Post on 14-Mar-2020
HIPERCALCÈMIA PARANEOPLÀSICAPARANEOPLÀSICA
MARIA JAUME GAYÀ I MARINA DE TEMPLE PLA
R3 I R4 HOSPITAL UNIVERSITARI SAGRAT COR
15/03/16
QUÈ VEUREM?
1. Presentació del cas
2. Hipercalcèmia paraneoplàsica
3. Carcinoma de pulmó escamós
4. Per endur-se a casa
1. PRESENTACIÓ DEL CAS
Home de 52 anys. Pes 97 kg, alçada 1,80 m
Barthel 90, viu amb els seus pares
Exfumador 10 cigarrets/dia.
No consum enòlic ni altres hàbits tòxics
Motiu de consulta
- Edema progressiu en extremitats inferiors (EEII) de setmanes d’evolució
- Tremolor intencional
- Manca de destresa manual amb caiguda freqüent d’objectes- Manca de destresa manual amb caiguda freqüent d’objectes
- Alguns episodis de desconnexió del medi
En context de l’inici de tractament antiinflamatori per lumbàlgia (última setmana)
Antecedents patològics1. Factors de risc cardiovascular (CV):
◦Hipertensió arterial (HTA). No lesió en òrgans diana.
◦Diabetes mellitus II (DM2) des de 2013. En tractament amb antidiabètics orals(ADOs). HbA1c 9% Gener 2015. Retinopatia, polineuropatia i nefropatiadiabètiques (creatinina 2,6mg/dL).diabètiques (creatinina 2,6mg/dL).
◦Dislipèmia (DLP) en tractament farmacològic.
◦Obesitat (IMC: 30 kg/m2). Esteatosi hepàtica.
2. Carcinoma pulmonar escamós estadi IB (T2N0M0). Juliol 2014.
◦Lobectomia lòbul superior esquerre (LSE) amb marges de ressecció lliures.
◦No quimioteràpia (QT) ni radioteràpia (RT). No presenta de factors de risc*.
◦Controls a Cirurgia Toràcica.
*Factors de Risc : tumor poc diferenciat, invasió vascular, ressecció àmplia, tumor >4cm, que impliqui la pleura visceral, que no s’hagi completat l’estudi de nòduls limfàtics.
Tractament habitualÀcid acetilsalicílic (AAS) 100mg 0-1-0
Furosemida 40mg 1-0-0
Ramipril 2,5mg 1-0-0
Repaglinida 0,5mg 1-1-1Repaglinida 0,5mg 1-1-1
Simvastatina 20mg 0-0-1
Lorazepam 1mg 0-0-1
Pregabalina 150mg 1-0-1
Paracetamol 650mg 1-0-1
Metamizol 575mg 1-0-1 i Naproxè 550mg 1-0-1 (última setmana per lumbàlgia)
Exploració física i proves complementàriesRS a 80 bpm. Sense alteracions agudes de la repolarització
Hipofonesis generalitzada
Hto=25,5%; Hb=11g/dl; VCM=88,7fL; PQ=408.000/uL; leucòcits=13.230/uL(N=9141/uL); glucèmia=1,06g/L; Cr=2,17mg/dL; Na=134mmol/L;(N=9141/uL); glucèmia=1,06g/L; Cr=2,17mg/dL; Na=134mmol/L;K=3,6mmol/L; Ca=12,7mg/dL; FG estimat (MDRD)=30 ml/min/1,73m2
Leucos – Hematies – Proteïnes +
SO: Leucos 0-1; Hematies 0; flora bacteriana absent
Rx tòrax: no condensacions, sinus costofrènic esquerre ocupat i signes de redistribució intersticial
PET/TC: múltiples lesions hepàtiques al lòbul hepàtic dret (LHD)
Hto=Hematocrit; Hb=Hemoglobina; VCM=Volum Corpuscular Mitjà; PQ=Plaquetes; N=neutròfils; Cr=creatinina; Na=sodi; K=potassi; Ca=calci; FG=filtrat glomerular
Orientació Diagnòstica
1. Hipercalcèmia simptomàtica de probable origen paraneoplàsic
2. Insuficiència renal crònica
Tractament inicialINDICACIÓ TRACTAMENT
Dolor Paracetamol 1g/8h vo + Metamizol 2g/8h iv (altern)Gabapentina 150mg/12h vo (dolor neuropàtic)
HTA Ramipril 2,5mg/24h voCaptopril 25mg sl (si TAS>160mmHg)
DM2 Insulina glargina 10 UI sc (nit)Insulina glulisina 4 UI sc (de-co-ce)
Dislipèmia Atorvastatina 10mg/24h vo
STOP:- Naproxè
- Repaglinida
Dislipèmia Atorvastatina 10mg/24h vo
Prevenció primària event CV AAS 100mg/24h vo
Hidratació + reestablimentelectrolític
Sèrum glucosalí (5%; 0,9%) 1000ml/12hFurosemida DU 40mg + 10mg/8h ivÀc zoledrònic DU 3mg iv
Profilaxi gàstrica Omeprazol 20mg/24h vo
Profilaxi tromboembòlica Tinzaparina 2500UI/24h sc (FG < 30-35ml/min)
Insomni Lorazepam 1mg/24h vo (nit)
Negre: ttm habitualBlau: Intercanvi terapèuticVerd: Inici a URG
Tractament inicialINDICACIÓ TRACTAMENT
Dolor Paracetamol 1g/8h vo + Metamizol 2g/8h iv (altern)Gabapentina 150mg/12h vo (dolor neuropàtic)
HTA Ramipril 2,5mg/24h voCaptopril 25mg sl (si TAS>160mmHg)
DM2 Insulina glargina 10 UI sc (nit)Insulina glulisina 4 UI sc (de-co-ce)
Dislipèmia Atorvastatina 10mg/24h vo
STOP:- Naproxè
- Repaglinida
Dislipèmia Atorvastatina 10mg/24h vo
Prevenció primària event CV AAS 100mg/24h vo
Hidratació + reestablimentelectrolític
Sèrum glucosalí (5%; 0,9%) 1000ml/12hFurosemida DU 40mg + 10mg/8h ivÀc zoledrònic DU 3mg iv
Profilaxi gàstrica Omeprazol 20mg/24h vo
Profilaxi tromboembòlica Tinzaparina 2500UI/24h sc (FG < 30-35ml/min)
Insomni Lorazepam 1mg/24h vo (nit)
Negre: ttm habitualBlau: Intercanvi terapèuticVerd: Inici a URG
Proves complementàries II
1. Lesions hepàtiques compatibles amb metàstasi (M1) hepàtica� TC TORACOABDOMINAL
2. Hipercalcèmia compatible amb M1 òssies � GAMMAGRAFIA ÒSSIA2. Hipercalcèmia compatible amb M1 òssies � GAMMAGRAFIA ÒSSIA
3. Lumbàlgia persistent compatible amb compressió medul·lar � RMN LUMBAR
Pulmó: Signes de recidiva tumoral en zona de ressecció pulmonar esquerre amb infiltraciómediastínica. Vessament pleural esquerre. Dos nòduls pulmonars de 9 i 10 mm.
Fetge: Hepatomegàlia heterogènia amb evidència de gran zona hipodensa irregular enLHD (M1?), a correlacionar ecogràficament.
Vèrtebres: Discopatia degenerativa D12-L1. Si procedeix valorar amb RMN.
TC TORACOABDOMINAL
Pulmó: Signes de recidiva tumoral en zona de ressecció pulmonar esquerre amb infiltraciómediastínica. Vessament pleural esquerre. Dos nòduls pulmonars de 9 i 10 mm.
Fetge: Hepatomegàlia heterogènia amb evidència de gran zona hipodensa irregular enLHD (M1?), a correlacionar ecogràficament.
Vèrtebres: Discopatia degenerativa D12-L1. Si procedeix valorar amb RMN.
TC TORACOABDOMINAL
RMN LUMBOSACRAImatges nodul·lars sòlides en LHD compatiblesamb canvis de tipus infiltratiu/metàstasis.
ECOGRAFIA ABDOMINALDiscrets canvis artròsico-degeneratius dels cossosvertebrals i discs intervertebrals a D12-L1.No s’observen lesions medul·lars.
RMN LUMBOSACRA
Pulmó: Signes de recidiva tumoral en zona de ressecció pulmonar esquerre amb infiltraciómediastínica. Vessament pleural esquerre. Dos nòduls pulmonars de 9 i 10 mm.
Fetge: Hepatomegàlia heterogènia amb evidència de gran zona hipodensa irregular enLHD (M1?), a correlacionar ecogràficament.
Vèrtebres: Discopatia degenerativa D12-L1. Si procedeix valorar amb RMN.
TC TORACOABDOMINAL
RMN LUMBOSACRAImatges nodul·lars sòlides en LHD compatiblesamb canvis de tipus infiltratiu/metàstasis.
ECOGRAFIA ABDOMINALDiscrets canvis artròsico-degeneratius dels cossosvertebrals i discs intervertebrals a D12-L1.No s’observen lesions medul·lars.
RMN LUMBOSACRA
Augment de la fixació del radiotraçador a ossos llargs d’extremitats superirors, inferiorsi esquelet axial amb patró gammagràfic que suggereix trastorn metabòlic tipushipercalcèmia. Les imatges gammagràfiques no són atribuïbles a M1 òssies.
GAMMAGRAFIA ÒSSIA
Diagnòstics
1. TRASTORN METABÒLIC AMB HIPERCALCÈMIA SIMPTOMÀTICA
2. CARCINOMA PULMONAR ESCAMÓS (ESTADI IV) AMB AFECTACIÓ PULMONAR 2. CARCINOMA PULMONAR ESCAMÓS (ESTADI IV) AMB AFECTACIÓ PULMONAR HOMOLATERAL ESQUERRA AMB M1 HEPÀTICA
2. Hipercalcèmia
Etiologia
Principals causes que engloben el 90% dels casos:
1. Hiperparatiroidisme primari (pacients no ingressats)
2. Neoplàsia (pacients ingressats): 20-30% pacients presenten hipercalcèmia2. Neoplàsia (pacients ingressats): 20-30% pacients presenten hipercalcèmia
• Més freqüent en mama, pulmó i mieloma múltiple
• Mecanisme:
� Metàstasis osteolítiques
� Secreció tumoral de PTHrP � escamosos (cap i coll; pulmó), bufeta, renal, mama i ovari.
� Producció tumoral de calcitriol � malalties granulomatoses (sarcoidosis) i limfoma
PTHrP: proteïna semblant a hormona paratiroidea
Manifestacions clíniques
Lleu Moderada Severa
Valors de referència de Ca: 8,5-10,5 mg/dL (2,13-2,63 mmol/L)
Hipercalcèmiacrònica:
<12 mg/dl 12 a 14 mg/dl >14 mg/dl
Assimptomàtic Poliúria, polidípsia, nàusees, anorèxia,
constipació
Debilitat, dificultat de concentració,
confusió, estupor,coma i arrítmia
crònica:
- Dipòsits de calci en vasos i estructures cardíaques
- Cardiomiopatia- Hipertensió- Nefrolitiasi
-Nefrocalcinosis
Interpretació del calci sèric- ≈ 40% unió a proteïnes plasmàtiques (UPP), sobretot a albúmina (ALB)
- Situacions:
Albúmina en sang Causes Ca total Ca lliure
Hipoalbuminèma↓ALB
MalnutricióMalaltia crònica
N ↑
Ca corregit (mg/l) = Ca total (mg/l) + 0.8 * [40 g/l – Albúmina (g/l)]
-Si ALB alterada � corregir el calci (Ca) total per ALB o mesurar el Ca lliure:
↓ALB Malaltia crònica
Hiperalbuminèmia↑ALB
(Pseudohipercalcèmia)
Deplecció severa de volumAlguns casos de mieloma múltiple
↑ N
Abordatge terapèuticEstratègies per ↓ el Ca sèric (segons causa i severitat):
- Inhibició ressorció òssia
- ↑ excreció renal Ca
- ↓ absorció intes[nal Ca- ↓ absorció intes[nal Ca
- Evitar fàrmacs hipercalcemiants (tiazides, liti), deplecció de volum i dieta rica en calci.
INDICACIÓ DE TRACTAMENT
Moderada (Ca=12-14 mg/dl): si augment AGUT o si presenta SÍMPTOMES
Severa (Ca >14 mg/dl): en tots els casos
Abordatge terapèuticEstratègies per ↓ el Ca sèric (segons causa i severitat):
- Inhibició ressorció òssia
- ↑ excreció renal Ca
- ↓ absorció intes[nal Ca
Ca total=12,7 mg/dlAlbúmina=19 g/dl
Ca corregit=13,9 mg/dl
- ↓ absorció intes[nal Ca
- Evitar fàrmacs hipercalcemiants (tiazides, liti), deplecció de volum i dieta rica en calci.
INDICACIÓ DE TRACTAMENT
Moderada (Ca=12-14 mg/dl): si augment AGUT o si presenta SÍMPTOMES
Severa (Ca >14 mg/dl): en tots els casos
Tu què creus?
Des d’URGÈNCIES: A planta (a les 24h):
- S. glucosalí 2000ml + furosemida 40mg EV - Calcitonina 100 UI /6 h sc
Creus que és correcte l’abordatge inicial de la hipercalcèmia moderada simptomàtica?
- S. glucosalí 2000ml + furosemida 40mg EV - Calcitonina 100 UI /6 h sc
- Àcid zoledrònic 3 mg - Sèrum fisiològic 1000 ml/12h
Tu què creus?
Des d’URGÈNCIES: A planta (a les 24h):
- S. glucosalí 2000ml + furosemida 40mg EV - Calcitonina 100 UI /6 h sc
Creus que és correcte l’abordatge inicial de la hipercalcèmia moderada simptomàtica?
- S. glucosalí 2000ml + furosemida 40mg EV - Calcitonina 100 UI /6 h sc
- Àcid zoledrònic 3 mg - Sèrum fisiològic 1000 ml/12h
Tractament: Maneig inicial1. SÈRUM FISIOLÒGIC
- Intensiva 24 h: 200-300 ml/h i manteniment a 100-150 ml/h
- Furosemida: reducció sobrecàrrega de fluids i eliminació de Ca
HiperCa
↑ Pèruduaurinària
NaCl
↓Volum↓
Perfusiórenal
↓ Elimina-ció Ca
2. CALCITONINA: ↓ressorció òssia i ↑excreció renal de Ca
- Inici d’acció ràpid � 1eres 4-6 h
- Taquifilàxia (receptor downregulation) � Eficàcia limitada a les primeres 48h
- Dosi: 100 UI/6-8h SC o IM
- Ben tolerada � EA: nàusees (lleus) i reacció hipersensibilitat (rara)
renal
IR=insuficiència renal; IC=insuficiència cardíaca; FT=fitxa tècnica
Tractament: Continuació3. BIFOSFONATS: Adsorció superfície hidroxiapatita � interfereix activitat osteoclasts � Inhibeix
ressorció òssia
� ÀCID ZOLEDRÒNIC (Z): 4mg IV. Administrar mínim en 15min.
� ÀCID PAMIDRÒNIC (P): 60 mg IV (si Ca≤13,5 mg/dl) i 90 mg (si Ca>13,5 mg/dl). Administrar en 4h.
- Inici acció: 24-72 h. Durada d’acció: 2-4 setmanes.
- Ben tolerats � Efectes adversos (EA): Síndrome pseudogripal, uveïtis, hipocalcèmia, hipofosfatèmia,IR, Síndrome nefròtic, osteonecrosi mandibul·lar
- Precaució en IR greu � Z: ↑temps infusió (60 min). Si el tumor afecta òs: ajust de dosi.
P: ↓dosi (30-45 mg).
Z > P � > potent i < temps infusió. Millor resposta en HiperCa maligna per producció de PTHrP
P > Z � < risc osteonecrosi mandibul·lar a llarg termini (sobretot en manegi crònic).
Tractament: Continuació- GLUCOCORTICOIDS: ↓producció de calcitriol � ↓absorció intestinal Ca
- Prednisona 20-40 mg/dia oral
- ↓Ca en 2-5 dies
- No és l’estratègia principal- No és l’estratègia principal
- Malaltia crònica granulomatosa(sarcoidosis) - Alguns casos de limfoma- Excés ingesta Vit D
↑ producciócalcitriol
Evolució de la calcèmia
Calcitonina 100 UI/6 h
Denosumab 60 mgÀc. Zoledrònic 3 mg
Hipercalcèmia refractària1. DENOSUMAB: inhibidor del RANKL � inhibeix ressorció òssia.
- Inici acció: 4-10 dies. Durada: 4-15 setmanes.
- D inicial = 60 mg en dosi única (basat en Serie de casos1).
- Risc hipocalcèmia 2ària � més accentuat en: malaltia renal crònia (MRC) i deficiència de vitaminaD- Risc hipocalcèmia 2ària � més accentuat en: malaltia renal crònia (MRC) i deficiència de vitaminaD
◦ Valorar nivells vitamina D i iniciar empíricament 50.000 UI/dia fins a tenir determinació.Continuar només si són baixos.
◦ Posologia més prudent: 0,3 mg/kg � Continuar amb una 2ªdosi si no s’ha assolit l’objectiu decalcèmia en 7 dies (pes(pes:: 9797 kgkg �� 3030 mg)mg) .
2. CALCIMIMÈTICS – CINACALCET: indicat en pacients amb HiperCa severa per carcinoma deparatiroides o pacients amb hiperparatiroidisme (HiperPTH) 2ari en hemodiàlisi.
3. HEMODIÀLISI O DIÀLISI PERITONEAL: (última opció): indicat en HiperCa maligna en què lahiperhidratació suposa un risc (IR, IC).
1- Cicci JD, Buie L, BatesJ, van Deventer H. Denosumab for the management of hypercalcemia of malignancy in patients with multiple myeloma and renal dysfunction. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014; 14:e207.
Resum tractamentINTERVENCIÓ MECANISME D’ACCIÓ INICI
D’ACCIÓDURADA D’ACCIÓ
NaCl 0,9% + diurètics nansa
Restaura el volum intravascular i excreció urinària de Ca↑excreció urinària de Ca per inhibició de la reabsorció
Hores(h) Durant infusió
Calcitonina Inhibeix la ressorció i promou l’excreció urinària de Ca 4-6 h 48 hores
Bifosfonats Inhibeix la ressorció òssia dels osteoclasts i el seu 24-72 h 2-4 setmanesBifosfonats(ZOLE, PAMI)
Inhibeix la ressorció òssia dels osteoclasts i el seureclutament
24-72 h 2-4 setmanes
Glucocorticoides ↓absorció intes[nal de Ca i ↓producció de calcitriol en malalties granulomatoses i limfoma
2-5 d Dies(d) a setmanes
Denosumab Inhibeix la resorció òssia per inhibició del RANKL 4-10 d 4-15 setmanes
Cinacalcet ↑sensibilitat del receptor del Ca de les cèl·lulesparatiroidees, inhibint la secreció de PTH
2-3 d Durant tractament
Diàlisi Segrest del Ca sèric Hores Durant tractament
Evolució de la calcèmia
Calcitonina100 UI/6 h
Analítica dia 10 (27/3): PTH 4 (10-65) pg/mL
PTHrP: 18,4 (<1,3) pmol/L Inici QT
Denosumab 60 mgÀc. Zoledrònic 3 mg
Carcinoma de pulmóno microcític
escamós(CPNME)(CPNME)
Carcinoma de pulmóA) Carcinomes de cèl·lules petites o microcítics (≈20%)
◦ Zona central dels pulmons (poden comprimir vasos localitzats en aquest nivell, com vena cava)
◦ Alta agressivitat i creixement ràpid
B) Carcinomes no microcítics (≈80%)
1. Carcinoma escamós o epidermoide (≈40% dels no microcítics)
◦ Zona central dels pulmons i amb freqüència es necrosa i pot semblar un abscés
◦ Creixement relativament lent
2. Adenocarcinoma (≈30% dels no microcítics)
◦ El menys relacionat amb el consum de tabac (tot i aixi més freqüent en fumadors) i
◦ Localitzat en zones mes perifèriques (sol afectar a la pleura i a la paret toràcica)
3. Carcinoma de cèl·lules grans (≈10%)
Tractament QT estadi IV primera líniaPerformance Status 2 (PS2) Mutacions EGFR i ALK desconegudes
Superfície corporal* 1,9 m2 FG: 30 ml/min (FG<45 Cisplatí �Carboplatí)
Dia 1
(27/3/15)
Ondansetron 8 mg IV
Dexametasona 12 mg IV
CARBOPLATÍ 5 AUC (300 mg)
GEMCITABINA 1000 mg/m2 (1900 mg)(27/3/15) Dexametasona 12 mg IV mg)
Dies 2-3 Ondansetron 8 mg IV cada 24 hores
Dia 8
(02/04/15)
Ondansetron 8 mg IV
Dexametasona 12 mg IV
GEMCITABINA 1000 mg/m2 (1900 mg)
Dies 9-10 Ondansetron 8 mg IV cada 24 hores
* Calculada segons pes ideal
Risc emetogen moderatBaix risc anèmic
Baix risc neutropènic
Abordatge terapèutic CPNME
1
NCCN Guideline. Version 4.2016Non-Small Cell Lung Cancer
Abordatge terapèutic CPNME
Evolució de la calcèmiaQuimioteràpia
Dia 13è de l’ingrés:- Calcèmia corregida
- Assimptomàtic-Alta a domicili amb visites programades a Oncologia i
Nefrologia
Tractament segona línia: Erlotinib
17/04/2015 visita a Oncologia. Biòpsia hepàtica confirma CPNMEEGFR positiu i ALK negatiu
Hto=32%; Hb=9,9g/dL; VCM=82fL; PQ=617.000/µL;leucòcits=13.300/µL (N=8.900/µL); glucèmia=1,24g/L; Cr=1,49mg/dL;leucòcits=13.300/µL (N=8.900/µL); glucèmia=1,24g/L; Cr=1,49mg/dL;Na=131mmol/L; K=5,2mmol/L; Ca=9,2mg/dL; FG estimat (MDRD)=50ml/min/1,73m2.
Es suspèn quimioteràpia i s’inicia Erlotinib 150 mg/24h (Tarceva®)
Abordatge terapèutic CPNME
2
NCCN Guideline. Version 4.2016Non-Small Cell Lung Cancer
Tractament segona línia: ErlotinibPosologia: 150 mg al dia (en dejú)
Interaccions: prendre els inhibidors de la bomba deprotons o antagonistes del receptor H2 4h abans o 2hdesprés de l’erlotinib.
Efectes adversos: diarrea, nàusees i vòmits, eritema isequetat cutània, prurit, dispnea, tos, mucositis,astènia, anorèxia.
Recomanacions: - Sabó sense detergent, cremes hidratants i protecciósolar. - Deixar de fumar (el tabac ↓nivells plasmàtics en un 50%).- Precaucions habituals de citostàtics orals.Full informació al pacient grup GEDEFO de la SEFH
4. Per emportar-se a casaa casa
1) La hipercalcèmia paraneoplàsica és una complicació oncològica freqüent.
2) Si la concentració d’albúmina està alterada cal corregir el calci o mesurar calci iònic.
2) Tractament hipercalcèmia:
Sèrum fisiològic + furosemida > calcitonina > bifosfonats > denosumab
Conclusions
Sèrum fisiològic + furosemida > calcitonina > bifosfonats > denosumab
3) En carcinoma de pulmó no microcitic: valorar les mutacions EGFR i ALK ja que la teràpia dirigida és més efectiva i segura.
4) En CPNME avançat és preferible la combinació de cisplatí/gemcitabina que no pascisplatí/pemetrexed.
5) Erlotinib: el tabac redueix l’exposició del fàrmac. Presenta interacció amb antiàcids. Reforçar els cuidats a nivell de la pell.
Bibliografia
Alguna pregunta?