdT negativo

Inmunofenotipo al diagnósticoInmunofenotipo al diagnóstico

358 (59)

LMA no M3LMA no M3

90 (98) <0.001436 (83)

18 (20) 0.00451 (9)

Característica N (%)Característica N (%)

36 (40) <0.001CD9 positivo

CD33 positivo

74 (15)

112 (93) <0.001533 (78)

Mieloperoxidasa positivo 55 (98) <0.001182 (63)

45 (85) 0.04CD117 positivo 208 (70)

Quimioterapia de inducciónQuimioterapia de inducción Quimioterapia de inducción en 960 pacientes (80%)

(92% en LPA vs 78% en LMA no M3, P < 0.0001)

valor de Pvalor de P

<0.0001Remisión completa

Resistencia

53

LMA LMA no M3no M3

22

Muerte en inducción 25

72

LPALPA

3

25

<0.0001

Resultado (%)

Causas de muerte en inducciónCausas de muerte en inducción

valor de Pvalor de P

<0.0001Infección

Hemorragia + infección

56

LMA no LMA no M3M3

6

Otras causas 16

25

LPALPA

8

12

<0.0001Hemorragia 2255

Causa de muerte (%)

Cronología de muerte hemorrágica en inducciónCronología de muerte hemorrágica en inducción

Caracteristicas de la LPACaracteristicas de la LPA 157 pacientes con LPA recibieron QT de inducción. Edad mediana = 43 años (rango 15-78 años). LPA secundaria = 5 pacientes (3%).

Alteraciones citogenéticas (n=103)

62%

10%

11%

17%

t (15;17)

t (15;17) + 8

t (15;17) + otra

Normal

M3V = 43/170 casos (25%)M3V = 43/170 casos (25%)

Resultados de la inducción en LPAResultados de la inducción en LPAN=73 (48%)

36

26

3

6

1

1

9

1

0

10

2

0

16

4

0

25

30

12

2

0

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Antraciclina ATRA>Dau+ARAc LPA96 LPA05

Resist.

Muerte

RC

periodo 1

N=22 (13%)

periodo 2

N=62 (39%)

periodo 3

Causas de muerte en inducciónCausas de muerte en inducción

Periodo 1 (n=27/73)

56% 7%

4%

33%

Periodo 2 (n=3/22)

33%

67%

39/157 muertes en inducción (25%) 39/157 muertes en inducción (25%) ((26 en ≤7 días post-QT y 13 en >7 días post-QT)

Periodo 3 (n=9/62)

11%33%

56%

Hemorragia + infecciónHemorragia + infecciónHemorragiaHemorragiaInfecciónInfección

Otras causas (3 SATRA + 2 ICard)Otras causas (3 SATRA + 2 ICard)

Causas de muerte

Factores pronósticos para RCFactores pronósticos para RC

42 (57)

RC RC N (%)N (%)

Valor PValor P

0.0004Periodo de tratamiento

1 (Pre-ATRA)2 (APL group) 19 (86)

3 (PETHEMA) 53 (86)

Total 114 (72)

99 (79) 0.0004Edad, años

<60>60 15 (47)

Factores pronósticos para RCFactores pronósticos para RC

88 (79)

RC RC N (%)N (%)

Valor PValor P

0.005Leucocitos, x109/L

<10>10 24 (59)

Total 114 (72)

102 (73) 0.01Creatinina, mg/dL

<1,4>1,4 1 (17)

56 (81) 0.001Escala ECOG

0-12-4 29 (54)

Eventos post-remisiónEventos post-remisión

Mediana de seguimiento = 89 meses (rango 3-288 meses).

9 muertes en RC por toxicidad (8%): 7 (17%) en el periodo 1 vs 2 (11%) en el periodo 2 vs 0 (0%) en el periodo 3.

Supervivencia libre de recaída (SLR) global a los 5 años = 65%.

Tratamiento = único factor pronóstico significativo para SLR.

SLR según tratamientoSLR según tratamiento

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288

Months

Pro

ba

bil

ity

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288

Months

Pro

ba

bil

ity

90%90%

P < 0.0001P < 0.0001

81%81%

PETHEMA

APL group

22%22%Pre-ATRA

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288

Months

Pro

ba

bil

ity

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288

Months

Pro

ba

bil

ity

64%64%

P = 0.69P = 0.69

Bajo

68%68%Intermedio

Alto 54%54%

SLR según grupo de riesgoSLR según grupo de riesgo

ConclusiónConclusión

La LPA supuso un 14% de los casos de LMA registrados.

Mayor registro hospitalario de pacientes adultos con LMA del que se puede desprender la incidencia real de la LPA en España.

Nuestros datos corroboran las características clínico-biológicas diferenciales de la LPA que ya se conocían.

ConclusiónConclusión

Este estudio realizado en una sola institución muestra que el pronóstico de la LPA ha mejorado drásticamente en las últimas décadas.

La mortalidad en inducción se ha reducido por varios motivos (antibióticos, soporte transfusional, ATRA).

La consolidación con antraciclinas en monoterapia parece haber reducido las muertes en RC.

La introducción de ATRA ha contribuido a prolongar la duración de la remisión.

Aún hay más….Aún hay más….

Not yet finished…

Pseudotumor cerebri in APLPseudotumor cerebri in APL

• Pseudotumor cerebri associated with ATRA

treatment in APL frequently described in

children.

• Pathogenesis?

• Incidence, outcome and risk factors are unknown.

• Analyze the incidence and risk factors in a large

series of patients (LPA96, LPA99 and LPA2005).

Patients and treatmentPatients and treatment

• 1034 patients were enrolled in three consecutive

trials of the PETHEMA Group (LPA96, LPA99

and LPA2005) ( November 1996 and July 2008).

• AIDA regimen (ATRA 45 mg/m2/d [25mg/m2/d in

patients younger than 20] until CR and idarubicin

12 mg/m2/d on days 2, 4, 6 and 8) was given as

induction therapy.

• Consolidation plus maintenance.

Diagnosis and managementDiagnosis and management

• Signs and symptoms of intracranial hypertension

without clinical or radiological evidence of

infective or space occupying lesions.

Diagnosis and managementDiagnosis and management

• Narcotic analgesics (eg, codeine, morphine) and

diuretics (acetazolamide, furosemide or

mannitol).

• ATRA temporary discontinued and/or corticoids in

severe cases.

• In some cases lumbar puncture to reduce CSF

pressure was performed.

Incidence of Pseudotumor cerebriIncidence of Pseudotumor cerebri

• 32 (3%) experienced pseudotumor cerebri.

• Headaches without pseudotumor were

present in 252 patients (25%).

• Thirty cases during induction and 2 cases

manifested only during consolidation.

3%

72%

25%

HeadachePseudotumor cerebriNo Event

Outcome of Pseudotumor cerebriOutcome of Pseudotumor cerebri

• 9 of 32 patients (28%) had recurrent pseudotumor

cerebri after reinitiating ATRA.

• Side effects were transient, reversible, and never

a cause of death.

• CR rates were 96% and 90% in patients with and

without pseudotumor cerebri, respectively

(p=0.32).

• Same rates of relapse-free survival.

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Months

Pro

babi

lity

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Months

Pro

babi

lity

P=0.55P=0.55

91%91%Pseudotumor

87%87%No Pseudotumor

Prognostic factors (1)Prognostic factors (1)

13

7

2

0,30

5

10

15

20

<19 years 19-25 years 26-50 years >50 years

Characteristic

Pseudotumor

n (%)

P value

Overall 32 (3.0)

Age (years) <0.0001

≤25 22 (10.1)

> 25 10 (1.2)

Sex 0.17

Male 12 (2.3)

Female 20 (3.9)

WBC (109/L) 0.46

10 26 (3.4)

>10 6 (2.2)

PETHEMA protocol 0.46

LPA96 3 (1.7)

LPA99 18 (3.2)

LPA2005 11 (3.7)

Serum Fibrinogen (mg/dL) 0.08

< 170 22 (4.1)

> 170 8 (1.9)

Performance status (ECOG) 0.06

0-1 16 (2.3)

2-4 11 (5.1)

ConclusionsConclusions

• Incidence 3%.

• Higher in children and young adults (13% and 7%,

respectively). No other prognostic factors.

• Not associated with a worse induction outcome.

• Side effects were reversible and transient, but

roughly a third of patients had recurrent

pseudotumor cerebri after reinitiating ATRA