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Terapéutica antimicrobiana
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I. ANTIMICROBIANOS: CLASIFICACIÓN, MECANISMO DE
ACCIÓN, ESPECTRO y FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA.
Generalidades sobre espectro de acción e indicaciones de cada
familia. Conceptos de farmacocinética y farmacodinamia clínica.
Dosificación de antimicrobianos en situaciones especiales: insuficiencia
renal, insuficiencia hepática, obesidad mórbida y en el anciano. Nuevos
antibióticos.
1. Clasificación de los antibióticos. Mecanismos de acción. Efecto
Bactericida y Bacteriostático
Habitualmente los antibacterianos se clasifican en diferentes grupos según
su estructura química, actividad, efecto antimicrobiano o mecanismo de acción.
Este último suele estar ligado a la estructura química y existen cinco mecanismos
de acción principales:
1. Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana (actúan impidiendo la
formación del peptidoglucano).
2. Alteración de la permeabilidad de la membrana citoplasmática (destruyen
la bacteria).
3. Inhibición de la síntesis proteica en el ribosoma.
4. Bloqueo de la síntesis de ácidos nucleicos.
5. Inhibición de la síntesis de cofactores metabólicos (es el caso de las
sulfamidas, que actúan bloqueando la síntesis de folatos)
Además de estos cinco, existen otros mecanismos añadidos, como en el
caso de los macrólidos, que poseen la capacidad de disminuir la fijación y
adherencia bacterianas, reducir la producción de toxinas y exotoxinas y facilitar la
acción del complemento. Además, en el caso de los β-lactámicos, pueden llevar un
inhibidor de enzimas inactivadoras de antibióticos, como las β-lactamasas, que se
utilizan para recuperar la actividad del β-lactámico. Las principales combinaciones
son amoxicilina-ácido clavulánico, piperacilina-tazobactam y ampicilina-sulbactam
(esta última ya no está comercializada).
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MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS
Por su efecto antibacteriano, se clasifican en
bactericidas: cuando su acción es letal, destruyen la bacteria, lo que le
impedirá volver a crecer después de desaparecido el antibiótico del medio y
bacteriostáticos: cuando provocan una inhibición del crecimiento sin
destruir la bacteria, por lo que una vez desaparecido el fármaco del medio, el
microorganismo podría volver a crecer (sobre todo si el sistema inmune no colaboró
en su destrucción).
Sin embargo, ambos términos no son excluyentes entre sí para un mismo
antibiótico, ya que un mismo fármaco puede comportarse como bacteriostático o
bactericida, independientemente de su mecanismo de acción, dependiendo de la
concentración que alcance en el foco infeccioso o de su afinidad por la estructura
diana.
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2. Principios de la terapia anti-infecciosa
Cuando se indica un tratamiento antibiótico es importante una evaluación
que incluya el tipo de infección (nos indicará con cierta probabilidad el agente
causal), los condicionantes de gravedad, la identificación y características del
agente causal y los factores del hospedador y del antibiótico que se pretende
utilizar. La complejidad del tratamiento antiinfeccioso contempla todas las
relaciones que pueden existir entre el germen, el antibiótico y el paciente. Esto
está representado en la figura siguiente en el llamado triángulo de Davis
2.1- Conceptos de farmacocinética y farmacodinamia clínica
En los años 90, se empezaron a describir nuevos parámetros que
combinaban la farmacocinética y la farmacodinámica y la relación cuantitativa entre
un parámetro farmacocinético (ABC, Cmax o nivel pico…) y un parámetro
microbiológico (como CMI) es lo que se llama un índice FC/FD. Estos parámetros
han ido demostrando su valor en la clínica mediante estudios de erradicación y
eficacia clínica y según ellos se han clasificado los antibióticos en tres grandes
grupos:
a- Efecto bactericida concentración-dependiente:
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Este modelo es válido sobre todo, para antibióticos cuyo mecanismo de
acción dependa preferentemente de la concentración en el foco. El ratio
Cmax/CMI: representa la cantidad de veces que la concentración máxima de un
antibiótico supera a la CMI de un determinado microorganismo. Depende del
microorganismo, el régimen posológico y del efecto postantibiótico (EPA). Presenta
una buena relación con la capacidad de penetración tisular del antibiótico. Este
cociente debe superar un determinado nivel para que defina una verdadera eficacia
del fármaco. El prototipo de este grupo son los aminoglucósidos, que tienen efecto
bactericida y EPA prolongado contra gram(-) Por este concepto se ha promovido la
dosificación de los aminoglucósidos en administración en régimen de intervalo
extendido (una dosis única al día) , con ventajas en cuanto a eficacia clínica y
microbiológica, ahorro económico y menor riesgo de aparición de nefrotoxicidad.
Hay algunas situaciones clínicas en las que por el momento no se aconseja
al no existir suficiente evidencia: quemaduras>20%, neonatos, fibrosis quística, IR
ascitis, embarazo, endocarditis, anasarca, diálisis, infecciones micobacterias…
B - Efecto bactericida tiempo-dependiente: T > CMI
Representa el tiempo del intervalo interdosis durante el cual la
concentración del antibiótico supera la CMI para un determinado microorganismo.
No importa tanto la concentración, sino el tiempo durante el cual superen la CMI.
El prototipo de este grupo son los β-lactámicos (Penicilinas, cefalosporinas,
carbapenemes). Tienen un efecto bactericida lento y relacionado con el tiempo en
que la concentración se mantiene por encima de la CMI. Su actividad bactericida
máxima se da con concentración 4-5 veces la CMI y no aumenta con
concentraciones mayores
Respecto a los antibióticos β-lactámicos, se asume que el máximo efecto
terapéutico se consigue cuando el T > CMI es superior al 50-60% del intervalo de
dosificación, dependiendo del microorganismo a tratar y de la población de
pacientes (en pacientes inmunodeprimidos, se aconseja conseguir valores de T >
CMI cercanos al 90-100%). Cuando la CMI del microorganismo a tratar es baja, los
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regímenes de dosificación habitualmente empleados, en perfusiones cortas (15-30
min) intermitentes, son perfectamente adecuados. Sin embargo, en el caso de
microorganismos con CMI más elevadas, la práctica estándar no consigue optimizar
el índice FC/FD. En estos casos, hay que plantear nuevas estrategias terapéuticas
que aumenten el tiempo en el que la concentración del fármaco esté por encima de
la CMI tales como:
- aumentar la dosis en cada administración,
- aumentar la frecuencia de administración,
- prolongar el tiempo de infusión mediante la perfusión extendida
intermitente (PE) o la perfusión continua (PF). Cabe destacar también que el
empleo de la infusión continua de β-lactámicos no solo conlleva una mayor
probabilidad de alcanzar el T > CMI óptimo sino que permite la optimización de
dicho índice con menor dosis total diaria respecto a las pautas de administración en
bolus.
Estos conceptos explican el porqué algunos antibióticos han demostrado
similar o mayor eficacia cuando se administran en perfusión continua, aún a
concentraciones menores de las habituales (Ceftazidima en la neumonía
nosocomial) y que las dosificaciones de los β-lactámicos deban ser más frecuentes
que las de otros fármacos con otros mecanismos de acción. El mero hecho de
aumentar el tiempo de infusión de los carbapenemes (imipenem, meropenem) a
una hora de infusión, puede optimizar su respuesta.
A la hora de llevar esta teoría a la práctica, hay que tener en cuenta
aspectos como la estabilidad del antibiótico en solución (es necesaria la consulta de
los tiempos de estabilidad en solución de cada antibiótico) y la necesidad de un
acceso permanente y exclusivo. La figura siguiente muestra un ejemplo de como la
administración de ceftazidima en infusión continua mejora el ratio T > CMI, incluso
para cepas de P. aeruginosa con CMI más elevadas.
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C- Antibióticos cuyo efecto depende de la optimización del índice
ABC/CMI
Son aquellos en los que la respuesta es óptima cuando se maximiza el nº de
veces que el área bajo la curva (ABC) supera a la CMI. Es el más representativo de
la penetración tisular de los antibióticos. Para que un antibiótico se considere eficaz
para un determinado microorganismo se requiere que este cociente sea >125
(gérmenes Gram (-)) y >40 (gérmenes Gram (+)).
El prototipo de este grupo son las quinolonas y la vancomicina. Para
maximizar este índice, la mejor opción es aumentar las dosis administradas. Esto
explica la evolución que han sufrido con el tiempo por ejemplo la dosis de
quinolonas como levofloxacino (se empezó con 250mg/día, luego se pasó a
500mg/día y ahora hay infecciones donde se administran 750mg día o 500mg/12h
en el primer día de tratamiento). La figura muestra como al maximizar el ratio
ABC/CMI, aumenta notablemente el porcentaje de pacientes que negativizan los
cultivos, y que es mejor a partir de un ratio mayor de 125.
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¿Es posible aplicar estos conceptos en la práctica clínica?
En los últimos años, han aparecido distintos fármacos que pretenden
explotar estos conceptos para diferenciarse del resto. Es el caso de doripenem, un
carbapenem que tiene una mayor estabilidad que los anteriormente conocidos y por
ello puede administrarse en infusiones de 4 horas, mejorando el índice T > CMI, o
el caso de la formulación de Augmentine plus® que es una mezcla de una forma de
liberación inmediata y otra de liberación sostenida y que aumenta de igual forma el
T > CMI, con lo que en teoría puede alcanzar niveles óptimos de respuesta contra
cepas por ejemplo de neumococo con CMI cercanas a 4.
Los estudios que han analizado la relación entre los parámetros PK/PD de
vancomicina y la evolución clínica de la infección o erradicación de S. aureus
resistente a meticilina (SARM), indican que un valor de ABC/CMI superior a 400 se
asocia con una mayor probabilidad de curación clínica. Con las dosis habituales, si
tratamos microorganismos con CMI inferiores a 1mg/L, el valor del ABC/CMI puede
ser superior a 350-400, mientras que para microorganismos con CMI superiores o
iguales a 1, sería muy difícil llegar a optimizar los valores ABC/CMI (habría que
aumentar dosis con el consiguiente riesgo de daño renal), por lo que no estaría
recomendado el tratamiento con vancomicina
2.2. Implicaciones del foco de la infección
Para que un antimicrobiano sea eficaz debe alcanzar concentraciones
suficientes en el lugar de infección lo que condiciona su elección, la dosis y la vía de
administración. Además de la concentración del fármaco, hay otros condicionantes
que pueden modificar su actividad a nivel local, como la presencia de material
purulento, medio anaerobio, y pH ácido en el lugar de la infección. Esto que es
habitual por ejemplo en los abscesos inhibe la actividad de los aminoglucósidos. La
presencia de material hemático disminuye la acción de penicilinas y tetraciclinas.
Por ello suele ser esencial el drenaje en el tratamiento de las infecciones supuradas.
Existen localizaciones en las que la penetración del antibiótico es débil
(meningitis, endocarditis, osteomielitis, prostatitis e infecciones oculares son un
buen ejemplo) y se necesitarán dosis superiores a las habituales o fármacos con
buena difusión en esos tejidos. Por ello es imprescindible conocer la penetración
tisular de cada antibiótico. Así por ejemplo, los aminoglucósidos difunden mal en
tejido pulmonar y daptomicina es inhibida por el surfactante por lo que no debe
usarse en neumonías. Las quinolonas, macrólidos y azálidos se encuentran bien
distribuidos a lo largo del tracto respiratorio
En el tratamiento de las infecciones del sistema nervioso central es
especialmente importante la capacidad del antibiótico para atravesar la barrera
hematoencefálica (BHE). La difusión depende del tamaño de la molécula, el
carácter lipófilo (aunque los muy lipófilos también tienen aumentada la unión a
proteínas y esto disminuye la difusión), el pH (disminuye en meningitis)… Es
imprescindible que la concentración del antibiótico en el líquido cefalorraquídeo
(LCR) sea superior a la concentración mínima bactericida, es decir, que el llamado
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índice bactericida sea superior a 1, siendo óptimo un valor de 10. La inflamación
meníngea incrementa hasta 10 veces la difusión de los antibióticos, fenómeno que
decrece rápidamente en 24-48 horas de comenzado el tratamiento, si esta
inflamación disminuye. Los antibióticos que durante la inflamación meníngea no
alcanzan en LCR el 20% de la concentración en plasma, atraviesan escasamente la
BHE cuando la inflamación meníngea disminuye, por lo que no son adecuados para
el tratamiento de estas infecciones. Cuando, por las condiciones farmacocinéticas
del antibiótico a administrar, no es posible lograr la concentración necesaria en el
LCR mediante su administración por vía sistémica, aquélla puede alcanzarse
mediante su instilación directa por vía intraventricular o intratecal. La dosificación
antibiótica inicialmente administrada debe ser mantenida a lo largo de todo el
tratamiento, sin disminuir la dosis cuando el paciente mejora, ya que a medida que
se normaliza la BHE la penetración del antibiótico en el LCR disminuye
Los β-lactámicos difunden mal al LCR. Ceftriaxona y cefotaxima tienen
similar capacidad para atravesar la BHE. La dosis máxima de ceftriaxona
recomendada es de 4 g/día por la posibilidad de aparición de barro biliar. Esta dosis
puede ser insuficiente para el tratamiento de cepas con CMI elevadas, por lo que en
estos casos se recomienda administrar cefotaxima.
Entre los glucopéptidos, la teicoplanina prácticamente no difunde al LCR y la
vancomicina lo hace de forma irregular (5-40% de las concentraciones
plasmáticas). Con frecuencia, estas concentraciones son infraterapéuticas (además
la dexametasona puede disminuir la penetración de vancomicina en LCR) por lo que
es imprescindible monitorizar las concentraciones plasmáticas y se ha recomendado
la administración de vancomicina en perfusión continua con una dosis de carga.
Linezolid atraviesa muy bien la BHE, con concentraciones en LCR del 70% de las
concentraciones plasmáticas y de hasta el 160% en meningitis, alcanzando cifras
muy por encima de las CMI de los microorganismos sensibles.
Determinados fármacos difunden mejor en estos tejidos:
-LCR: Cefalosporinas de 3ª y 4ª, Metronidazol, Cloramfenicol, Sulfamidas,
Rifampicina y Linezolid;
- Próstata: Quinolonas, Cotrimoxazol, Doxiciclina;
- Tejido ocular: Cloramfenicol tópico, Cefalosporinas a altas dosis,
Quinolonas;
Mientras otros están especialmente contraindicados:
Pulmón: escasa penetración de AMG, Daptomicina inactivada por el
surfactante
Teniendo lo anterior en cuenta, existirán determinados factores que
recomienden utilizar antibióticos que preferentemente tengan una acción
bactericida: microorganismo de crecimiento lento, infección grave, difusión rápida
de la infección y tendencia a la cronicidad; infección en órgano vital o supuración
cerrada; mala perfusión en abscesos crónicos y tejido edematoso; mala difusión en
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meninges, ojos, próstata y hueso; poca defensa local en LCR/cerebro, ojos,
cartílago, hueso y en neutropenia.
2.3. Dosificación en situaciones especiales
La elección de la posología de un fármaco exige la contemplación de todas
las circunstancias especiales que pueden concurrir en el paciente y, dentro de ellas,
de las que pueden afectar a cualquiera de los procesos farmacocinéticos,
principalmente: absorción, distribución metabolismo y eliminación. Si bien todas
ellas pueden tener su relevancia, son las que afectan de forma preferente como
variación del volumen de distribución y de la eliminación de los fármacos, las que
adquieren especial importancia por 2 razones: son muy frecuentes en los pacientes
que precisan antibioticoterapia y la repercusión sobre los fármacos es
especialmente notable
Es importante conocer el concepto de Volumen de distribución de un
antibiótico (Vd) pues implica un ajuste de dosificación; el Vd está elevado en:
sepsis, politraumatismos, fibrosis quística, grandes quemados y anasarca; estará
disminuido en caso de obesidad, deshidratación y emaciación. Un Vd reducido
implica facilidad para la toxicidad y un Vd aumentado favorece menor eficacia que
hará ajustar dosis por Kg de peso ideal (no el real) en obesos para evitar toxicidad
o aumentar dosis en quemados por reducida eficacia.
En el caso de las alteraciones en la eliminación de fármacos
(insuficiencia renal y hepática), el impacto que puede tener una alteración en la
función hepática y/o renal dependerá, lógicamente, del tipo y de la gravedad de la
alteración y de la vía preferente de eliminación del fármaco. Para reconocer a los
fármacos que precisan ajustes posológicos o de intervalo es necesario comprobar el
grado de participación del riñón y del metabolismo hepático en la excrección tanto
del fármaco como de sus metabolitos si estos son activos. Se debe estudiar el valor
relativo del aclaramiento renal y extrarenal utilizando como referencia el
aclaramiento total.
¿Cómo ajustar la dosis de los fármacos cuando hay insuficiencia
renal o hepática?
La prescripción de un fármaco del que conocemos que puede ver alterada su
eliminación por un problema renal y/o hepática se puede hacer modificando la dosis
(es la responsable directa de proporcionar una concentración plasmática concreta)
o modificando el intervalo de administración (del que depende que se mantenga la
concentración en el tiempo). Puesto que la función excretora alterada afecta más a
la secuencia de concentraciones en el tiempo que a su magnitud, lo más acertado
será ajustar el intervalo.
De las distintas fórmulas de predicción de la función renal existentes, la
que se usa más habitualmente para estimar los ajustes posológicos de los fármacos
es la de Cockroft-Gault (CG) (tabla IR, IH). Existen publicaciones que comparan
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esta estimación frente a la realizada con otra fórmula como la Modification of Diet
in Renal Disease (MDRD), con el aclaramiento de creatinina en orina de 24h
(ClCr24h) como método de referencia y suelen encontrar índices de concordancia
variables entre las dos fórmulas. Actualmente se admite utilizar MDRD para
identificar los pacientes que pueden necesitar ajustes y CG para la posología. En la
tabla se han recogido los antibacterianos utilizados en el hospital y las
recomendaciones de ajuste basadas en dos guías de consulta habitual y en la ficha
técnica de cada producto. Estos ajustes sirven de orientación pero en cada caso
habrá que valorar las características de la infección, gravedad del paciente, riesgo
de toxicidad, etc.
La insuficiencia hepática es mucho mas problemática; por las diferencias
existentes en la repercusion de cada tipo de enfermedad sobre la función de este
órgano, y por la ausencia de relación entre las alteraciones de las pruebas
funcionales hepáticas y los parámetros de eliminación de los fármacos. En este
sentido, debe recordarse que el hıgado participa en la eliminación de los fármacos a
través de metabolismo microsomal y no microsomal, y de la excreción biliar, que
pueden acontecer o no, en mayor o menor grado, simultáneamente en un mismo
fármaco. Además, las consecuencias del metabolismo pueden ser distintas:
inactivación del fármaco con transformación en un derivado inofensivo, activación
del fármaco y/o transformación en metabolitos más tóxicos. Para complicar mas si
cabe este cuadro, hay que considerar que la insuficiencia hepática puede conllevar
alteraciones asociadas de función renal e Hipoalbuminemia que incidirán en
provocar alteraciones específicas y sobreañadidas a las de la propia función
hepática.
A diferencia de la función renal, ninguno de los test utilizados para valorar la
función hepática se ha correlacionado bien con los parámetros farmacocinéticos de
los medicamentos. Tanto la FDA como la EMA recomiendan la identificación de los
pacientes de riesgo y proponer un ajuste de dosis del medicamento. Establecen que
se deben categorizar los pacientes según la escala Child-Pugh.
De forma general, se pueden hacer algunas recomendaciones para el ajuste
posológico empírico en insuficiencia hepática:
• Medicamentos de extracción hepática alta: disminuir la dosis.
• Medicamentos con extracción hepática baja y >90% unión a proteínas: ajustar
según la concentración de medicamento no unido a proteínas, aunque la
concentración total sea normal.
• Medicamentos con baja extracción hepática y <90% unión a proteínas: ajustar
según los niveles plasmáticos totales.
• Medicamentos que se eliminan inalterados por el riñón: el aclaramiento de
creatinina sobreestima la filtración glomerular en estos pacientes.
- El volumen de distribución de los medicamentos hidrofílicos aumenta en pacientes
con edema o ascitis.
- Precaución en pacientes con Child-Pugh C
Comentario especial precisa el ajuste de dosis en obesidad mórbida. El Vd
de los obesos está aumentado, pero no de forma directa al peso total puesto que el
tejido adiposo no se considera tejido que “acepte” bien la dosis de fármaco (el
tejido graso tiene menos fluido extracelular que el magro) por lo que habrá un
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exceso del fármaco si se dosifica por el peso total, favoreciéndose así su toxicidad,
por lo que generalmente se suele hacer por Kg de peso ideal (PI) o ajustado (PA):
PI hombres: [(altura (cm)-150) × 0,92] + 50 Kg ; PI mujeres: [(altura (cm)-150)
× 0,92] + 45,5 Kg; PA es: PA: PI + [c × (PT-PI)] , donde c es un factor de
corrección que representa el porcentaje del exceso de peso en el que se estima que
se distribuye el fármaco.
En el caso de los aminoglucósidos por ejemplo, si se dosifica en función del
peso total, se pueden alcanzar concentraciones entre un 22 a un 26% superiores a
las deseadas. Por eso se sugiere el ajuste con el peso ideal aunque a veces se
recomienda que en pacientes críticos, la primera dosis se haga según el peso actual
y luego se continúe con el peso ideal para evitar un pico inicial subterapéutico
Dosificación de antimicrobianos en pacientes con obesidad mórbida
Dosis estándar Carbapenemas
Fluoroquinolonas (moxifloxacino)
Linezolid
Peso Total Vancomicina
Daptomicina
Peso ajustado Aminoglucósidos (c=0,4)
En el grupo especial de ancianos, comentar determinadas alteraciones de
algunos parámetros farmacocinéticos que aparecen con la edad:
- Absorción: aumentan la absorción de antibióticos ácidos (β-lactámicos,
Tetraciclinas, Sulfamidas y Quinolonas) y se reduce la de los básicos (Rifampicina,
Macrólidos), reduciéndose la t 1/2 de eliminación.
- Distribución reducida: tendencia al aumento de la concentración
plasmática y por la tanto a la toxicidad.
- Proteínas plasmáticas: la reducción de la albúmina favorecerá el aumento
de la fracción libre (más riesgo toxicidad) de antibióticos que tengan una capacidad
elevada de fijación a proteínas, y existirá más tendencia a desplazar a otros
fármacos que se transporten por albúmina (interacciones medicamentosas
- Metabolismo: Disminuye la actividad del sistema microsomal, con lo que
puede aumentar la toxicidad de los antibióticos que precisan oxidación para su
metabolismo, no así los que se metabolizan por conjugación.
- La función renal se deteriora un 50% entre los 40 y los 80 años, lo que
favorece el aumento de la semivida de eliminación (t 1/2), lo que precisa vigilar
toxicidades y ajustar dosis en determinados casos. Será menos necesario el ajuste
si la eliminación (metabolismo) es mixta (hepática y renal).
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Algunos ajustes para determinados antibióticos en ancianos:
- β-lactámicos en general ajustar en relación con eliminación renal:
Cefuroxima ajustar con respecto al ClCr (aunque no exista insuficiencia renal);
Cefotaxima, elevación de t 1/2, disminuye su eliminación con edad >80 años;
Ceftazidima, elevada t 1/2 y ABC, tendencia a la acumulación por lo que quizás
aumentar el intervalo interdosis (2 g/12 horas); Aztreonam, Cmax y ABC elevadas,
t 1/2 reducida; disminuir dosis e intervalos más frecuentes; Imipenem, no ajustar
con la edad, sólo con el ClCr.
- Aminoglucósidos: elevada t 1/2 , aumentar intervalo interdosis y
monitorizar niveles; la vía IM tiene menor absorción (vascularización).
- Macrólidos: Difusión intracelular y distribución buenas, parece sólo
necesario reducir dosis y aumentar intervalo con la Josamicina
- Glucopéptidos: Vancomicina, ajuste a ClCr y monitorizar
niveles;Teicoplanina, reducir dosis ya que disminuye el aclaramiento total
- Quinolonas: Debido al descenso del Vd y el aclaramiento, algunos autores
sólo recomiendan ajustar a la mitad de la dosis de Ofloxacino (200 mg/24 h) en
>75 años.
- Metronidazol: tiene aumentada el ABC en >70 años y así reducido su
aclaramiento, por lo que se recomienda reducir dosis un 30-40%.
Uso antibióticos en el embarazo:
Al igual que con la mayoría de fármacos hay pocos datos contrastados sobre
la seguridad de los antibióticos en el embarazo. En la tabla anexa, figuran las
recomendaciones de la FDA según la clasificación de riesgo teratogénico (A y B son
seguros, C se dispone de pocos datos y hay que valorar la relación riesgo-beneficio
y D y X están contraindicados). Las concentraciones plasmáticas de las penicilinas y
de las cefalosporinas en las mujeres embarazadas son menores que en las mujeres
no embarazadas debido a un aumento de la eliminación renal y un incremento del
volumen de distribución.
En la tabla de ajuste en IR e IH figura también las recomendaciones de la
ficha técnica de cada especialidad en lo referente al uso en el embarazo.
2.4. Tratamientos combinados
Muchas de las infecciones se pueden tratar con un solo antibiótico, pero hay
algunas situaciones en las que puede estar recomendada una terapia combinada:
- Para prevenir resistencias: de forma general sólo está recomendado en
el tratamiento de la tuberculosis y hay algunas evidencias para la
combinación de rifampicina con otros agentes en infecciones no
producidas por micobacterias, como por ejemplo con quinolonas contra
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las infecciones en implantes por estafilococos para evitar el rápido
desarrollo de resistencias contra la rifampicina sola.
- En infecciones polimicrobianas: cuando hay distintos microorganismos
que no se pueden cubrir con un solo antibiótico: infecciones
intraabdominales o pélvicas con mezcla de agentes aeróbicos y
anaeróbicos (β-lactámicos + AMG y metronidazol), aunque el desarrollo
de los β-lactámicos asociados a inhibidores de β-lactamasas o los
carbapenemes de más amplio espectro pueden permitir el tratamiento de
estas infecciones con un solo antimicrobiano.
-Terapia inicial empírica: en neutropénicos o pacientes en los que la
etiología puede no estar clara (ej: β-lactámicos + AMG; defalosporinas
de 3ª G+ ampicilina para cubrir neumococo y listeria en meningitis en
inmunodeprimidos; β-lactámicos + macrólidos o quinolonas en NAC
grave para cubrir neumococo y gérmenes atípicos). En estos casos se
recomienda desescalar en cuanto se disponga del resultado
microbiológico.
- Para disminuir la toxicidad específica de un fármaco: poco justificado.
Ej: para disminuir nefrotoxicidad de AMG.
- Sinergismo: hay varias asociaciones que han demostrado un efecto
sinérgico in vitro, aunque no siempre se ha demostrado en la práctica
clínica. Entre las más habituales: endocarditis por enterococo (β-
lactámicos + AMG, la peniclina aumenta la captación de AMG por el
enterococo, aunque ha aumentado mucho la resistencia a gentamicina),
o para la bacteriemia por pseudomonas. La combinación trimetoprim-
sulfamidas es otro ejemplo de sinergismo al inhibir pasos secuenciales
en la síntesis de ácido fólico por la bacteria.
El sinergismo se busca a veces en pacientes con problemas de tipo
inmunitario, sobre todo en infecciones por gram (-), pero no hay
evidencias de que sea superior a la monoterapia con un antibiótico de
amplio espectro que alcance niveles suficientes en el lugar de la
infección.
Existen también condicionantes que están en contra de la terapia
combinada:
-Antagonismo: en general, hay que evitar el uso de un antibiótico
bactericida con otro bacteriostático que sólo se ha demostrado asumible para la
combinación Tetraciclinas-Penicilina o en antimicóticos (Azoles-Anfotericina), ya
que se antagonizan. Tampoco se recomienda asociar Aztreonam y Quinolonas, ni
Macrólidos con Clindamicina (la misma diana).
- Efectos adversos y aumento de costes: se estima que un 5% de los
pacientes que reciben un antibiótico en el hospital puede sufrir algún tipo de efecto
adverso que puede suponer un aumento de estancia, costes extras y mayor morbi-
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mortalidad. Hay que evitar las asociaciones inadecuadas para evitar potenciar la
toxicidad sin que se consigan mayor eficacia
3. ANTIBIÓTICOS
Para plantear la utilización de los antibióticos en los distintos tipos de
infección, es necesario realizar un recordatorio de la clasificación de los
microorganismos más frecuentes según algunas de algunas de sus características
que posteriormente nos ayudan a orientar la terapia antibiótica (tabla 1).
β -LACTÁMICOS
Es un grupo de antibióticos bactericidas que producen su efecto
principalmente a través de 2 mecanismos: inhibición de la síntesis de la pared
bacteriana (bloqueo de PBP (penicillin binding protein)) e inducción de la autolisis
bacteriana. Todos tienen en común un anillo β-lactámico y generalmente otro
segundo anillo que varía según los grupos de la familia. Incluye a las penicilinas, las
cefalosporinas, los monobactámicos, los carbapenemes y los inhibidores de β-
lactamasas (enzimas que producen las bacterias para hacerse resistentes a los β-
lactámicos) . Al actuar sobre una estructura que solo existe en los procariotas, no
presentan mucha toxicidad y pueden darse altas dosificaciones en tratamientos
prolongados
TABLA 1 GRAM POSITIVOS GRAM NEGATIVOS ANAEROBIOS ATÍPICAS
Cocos Estafilococos Estreptococos Neumococo Enterococo
Neisseria
Moraxella
Gram(+):
Peptostreptococos
Bacilos Nocardia
Listeria
-Enterobacterias
E coli, Klebsiella,
Enterobacter,
Citrobacter,
Morganella, Proteus,
Providencia, Serratia,
Salmonella y Shigella
-Campilobacter
-Legionella
-No fermentadores:
Pseudomonas
Acinetobacter
Gram (+):
Actinomices
Propionibacterium
Gram(-):
Bacteroides
Prevotella
Esporulados Clostridium
Micoplasmas
Chlamydias
Rickettsias
Terapéutica antimicrobiana
1. Antimicrobianos
1. Antimicrobianos 15 - 30
La clasificación, el espectro de cada componente de la familia y los usos y dosis
más habituales se resumen en una tabla anexa (tabla resumen antibióticos). El
espectro antibacteriano figura en la tabla siguiente.
Algunas características interesantes farmacocinéticas y farmacodinámicas:
-En la inflamación meníngea los que presentan mejor penetración son: cloxacilina,
ceftriaxona, ceftazidima y meropenem.
- Como ya se ha comentado, el índice FC/FD que mejor correlaciona con la eficacia
clínica es el tiempo (T) durante el que la concentración supera la CMI (T>CMI) y
para la mayoría de las infecciones se considera suficiente un T mayor que la CMI
superior al 40 o a 50% del intervalo entre dosis. En sujetos neutropénicos, con
meningitis o con microorganismos intrínsecamente resistentes (como Pseudomonas
aeruginosa) se recomiendan valores superiores al 60% e incluso cercanos al 100%.
Por ello, en aquellos en los que la estabilidad lo permita, la administración en
infusión continua o infusión prolongada tras una dosis de carga permite optimizar
mejor la eficacia. Si no son estables en infusión continua (imipenem, meropenem…)
siempre será mejor infundirlos en una hora que en las habituales
infusiones cortas.
La combinación de penicilinas y aminoglucósidos es sinérgica in vitro frente a
grampositivos (estafilococos, estreptococos, enterococos) y a gramnegativos
(especialmente P. aeruginosa).
Efectos adversos destacables:
Convulsiones y crisis mioclónicas si se utilizan dosis elevadas, especialmente
en sujetos con alteración de la función renal: imipenem disminuye además el
umbral epileptógeno, por lo que es preferible evitarlo en sujetos con antecedentes
Terapéutica antimicrobiana
1. Antimicrobianos
1. Antimicrobianos 16 - 30
o factores de riesgo de crisis convulsionantes; trastornos hematológicos reversibles
(citopenias) y hepáticos (colestasis).
Efectos adversos por hipersensibilidad: sólo el10% de los sujetos con
historia de alergia a la penicilina tienen reacciones alérgicas cuando se vuelven a
exponer a la misma, ya que hay una pérdida de inmunogenicidad con el tiempo. Se
describen varios mecanismos posibles:
a) Reacciones mediadas por IgE, que suelen ser inmediatas (por lo general,
en los primeros 15 min), pero que hasta en el 5% de los casos se pueden presentar
entre una y 72h tras la administración del fármaco.
b) Reacciones mediadas por otros mecanismos. Se presentan a partir de las
72h de la administración del fármaco y pueden estar mediadas por anticuerpos,
inmunocomplejos , reacción de sensibilidad retardada mediada por linfocitos T o
mecanismos desconocidos (eritema multiforme, eritema fijo medicamentoso,
infiltrados pulmonares, eosinofilia, fiebre medicamentosa, síndrome de Stevens-
Johnson y síndrome de hipersensibilidad); este tipo de reacciones no se pueden
prever con la realización de pruebas de sensibilidad cutánea.
Se ha descrito reacciones cruzadas con las cefalosporinas del 4 al 10% entre
los alérgicos a las penicilinas o el 11% para los carbapenémicos; el aztreonam es
bien tolerado por los sujetos alérgicos a β-lactámicos. En las cefalosporinas, las de
mayor riesgo son las de primera generación (anillo más similar al de peniclinas) y
va disminuyendo conforme avanzamos de generación
Test cutáneo negativo: es seguro administrar la penicilina nuevamente, pero
tienen una probabilidad de presentar algún tipo de reacción (no anafiláctica) tras la
administración de la misma penicilina en hasta el 9% de los casos.
Terapéutica antimicrobiana
1. Antimicrobianos
1. Antimicrobianos 17 - 30
AMINOGLUCÓSIDOS
Los AMG actúan mediante su fijación a la subunidad 30S del ribosoma
bacteriano con lo que inhiben la síntesis proteica. Parecen actuar también de algún
otro modo sobre la pared bacteriana porque son bactericidas rápidos, mientras que
otros antibióticos que actúan sobre los ribosomas suelen ser bacteriostáticos.
ESPECTRO DE ACCIÓN
Indicaciones generales de los AMG:
Se emplean siempre en asociación, excepto en los niños, para tratar ITU, y
durante un tiempo limitado para conseguir sinergia, fundamentalmente con β-
lactámicos:
• Bacteriemia, fundamentalmente por P. aeruginosa (asociados a β-lactámicos).
• Endocarditis infecciosa, especialmente protésica (asociados a β-lactámicos).
• Brucelosis y tuberculosis (estreptomicina) en asociación con otros fármacos.
AMINOGLUCÓSIDOS Grampositivos Gramnegativos Otros
Gentamicina
Amikacina
Netilmicina
Tobramicina
Estafilococos,
enterococos y
estreptococos (sinergia) No frente a la mayoría de cepas resistentes a meticilina
Enterobacteriaceae,
Pseudomonas
aeruginosa y Acinetobacter spp.
En combinación:
Micobacterias,
Brucella spp. y L. Monocytogenes
Terapéutica antimicrobiana
1. Antimicrobianos
1. Antimicrobianos 18 - 30
• Neumonía nosocomial: NAVM por P. aeruginosa (como tratamiento combinado).
• Profilaxis quirúrgica intraabdominal, en asociación con clindamicina o
metronidazol. • Tratamiento combinado empírico en la
neutropenia febril.
Algunas características interesantes farmacocinéticas y farmacodinámicas:
Su actividad disminuye con el pH ácido y en presencia de concentraciones
elevadas de Ca, Mg u otros cationes divalentes. En medio ácido, en ambiente
hiperosmolar y en condiciones de anaerobiosis, el AMG penetra peor en la bacteria.
Alguna o varias de estas condiciones se dan en la orina, en las secreciones
bronquiales, abscesos, empiemas…. Por otra parte, en presencia de moco o de pus,
parte del AMG se inactiva al unirse a compuestos orgánicos. En todas esas
situaciones no es recomendable el uso de un AMG. Su penetración en tejidos como
sistema nervioso central, el árbol biliar, las secreciones bronquiales o el humor
vítreo es muy baja.
Anaerobios y enterococos, presentan resistencia intrínseca a los AMG debida
a un transporte deficitario a través de la membrana bacteriana. En ocasiones, esta
resistencia se puede soslayar asociando al AMG un antimicrobiano con actividad
frente a la pared bacteriana (β-lactámicos o glucopéptidos). Así se mejora la
penetración del AMG y este ayuda al otro antibiótico disminuyendo el inóculo
bacteriano.
Los AMG muestran un patrón de actividad bactericida que depende de la
concentración (Cmax/CMI), por tanto, el objetivo debe ser incrementar al máximo
la Cmáx, administrando la dosis más alta posible que permita el límite de toxicidad;
muestran efecto postantibiótico (EPA) con correlación entre incremento de la dosis;
esto explica su utilización eficaz en una dosis diaria. Su efecto está poco limitado
por el inóculo bacteriano.
Existen distintos mecanismos por los que las bacterias se hacen resistentes,
pero el más importante es por la producción de enzimas que alteran la estructura
del AMG. Gentamicina y tobramicina tienen prácticamente el mismo perfil de
enzimas inactivantes, mientras que amikacina tienen menos, por eso muchas cepas
de enterobacterias y P. aeruginosa que inactivan a gentamicina y tobramicina, son
sensibles a amikacina, de ahí que este sea el AMG que se reserva para infecciones
más graves.
Por inactivación, se recomienda no mezclar AMG y β-lactámicos en el mismo
frasco de perfusión ni administrar dosis sincrónicas.
Dosificación:
El uso de dosis única diaria es una práctica actualmente generalizada, pero
queda por clarificar el papel que pueda desempeñar en situaciones de aumento del
volumen de distribución, reducción significativa del aclaramiento de AMG y en la
endocarditis.
Administración en dosis fraccionadas: una dosis de carga inicial, seguida de
dosis de mantenimiento (cada 8 o 12 horas). En situaciones con volumen de
Terapéutica antimicrobiana
1. Antimicrobianos
1. Antimicrobianos 19 - 30
distribución elevado es necesaria una dosis de carga mayor y se precisan controles
frecuentes de los valores séricos.
- Administración en dosis única diaria: con función renal normal: un método
consiste en sumar la dosis diaria recomendada en la pauta de multidosis.
Monitorización de los valores de AMG: tiene el triple objetivo de optimizar la
efectividad (mediante el ajuste de valores pico), minimizar la toxicidad (ajustando
valores valle) y reducir la selección de subpoblaciones resistentes.
Efectos adversos destacables:
1. Nefrotoxicidad: entre el 5 y el 25%, como una insuficiencia renal no
oligúrica y reversible, aumentan el riesgo en la edad avanzada, hipovolemia,
nefropatía preexistente, hepatopatía asociada, dosis elevadas, administración en
varias dosis diarias, tratamiento prolongado y uso concomitante de otros fármacos
nefrotóxicos. La administración en una sola dosis diaria parece ser útil para
reducirla, y ésta aparece más frecuentemente cuando los AMG se administran
durante las horas de reposo nocturno, quizá en relación con la menor ingesta
alimentaria.
2. Ototoxicidad: que es independiente del daño renal y en ocasiones
irreversible; mayor riesgo los tratamientos de más de 8 días, la dosis acumulativa y
diaria total, los valores séricos valle elevados, los diuréticos, el uso previo de AMG y
la edad avanzada.
3. Bloqueo neuromuscular: infrecuente, suele ser grave e incluso fatal; cursa
con debilidad de la musculatura respiratoria, parálisis flácida y midriasis, se
relaciona con la perfusión intravenosa rápida; aumentan el riesgo, la
hipomagnesemia, hipocalcemia, relajantes musculares y bloqueadores de canales
del calcio. Se revierte con gluconato cálcico iv. Debe evitarse la administración IV
rápida de dosis muy altas de AMG.
GLUCOPÉPTIDOS, DAPTOMICINA Y LINEZOLID
LINEZOLID produce una inhibición de la síntesis proteica, fijándose a la
subunidad 50S ribosómica, y de la formación del complejo de iniciación 70S
GLUCOPÉPTIDOS actúan en la pared bacteriana inhibiendo la síntesis del
peptidoglucano, en un paso diferente y previo al de los betalactámicos. También
actúan sobre la membrana citoplasmática e inhiben la síntesis de ARN. Tienen un
efecto bactericida lento.
DAPTOMICINA penetra en la pared celular bacteriana, mediante la presencia
de iones calcio en el medio, con la consiguiente formación de poros, pérdida del
potencial eléctrico de membrana e inhibición de la síntesis de peptidoglucano; la
salida de iones del espacio intracelular bacteriano produce una rápida muerte
celular.
Terapéutica antimicrobiana
1. Antimicrobianos
1. Antimicrobianos 20 - 30
ESPECTRO DE ACCIÓN
Linezolid S. aureus (sensibles y resistentes a meticilina y a
Vancomicina), Estafilococos coagulasa negativos (resistentes
a la Teicoplanina), Estreptococos, Enterococos, (tanto E. faecalis como E. faecium , con resistencia a Ampicilina y glucopéptidos)
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Especies de Peptostreptococcus
Mycobacterium
tuberculosis, M.
avium complex y
micobacterias de
crecimiento rápido
Daptomicina Cocos y bacilos resistentes
incluso a Vancomicina y
Teicoplanina.
Indicaciones:
En general para todos:
- Infecciones por grampositivos, graves, o en pacientes alérgicos a β-
lactámicos. Entre los aislados de S. aureus se recomienda determinar la CMI de
vancomicina y considerar tratamiento posiblemente subóptimo cuando el valor es
>1mg/ml; utilizando como método de referencia para obtener la CMI el de
microdilución.
Las indicaciones aprobadas en la actualidad para Daptomicina: Infección
complicada de piel y tejidos (dosis 4 mg/kg); Bacteriemia y endocarditis derecha
(dosis >6 mg/kg): no en izquierda; alternativa para grampositivos resistentes:
según CMI y lugar de la infección; no indicado en neumonía por su interacción con
el surfactante pulmonar.
Para Linezolid: Infecciones de Piel y tejidos blandos; Neumonía nosocomial,
incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM); Infecciones
osteoarticulares; Meningitis: poca experiencia, pero es el que alcanza mayores
niveles en el SNC; Bacteriemia: debido a los resultados de un EC que planteaba
riesgos de aumento de mortalidad en bacteriemias polimicrobianas si se usaba
linezolid como parte del tratamiento, las autoridades sanitarias comunicaron una
alerta, limitando el uso de linezolid al tratamiento de la bacteriemia
monomicrobiana producida por cocos grampositivos sensibles a este fármaco.
Endocarditis: escasa experiencia, no recomendado.
Algunas características interesantes farmacocinéticas y farmacodinámicas:
GLUCOPÉPTIDOS: escasa penetración en el SNC, que limita su uso para el
tratamiento de la meningitis, por lo que en caso de necesidad valorar vía intratecal;
la concentración de teicoplanina en hueso es más elevada, ya que sus valores
Grampositivos Anaerobios Otros
Vancomicina
Teicoplanina
Estafilococos, estreptococos,
incluye a los SARM, Bacillus spp., bacterias corineformes
Clostridium spp.,
incluido C. difficile y Peptostreptococcus
L. monocytogenes,
algunos Actynomices
Terapéutica antimicrobiana
1. Antimicrobianos
1. Antimicrobianos 21 - 30
séricos son superiores. La asociación con AMG, algunos β-lactámicos, fosfomicina,
fusídico o cotrimoxazol puede ser sinérgica frente a estafilococos.
LINEZOLID: las oxazolidinonas son bacteriostáticas, aunque se comportan
como bactericidas contra B. fragilis, C.perfringens y algunas cepas de
estreptococos. En situaciones de endocarditis, meningitis y pacientes
inmunodeprimidos, donde es preferible una acción bactericida, se aconseja reservar
linezolid para pacientes que no tengan otras alternativas terapéuticas.
Clindamicina puede competir con linezolid por el sitio de unión al ribosoma, por lo
que hay que evitar la asociación. La asociación con β-lactámicos o con AMG es
indiferente
DAPTOMICINA: interacciona con el surfactante pulmonar, ocasionando una
inhibición de su actividad antibacteriana, por lo que no se recomienda su uso como
monoterapia de la neumonía; poca capacidad para cruzar las membranas celulares,
como la barrera hematoencefálica de sujetos sanos, debido a su elevado tamaño;
no provoca lisis bacteriana y por lo tanto reduce la posibilidad de respuesta
inflamatoria sistémica; produce una marcada reducción de la producción in vitro de
biopelículas, tanto en S. aureus como en S. epidermidis, con una excelente y
rápida actividad in vitro sobre catéteres o diferentes materiales protésicos
vasculares.
Efectos adversos destacables:
LINEZOLID: trombocitopenia (3-5%) y anemia (43%) en pautas prolongadas
y en pacientes de edad avanzada y/o con insuficiencia renal; hipertensión o un
síndrome serotoninérgico (hiperpirexia y alteraciones de la función cognitiva)
excepcionales y se han observado cuando se administra con otros agentes
serotoninérgicos (IRSs); acidosis láctica, neuropatía periférica y neuritis óptica,
especialmente en pacientes con tratamiento prolongado. Linezolid es un IMAO
reversible y puede interaccionar con agentes adrenérgicos y serotoninérgicos
(alimentos con tiramina, dopamina, adrenalina, pseudoefedrina; precaución con
antidepresivos ISRS -fluoxetina, paroxetina,...). No debe utilizarse en pacientes que
estén tomando medicamentos que inhiban las monoaminooxidasas A o B (p. ej.,
fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida) ni durante las dos semanas
siguientes a la toma de dicha medicación. En tratamientos de más de dos semanas
de duración se recomienda realizar un hemograma completo semanal..
GLUCOPÉPTIDOS: la infusión rápida de vancomicina (menos de 60 min)
puede dar lugar al denominado síndrome del hombre rojo (prurito y eritema,
acompañado ocasionalmente de hipotensión y excepcionalmente de parada
cardíaca), que se ha relacionado con la liberación de histamina de los basófilos y
puede evitarse enlenteciendo la perfusión y administrando un antihistamínico;
nefrotoxicidad, que se incrementa en tratamientos prolongados, si la concentración
valle es >10 mg/ml, en ancianos y/o en pacientes que reciben concomitantemente
otros fármacos nefrotóxicos; ototoxicidad excepcional y se ha relacionado con
Cmáx >50 mg/ml. Teicoplanina tiene menos efectos secundarios que la
vancomicina.
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1. Antimicrobianos 22 - 30
DAPTOMICINA: aumento de los valores de creatincinasa, dolor o debilidad
muscular puede producirse miositis y rabdomiolisis
QUINOLONAS
Inhiben la síntesis de ADN bacteriano, uniéndose a dos de los miembros de
las topoisomerasas e inhibiendo su acción (DNA girasa y toposiosmerasa IV). Las
topoisomerasas son enzimas que participan en el proceso de síntesis del ADN, por
desenrollamientos y enrollamientos del ADN cromosómico. Tienen una acción
bactericida rápida
ESPECTRO DE ACCIÓN
Indicaciones generales de las quinolonas:
• ITU complicadas/no complicadas, pese al pH bajo y las concentraciones de
magnesio de la orina, las quinolonas alcanzan suficientes niveles para ser eficientes
contra gérmenes con CMI bajas. En pacientes que precisan ingreso, pacientes con
catéter, si hay obstrucción urinaria…, hay que valorar otras posibilidades (BLEE, P.
aeruginosa…), ya que existen numerosos casos de resistencias a las quinolonas.
• ETS (uretritis, cervicitis, no complicadas…) y prostatitis: (Neisseria gonorrhoeae
hasta 30% resistente en zonas de España, de elección ceftriaxona): valorar los
casos de resistencias. Inefectivas para clamidias
• Neumonía extrahospitalario: (Haemophilus, Moraxella, Gram (-) entéricos). Sin
criterio de ingreso y en tratamiento combinado con cefalosporinas de 3ª G en NAC
grave.
QUINOLONAS Grampositivos Gramnegativos Otros
Primera generación
Ácido pipemídico
Segunda generación:
Norfloxacino
Ciprofloxacino
Tercera generación
Levofloxacino
Cuarta generación
Moxifloxacino
Sólo útil a la concentración que alcanza en orina
Actividad moderada No activo para SARM Escasa para
Enterococo Mejora frente a Gram (+): Neumococo Escaso Enterococo
Similar Levo
Solo actúa sobre enterobacterias de localización urinaria
Gram (-) y Pseudomonas
Similar Cipro
Disminuye frente Pseudomonas
Atípicos y Legionella Mycobacterium TBC y avium-intracellulare
Atípicos y Legionella Mycobacterium TBC y avium-intracellulare
Activo frente anaerobios (Bacteroides)
Terapéutica antimicrobiana
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1. Antimicrobianos 23 - 30
• Sinusitis, otitis externa maligna.
• Infecciones óseas: Presentan la ventaja de su biodisponibilidad oral elevada para
tratamientos largos pero en hospitales con alta incidencia de SARM, hay que valorar
otra alternativa debido a las resistencias.
• Infecciones gastrointestinales: Salmonella sp. Resistencias en el sudeste asiático.
• Infecciones sistémicas graves y neutropénicos: tratamiento combinado.
Algunas características interesantes farmacocinéticas y farmacodinámicas:
Actividad bactericida dependiente de la concentración; parámetros más
rentables [C máx]/CMI y ABC/CMI.
Las fluoroquinolonas (ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino) tienen una
buena absorción por vía oral. En administración por vía oral e intravenosa las
concentraciones alcanzadas en suero son parecidos. La terapia por vía intravenosa
se prefiere para pacientes con infecciones graves o mala absorción intestinal. Fuera
de estos casos, se prefiere la vía oral aunque la biodisponibilidad oral está
disminuida si se administran conjuntamente con antiácidos con aluminio, magnesio
o calcio, o con el sucralfato. Se recomienda separar la administración de ambos.
También les afecta el sulfato de hierro, los multivitamínicos con Zinc, así como los
suplementos enterales (contienen hierro y zinc) si se administran por sonda junto a
las quinolonas.
Las quinolonas difunden bien a tejidos y las concentraciones en tejido
prostático (no en el líquido), bilis, pulmón, neutrófilos y macrófagos superan las
séricas. . La concentración en LCR es, en general, inferior a la mitad de la
concentración sérica (usar solo como alternativa).
Las resistencias surgirán en tratamiento de infecciones por bacterias que no
sean al principio muy sensibles a la quinolona usada (S. aureus, P. aeruginosa, por
ejemplo) o que se den en lugares de más difícil acceso del antibiótico. Para evitar
la extensión de la resistencia en E. coli sería aconsejable no utilizar, en general,
quinolonas en aquellas cepas resistentes al ácido nalidíxico (ya tienen la primera
mutación) para evitar que se seleccione más fácilmente una segunda mutación que
las haría resistentes a todas las quinolonas.
Efectos adversos destacables:
- Hipoglucemia o hiperglucemia al usarse con antidiabéticos orales o con insulina.
- Aumenta el riesgo de convulsiones y de estimulación del sistema nervioso central
al usarse con AINEs. - Daños en tendones, principalmente en el tendón de Aquiles.
- No recomendadas en niños por posible alteración en los cartílagos de conjunción.
MACROLIDOS
Tienen estructuras químicas variadas pero el mecanismo de acción y
espectro son similares. Los macrólidos inhiben la síntesis de ARN uniéndose a la
porción 50S del ribosoma, e inhibiendo la elongación de la cadena peptídica. Los
de 16 átomos (espiramicina, josamicina…) actúan en una fase del ensamblaje de
Terapéutica antimicrobiana
1. Antimicrobianos
1. Antimicrobianos 24 - 30
los aminóacidos previa a la que bloquean los de 14 átomos (claritromicina,
eritromicina, roxitromicina). (Azitromicina tienen 15 átomos)
ESPECTRO DE ACCIÓN
Indicaciones generales de los macrólidos:
Se usan fundamentalmente en la alergia a β-lactámicos.
- Infección de los tractos respiratorios superior (ITRS) e inferior (ITRI)
- Tratamiento combinado con cefalosporina de 3.ª generación en neumonía
adquirida en la comunidad (NAC) grave.
- Difteria, tosferina, enfermedad de Lyme y angiomatosis bacilar.
- Claritromicina y azitromicina: MAC y MNTB.
- Claritromicina: H. pylori en combinación con amoxicilina o metronidazol.
- Azitromicina: uretritis y cervicitis no gonocócica, sífilis, C. jejuni.
- Telitromicina: ITRI, ITRS y neumonía extrahospitalaria (cubre cepas
resistentes a macrólidos).
Algunas características interesantes farmacocinéticas y farmacodinámicas:
Azitromicina mantiene concentraciones intracelulares elevadas durante más
de 7 días después de la última dosis, lo que permite acortar a 3–5 días la duración
del tratamiento.
Actividad antibacteriana lenta, predominantemente dependiente del tiempo
(para eritromicina y claritromicina); en cambio, para azitromicina y telitromicina la
eficacia correlaciona mejor con el valor del área bajo la curva por encima de la CMI
durante 24h.
MACROLIDOS Grampositivos Gramnegativos Otros
Claritromicina
Azitromicina
Ketólidos
Telitromicina
Excepto SARM y Enterococo.
Es 2 a 4 veces más activa
que eritromicina
(estreptococos, SASM)
Menos eficaz que eritromicina
en gram +
Añade Neumococo y S
pyogenes resistentes a
macrólidos
La mayoría no eficaz
Mayor eficacia:
Haemophilus, Moraxella, Bordetella, Gardnerella v., Campylobacter j. Helicobacter p. Legionella
Mycoplasma, Coxiella, Chlamydia Mycobacterias atípicas
Terapéutica antimicrobiana
1. Antimicrobianos
1. Antimicrobianos 25 - 30
La actividad se considera bacteriostática contra la mayoría de los
microorganismos, aunque según su concentración en el medio, el germen, la fase
de crecimiento, en inóculos bajos y en fase de crecimiento rápido, pueden tener
efecto bactericida.
Tienen efecto antiinflamatorio independiente de su actividad antimicrobiana.
Otro efecto potencialmente beneficioso es la interferencia con la síntesis de alginato
en cepas de P.aeruginosa (favorecerían la eliminación de colonización en Fibrosis
Quística por ejemplo porque le dificulta la formación de biopelículas). Clindamicina
y cloranfenicol se unen a la misma región del ARNr 23S y la asociación puede ser
antagónica.
La resistencia constitutiva por alteración en el ARN ribosomal 23S de la
subunidad 50S, es común a todos los macrólidos y la clindamicina (fenotipo MLSB:
macrólidos, lincosamidas, streptogramina tipo B). En España cerca del 30% de los
neumococos presentan este tipo de resistencia. Sin embargo, otros mecanismos
como la bomba de expulsión (fenotipo M) afectan a los de 14 y 15 átomos, pero no
a los de 16.
Eritromicina tiene un efecto estimulante de la motilidad intestinal y ha sido
utilizado en el tratamiento de la gastroparesis.
Efectos adversos destacables:
Telitromicina y macrólidos con anillo de 14 átomos, no el resto, emplean la
vía metabólica del citocromo P450 al que inhiben, produciendo interacciones
medicamentosas.
Molestias gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas y vómitos).
Claritromicina puede ocasionar un alargamiento del intervalo QT; el efecto puede
potenciarse con los antiarrítmicos de clase Ia y III, la terfenadina y el astemizol y
con la hipomagnesemia e hipopotasemia. Telitromicina ha provocado en ocasiones
importantes efectos secundarios, (hubo un alerta sobre el riesgo de efectos
adversos hepáticos graves) por lo que ha pasado a ser utilizada sólo como
alternativa en NAC.
METRONIDAZOL, CLINDAMICINA
Metronidazol actúa por desestructuración del ADN, clindamicina inhibiendo la
síntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano,
impidiendo la iniciación de la cadena peptídica, en el mismo sitio de unión que para
los macrólidos y el cloranfenicol, por lo tanto estos agentes son antagónicos y no
deben ser usados concomitantemente;
Indicaciones generales
Metronidazol y clindamicina están indicados generalmente para infecciones
con implicación de anaerobios, en asociación con otros antibióticos.
Terapéutica antimicrobiana
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1. Antimicrobianos 26 - 30
Algunas características interesantes farmacocinéticas y farmacodinámicas:
- Metronidazol: Se absorbe muy bien por vía oral; su efectividad parece ser
C[máx] / CMI, (quizá mejor 1,5g en dosis diaria que 500/8h) y algunos autores
recomiendan una dosis de carga en el tratamiento IV; en el LCR alcanza niveles
terapéuticos incluso sin inflamación meníngea.
- Clindamicina: no atraviesa la barrera hematoencefálica, aun con las
meninges inflamadas; existencia de circulación enterohepática y presencia duradera
del fármaco en las heces: los cambios de la flora intestinal pueden persistir 2
semanas después que se interrumpe la medicación, lo que se asocia con la colitis
por C. difficile; in vitro se ha demostrado que inhiben la producción de toxinas
estafilocócicas asociadas al síndrome de shock tóxico y previenen la producción de
biofilms.
Efectos adversos destacables:
- Metronidazol: cambios en la sensación del gusto; a altas dosis o
tratamientos prolongados, polineuritis sensitiva y algunos efectos sobre el SNC
(incoordinación, ataxia, confusión, irritabilidad, depresión, abatimiento o insomnio);
reacciones tipo disulfiram cuando se administre a pacientes que ingieran alcohol;
los corticoides aumentan el metabolismo hepático (reducirá su eficacia si se usan
asociados en abscesos cerebrales).
- Clindamicina: diarrea y colitis seudomembranosa producida por C. difficile;
bloqueo neuromuscular puede potenciar la acción de otros agentes con propiedades
similares.
TETRACICLINAS
Se unen a la subunidad 30S del ribosoma e impiden la interacción de este
con el ARNt con el correspondiente bloqueo de la síntesis de proteínas. Se suelen
clasificar en aquellas de vida media corta (tetraciclina, clortetraciclina,
oxitetraciclina) y las de vida media larga (doxicilina, minociclina y tigecilina que es
una glicilciclina, estructuralmente similares a las tetraciclinas).
Indicaciones generales
A pesar de su amplio espectro de actividad sobre gram + y gram (-)
aerobias y anaerobias, se usan de forma limitada (salvo tigeciclina que se comenta
aparte) para el tratamiento de:
Brucelosis (asociadas a un AMG o a rifampicina), el cólera, la uretritis por
Chlamydia e infecciones por Mycoplasma, rickettsias y Ehrlichia, actinomicosis,
tuleramia, fiebres recurrentes.
Tigeciclina es un fármaco mucho más reciente que está indicado en:
Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, excluyendo infecciones de
pie diabético Infecciones complicadas intra-abdominales (confirmar la ausencia de
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1. Antimicrobianos
1. Antimicrobianos 27 - 30
P. aeruginosa). No está recomendado su uso en otro tipo de indicaciones salvo que
no se disponga de otras alternativas, no está indicado en las bacteriemias por ser
bacteriostático y porque al difundir muy rápido a tejidos, su concentración sérica es
baja. En infecciones nosocomiales, se puede usar para tratar gérmenes sensibles
tras disponer del antibiograma. No está indicado como tratamiento empírico. No
está indicado en la ITU (no se elimina por la orina).
Algunas características interesantes farmacocinéticas y farmacodinámicas:
Tigeciclina: no requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada, con
insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve o moderada; se trata de un
antibiótico con efecto bacteriostático, y como mejor índice farmacodinámico de la
eficacia la tasa ABC/CMI.
Doxicilina y minociclina tienen una elevada biodisponibilidad oral.
En general existe resistencia cruzada entre toda la familia salvo tigeciclina.
La tigeciclina no se ve afectada por los dos mecanismos principales de resistencia a
las tetraciclinas. La tigeciclina es capaz de superar los dos mecanismos principales
de resistencia a las tetraciclinas: la protección ribosomal y las bombas de flujo. Se
ha observado resistencia cruzada entre la tigeciclina y aislamientos de
Enterobacteriaceae resistentes a la minociclina debido a bombas de flujo de
multirresistencia.
Las sustancias activas siguientes no deben ser administradas
simultáneamente a través de la misma vía en Y que tigeciclina: anfotericina B,
complejo lipídico de anfotericina B, diazepam, esomeprazol, omeprazol y soluciones
intravenosas que puedan dar lugar a un aumento del pH por encima de 7.
Se metabolizan en hígado, eliminándose por la bilis
Efectos adversos destacables:
Las reacciones más frecuentes son de tipo gastrointestinal (nauseas,
diarreas….) (mejor después de comidas), alergias, fotosensibilidad y vértigos con la
minociclina.
- Tigeciclina: cefalea, prolongación TTP e INR, trastornos digestivos y
alteración hepática.
Terapéutica antimicrobiana
1. Antimicrobianos
1. Antimicrobianos 28 - 30
OTROS ANTIBIÓTICOS:
RIFAMICINAS:
Tienen un efecto bactericida por inhibición de la RNA polimerasa dependiente
de ADN.
Rifampicina es muy activa contra estafilococos y otros cocos gram+.
También es activa frente a legionella, mycobacterium, Chlamydia…
Penetra bien en casi todos los tejidos alcanzando niveles adecuados en
pulmón, hígado, bilis, orina, en hueso…. Tienen una elevada solubilidad y penetra
dentro de los fagocitos.
Se usa en tuberculosis, prevención del contagio de meningitis, osteomielitis
y artritis séptica, infecciones en implantes, infecciones por legionella y brucela…. El
mayor problema es su capacidad de interaccionar con otros fármacos por ser un
potente inductor enzimático y además no se recomienda utilizarla en monoterapia
por la facilidad con la que se generan resistencias.
SULFONAMIDAS Y TRIMETOPRIM:
Sulfonamidas son bacteriostáticas y actúan inhibiendo el crecimiento de la
bacteria al interferir en la síntesis de folatos, lo que lleva a que disminuya la
síntesis de nucleótidos.
Tienen un espectro muy amplio, actuando sobre gram +, gram (-),
actinomices, chlamydia, toxoplasma y plasmodium.
Trimetoprim (TMP) actúa en otro paso diferente de la síntesis de folatos, por
lo que ambos tienen un efecto sinérgico.
La asociación trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) es útil en infecciones
urimarias, prostatitis, epididimitis, en ETS, infecciones respiratorias,
gastronitestinales… En pacientes neutropénicos se usa de forma preventiva para
disminuir el riesgo de bacteriemias por gram (-)
POLIMIXINAS: COLISTINA
Las polimixinas son agentes que actúan al nivel de la superficie celular
uniéndose a la membrana celular de la bacteria y modificando su permeabilidad,
causando la muerte de la célula bacteriana. Las polimixinas presentan acción
bactericida frente a bacterias Gram (-) dotadas de membrana externa hidrofóbica.
El efecto bactericida es precoz y dependiente de la concentración.
Colistina (polimixina E) es un antibiótico antiguo que fue retirado del
mercado por sus efectos adversos renales pero que ha sido rescatado
principalmente por su efecto antipseudomonas y en infecciones por acinetobacter.
Terapéutica antimicrobiana
1. Antimicrobianos
1. Antimicrobianos 29 - 30
Debido a la producción de carbapenemasas, la resistencia de Pseudomonas
aeruginosa a carbapenemes ha aumentado en muchos lugares del mundo, incluida
España, y aunque estas cepas todavía suelen ser sensibles a las polimixinas
(colistina y polimixina B), sulbactam, y probablemente en muchos casos a
tigeciclina, existen también los aislados XDR que son resistentes a todos los
antimicrobianos disponibles actualmente para el tratamiento, incluyendo los
mencionados.
Las polimixinas mantienen actividad bactericida frente a la mayoría de BGN
aerobios, incluyendo la mayoría de cepas de no-fermentadores multirresistentes.
Proteus spp. constituye la prin- cipal excepción, ya que la mayoría es altamente
resistente. Su actividad es baja frente a Providencia spp., Morganella morganii,
Serratia marcescens y Burkholderia spp. Son resistentes los microorganismos gram
(+), Neisseria spp., Moraxella catarrhalis, Helycobacter pylori, Vibrio spp., Brucella
spp. y la mayor parte de anaerobios.
Por vía intravenosa, el colistimetato de sodio está indicado para el
tratamiento de infecciones graves del tracto respiratorio inferior y del tracto
urinario, siempre que los antibióticos convencionales estén contraindicados o sean
ineficaces debido a la presencia de resistencias. Por vía inhalatoria está indicado
para el tratamiento de infecciones pulmonares causadas por cepas sensibles de
Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística. Existen dos
presentaciones farmaceúticas diferentes, una que se puede administrar por vía iv,
im e inhalada (Colistimetato de Sodio®), y la otra que solo se usa por vía
inhalatoria y requiere un dispositivo especial (Promixin®).
La escasa información disponible acerca de la farmacocinética y la farmacodinámica
limita, a su vez, la evidencia sobre regímenes de dosificación apropiados,
especialmente en situaciones de insuficiencia renal o terapia renal sustitutiva.
Puede causar polineuropatía, parestesias, alteraciones visuales, hipoacusia,
vértigo o ataxia. La manifestación más grave es el bloqueo neuromuscular, que
oscila entre la debilidad y la apnea por afectación de la musculatura respiratoria ,
aunque no hay casos de apnea descritos desde hace más de 15 años,
probablemente por las nuevas formas farmacéuticas y de dosificación. Se ha
descrito una incidencia de nefrotoxicidad que oscila en torno al 10–27% pero suele
ser reversible.
FOSFOMICINA
Es una antibiótico natural que actúa en la primera etapa de la síntesis del
petidoglucano de la pared bacteriana, con un efecto bactericida rápido de amplio
espectro, ya que actúa tanto sobre gram (+) como gram (-) y algunos anaerobios
(no frente a bacteroides). Tiene efecto tiempo dependiente.
Además del efecto antibiótico, presenta un efecto inmunomodulador, tiene
efecto antiadhesivo y penetra en los biofilms y además por su grupo epoxi, tiene un
efecto nefroprotector y se ha visto que usado de forma conjunta con otros fármacos
Terapéutica antimicrobiana
1. Antimicrobianos
1. Antimicrobianos 30 - 30
nefrotóxicos, puede disminuir el daño renal (probablemente por estabilización de la
membrana del lisosoma)
Tienen un efecto sinérgico con β-lactámicos frente a S. aureus, incluyendo
SARM, enterocococus y P. aeruginosa. La asociación con AMG también puede ser
sinérgica y puede servir para disminuir el riesgo de toxicidad renal.
Por su hidrosolubilidad, bajo peso molecular y baja unión a proteínas,
difunde bien al líquido intersticial y a los tejidos. Llega bien al LCR (puede ser útil
en meningitis por gérmenes sensibles), al líquido intersticial (infecciones en
quemados), al tejido subcutáneo (celulitis e infecciones de pie diabético), al humor
acuoso (endoftalmitis)… Al igual que rifampicina y cotrimoxazol, penetra en los
leucocitos polimorfonucleares.
Por vía oral tiene indicación en infecciones urinarias (es activa frente a la
mayoría de uropatógenos) y gastroenteritis y por vía i.v. , a dosis altas y en
asociación, se usa ocasionalmente en infecciones graves incluyendo las causadas
por staphylococos y enterococos multiresistentes, y en infecciones en
inmunodeprimidos tratados con fármacos nefrotóxicos (en asociación con otros
antibióticos para evitar al máximo la selección de mutantes resistentes por
resistencia adquirida de carácter cromosómico))
La fosfomicina trometamol, presenta una elevada vida media debido a una
absorción lenta y a la circulación enterohepática. Tras su administración oral, se
concentra en orina. Por su farmacocinética, la dosificación ideal para mantener
nieles adecuados durante 7 días sería administrar 3g cada 72 horas.
Es un antibiótico de baja toxicidad, salvo los efectos gastrointestinales y el
riesgo de vaginitis. Lasa formas IV pueden producir flebitis y la sal sódica contiene
una elevada cantidad de sodio (precaución en ICC o HTA)
Nuevos fármacos aprobados en los últimos años, pendientes de aprobación o
en vías de investigación, pretenden aportar novedades en cuanto a espectro de
acción y dosificación. Son destacables el Doripenem y Ceftobiprol, aprobados por la
EMEA (no en España Ceftobiprol) y otros en vías de hacerlo, y cuyas características
básicas se pueden observar en documento anexo (Vínculo Nuevos AB).
Fidaxomicina es un antibiótico macrólido recientemente comercializado para el
tratamiento de las infecciones por Clostridium difficile que no responden a
metronidazol o vancomicina.