MEDICINA - Volumen 72 - Nº 2, 2012158

ARTÍCULO ESPECIAL MEDICINA (Buenos Aires) 2012; 72: 158-170

ISSN 0025-7680

GLUCOCORTICOIDES: PARADIGMA DE MEDICINA TRASLACIONALDE LO MOLECULAR AL USO CLINICO

HÉCTOR A. SERRA1, 2, JUAN MANUEL ROGANOVICH1, 3, LEONARDO F. L. RIZZO1, 3

1Dirección Médica, Química Montpellier SA; 2Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Católica Argentina; 3Estudios Metabólicos y Endocrinos, Buenos Aires, Argentina

Resumen Losglucocorticoideso corticosteroidesson fármacosantiinflamatorios, antialérgicose inmunosu- presores derivados del cortisol o hidrocortisona, hormona producida por la corteza adrenal. Su uso terapéutico fuera de la endocrinología data de la observación hecha por el reumatólogoPhilipHench quien,suponiendoque lospacientesconartritis reumatoidea teníanundéficitadrenal, inyectóenalgunoscortisona,moléculaderecienteproducciónindustrial.Elresultadoobtenidofuetancontundentequesetomacomoejemplodelamedicinatraslacional.Enlaactualidad,losglucocorticoidesfiguranentrelasdrogasmásusadasy,parale-lamente,mástemidas.Así,elobjetivodeestarevisiónesseñalarlosaspectosdestacadosdesufarmacologíaparasuusoracionalenlaprácticaclínica.

Palabras clave: glucocorticoides,antiinflamatoriosesteroides,farmacologíageneral,farmacologíaclínica,usosterapéuticosdefármacos

Abstract Glucocorticoids: examples of translational medicine; from molecular aspects to bedside. Glucocorticoidsareanti-inflammatory,immunosuppressantandanti-allergicdrugsderivedfromhy-drocortisone.TheirwidespreadusewasoriginatedfromHench’sobservationsinpatientswithrheumatoidarthritis.Thesedrugsareexamplesof translationalmedicineandtheycanbeenvisagedasoneofthemostprescribedandfeareddrugs.Theobjectiveofthisreviewistohighlighttheirpharmacologicalpropertiesandthus,allowamoresuitableprescription.

Key words:glucocorticoids,steroidalanti-inflammatorydrugs,clinicalpharmacology,therapeuticuseofdrugs

Recibido:8-VIII-2011 Aceptado:9-XII-2012

Dirección postal: Dr.HéctorA.Serra,QuímicaMontpellierS.A.,Maza578, 1220 Buenos Aires, ArgentinaFax: (54-11) 4127-0137 e-mail: aserra@montpellier.com.ar

Losglucocorticoidessonfármacosantiinflamatorios,antialérgicoseinmunosupresoresderivadosdelcortisolohidrocortisona, hormona producida por la corteza adrenal esencialparalaadaptaciónalestrésfísicooemocional1-3. EnlaprimeramitaddelsigloXX,treshechosrelacionadosgeneraronlarevoluciónesteroide,unodelosmásdesta-cadosejemplosdelahoyllamadamedicinatraslacional,que implicaaplicar loobtenidoenel laboratorio (work-bench) al enfermo (bedside).Así,laprecisiónquímicadeEdwardKendallparapurificareidentificarlosesteroidespresentes en los extractos adrenales, la Segunda Guerra MundialquedirigiólaintervenciónestataleindustrialdeEE.UU.enlaproduccióndedichosesteroidesparausobélico,ylahipótesisdesacertadadeltenazreumatólogoPhilipHench, produjeron la rápida introducción de losglucocorticoides en la prácticamédicamás allá de laendocrinología4-6.Muyprontosecontóconnuevasyefi-

cacesherramientas,quetanprontocomosesintetizabanseutilizaban,produciendounaverdaderarevoluciónenelcampodelainflamaciónylasenfermedadesreumáticas7.

Estetrabajotienecomoobjetivoreseñarlasaplicacio-nesclínicasdelosglucocorticoides,usandoconceptosemanados de aspectos moleculares de dichas drogas paraunmejorempleodeestosfármacos.Asimismo,seagreganotrascaracterísticasquesurgieronposteriormen-teyserevisanbrevementenuevaslíneasdedesarrolloesteroide,queforzosamentehandecumplirconlaideade la medicina traslacional.

Farmacología

Elcortisolylacortisonasonlosglucocorticoideshuma-nos; pero la última es en realidad una prohormona8. La secrecióndiariadecortisolestácontroladaporelejehipo-tálamo-hipófiso-adrenal(HPA).ElHPApresentaunritmocircadiano,conunaactividadmáximahacialas7.00hyunamínimaalas22.00h2,9.Porello, laconcentraciónplasmáticatotaloscilaentre200y20mg/lydeéstasoloun5-10%sehallalibre,puescirculacasitodounidoala

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transcortina (CBG)10.Elritmopuedeperdersebajoestréspsico-físico,situacionespatológicas(depresión,síndomedeCushing), opor laadministración farmacológicadeglucocorticoides,verificándoseconcentracioneselevadas

permanentes (hipercortisolismo)2, 7. En condiciones de estrés,lasecrecióndecortisolpuedeaumentarhasta10-15 veces (reserva adrenal)2.Loscompuestossintéticos(Fig.1)presentanmayorpotenciaglucocorticoide,pierden

Fig.1.–Primerafila:Estructurabasedelosglucocorticoides;ejemplo,cortisol.Lasletrasseñalanlosanillosconstituyentesdelciclopentano-perhidrofenantreno.Losnúmerosindicanlasposicionesdelosgrupossustituyentesydelosdoblesenlaces(D). Segundafilayposteriores:Modificacionesquímicasquepermitieronlaobtencióndederivadossintéticos(modificadode7,12, 13):a)DeshidrogenaciónentreC1yC2 (D1derivados; todos lossintéticos lapresentan),prednisona-prednisolona.b)Metila-ciónenC6,metilprednisona-metilprednisolona,oenC16,adexametasonaybbetametasona.c)HalogenaciónsimpleenC9 de losmetilados, con flúor, dexametasona y betametasona, o con cloro, beclometasona. dHalogenación simple enC9delosnometiladosconflúor,triamcinolona.e)HalogenacióndobleenC9yC6oenC9yC21conflúor,fluocinolona,diflorasona y flumetasona, con flúor y cloro, clobetasol, halcinonida o con cloro,mometasona. f)Halogenación triple enC6,C9yel isósterodelC21,fluticasona.g)AgregadodeheterociclosalanilloD(acetonidas),budesonida,ciclesonidaydeflazacort. h)EsterificaciónenC17oC21 (todos losésteres sonprodrogas), betametasonadipropionato,mometasonafuroato,ciclesonidaydeflazacort.

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actividadmineralocorticoideytienenmayorvidamediadeeliminación(t½)11-13.

Mecanismo de acción

Alosglucocorticoidessuelenatribuírselesdosmecanis-mos7 ,8 ,12, 14-16:unogenómico,lento,conlatenciaypersis-tenciadelefectoporhoras-meses,yotronogenómico,rápido, de inicio y persistencia fugaces.El primero sedebeaproteínasmodificadorasdelatranscripcióngénicapertenecientes a la superfamilia de receptores nucleares; elsegundoamoléculasdiferentespococaracterizadas.

Mecanismos genómicos: Los receptores clásicos son el glucocorticoide (GR) y elmineralocorticoide (MR),quemuestrangranhomologíaestructuralperodiferentedistribucióntisularyafinidadporlasdrogas(Tabla1)17, 18.

El cortisol exhibemayor afinidadpor elMRque laaldosterona,porloquecabríaesperarquefueselahor-monahidromineral.Sinembargo,estonoocurreporelmetabolismoprerreceptor(Fig.2,arriba)ejecutadoporlasisoenzimas 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11b-HSD)8,19:La isoenzimaI,conaltaactividadenhígado,tejidoadiposo,huesoyotrostejidos,activalosprecurso-res reforzando al cortisol circulante (convierte cortisona a cortisolyactivaprodrogas,prednisonaymetilprednisonaaprednisolonaymetilprednisolonarespectivamente).LaisoenzimaII,presentesoloentejidosqueexpresanMR,produce la inactivación del cortisol permitiendo que laaldosterona actúe.

LaestructuraprimariadeGRyMRmuestratresdomi-nios (Fig. 3)17, 18, 20:elextremoN-terminal(NTD),laregiónintermediaodominiodeuniónalADN(DBD)yelextremoC-terminalodominiodeuniónalligando(LBD).Ambospresentandosisoformasyestánenelcitoplasma(Fig.2,abajo)formandouncomplejooligomérico9Soreceptorchaperonizado16, con alta afinidad por la hormona.Alunirseelcorticoidesedisociandelcomplejo,sehomodi-merizanencomplejos4Sysetranslocanalnúcleo.Unapequeñaproporcióndedímerosymonómerosquedaenelcitoplasmaysonfosforiladosporquinasasdandootrasformasactivas.DebidoalahomologíaentrereceptoresesfactiblelaformacióndeheterodímerosMR-GR;sinem-bargo,porahora,estoesespeculativo.Loshomodímerosen el núcleo siguen varios destinos8, 14, 16, 21-23:

-SeunenasecuenciasconsensosobreelADNubi-cadasunos300a3000paresdebasescorrientearribadesdeelpromotordelosgenesregulables.Laformacióndedímerosseexplicaporquelosconsensossonpalín-dromos.Taluniónprovoca:

-InduccióndegenescomoanexinaI(olipocortina),proteínasdelcomplejoIkB,enzimasgluconeogenéti-cas (PEP carboxiquinasa), transaminasas, factoresde transcripción, chaperonas,moléculas de adapta-ción,enzimasdesíntesisdesurfactante,receptores,transportadoresycanalesiónicos.EnesteprocesolosGR-GR se unen a elementos de respuesta al glucocor-ticoide (GRE) provocando la apertura de la cromatina ylasíntesisdemARN.

TABLA 1.– Tipos de receptores glucocorticoides (modificado de8, 17 18)

Receptor mineralocorticoide (MR) Receptor glucocorticoide (GR) Proteína984aa,pm107kDa, Proteínade777aa,pm94kDa,2isoformas:MR-AyMR-B(laBtiene15aa 2isoformas:GR-ayGR-b(difierenen enelextremoNterminalpor exón9,lab tiene 15 aa menos en el diferente promotor) extremo C terminal)*

GencodificanteNR3C2en4q31.1 GencodificanteNR3C1en5q31-32

Altaafinidad(Kd=0.5-2nM) Bajaafinidad(Kd=10-20nM)

Ligandos endógenos: Ligandos endógenos: Aldosterona,cortisolycorticosterona Cortisolycorticosterona Agonista: Fludrocortisona Agonista: Dexametasona Antagonista: Espironolactona Antagonista: Mifepristona

Ubicaciónrestringida: Ubicaciónampliaentodoslostejidos TejidosderecuperacióndeNa+ (TCD, colon, glándulas salivales) SNC(cortezaslímbicasehipotálamo)

Ocupadocasitodo(90%)a Ocupadoalpicomatinal(30%)ycasi bajasconcentraciones todo(90-95%)bajoestrés

* se supone que GR-b es constitutivo nuclear y actúa como antagonista de GR-a, aunque nuevas evidencias indican que activa también otros genes.

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-Represión de genes comoproopiomelanocortina,prolactina, somatotrofina, osteocalcina, proteínas deritmocircadianoydecontroldelciclocelular.Paraesto,los GR-GR se unen a elementos de respuesta negativa alglucocorticoide(nGRE)queactivaelempaquetadodela cromatina.

– Secuestran otros activadores transcripcionales como AP-1, CREB, STAT o NFkB,ocasionandounarepresiónindirectadeciertosgenesproinflamatorioscomociclooxi-genasa2(COX-2),óxidonítricosintasainducible(iNOS)ymetaloproteasas.

Seestima,quelosglucocorticoidessoncapacesdemodificarlaactividaddemásde2500genesencélulasdeestirpehepáticaylinfocitaria24,perosolo70sonblan-co directo al portar secuencias GRE21yunos100sufrenmodificacióncircadiana25.Coneltiempo,losdímerospierdenespontáneamentesuestructurayellofinalizaelefectoporquedeterminasudisociacióndelADNydelosligandos.Laschaperonasdevuelven al receptor la estructura terciaria funcional, yloreposicionanenelcitoplasmacongastodeATP16.Parecenexistirdiferenciasentrelosefectosinductoresyrepresores.Sumejorconocimientopodríaasegurarfár-macosmejores,pueshastaahoraenloscompuestosdis-poniblesnohayseparacióndeaccionesantiinflamatoriasymetabólicas14, 20, 26.Existenevidenciasquelarepresiónocurreconconcentracionesmásbajasdecorticoidesysupatróntemporaldifiere;comolacapacidadantiinflamato-riaseríadebidaengranpartearepresión,unamoléculapredominantementerepresoraseríaunantiinflamatorio-antialérgicoconmejorperfildeseguridad17, 26, 27.

Mecanismos no genómicos: Los glucocorticoides, como otras hormonas esteroides28, muestran actividad nogenómica12:

-Entejidonerviososehadescriptounaglicoproteínaácidareceptoracitosólicaquemodularíalavelocidaddedescarganeuronal(proteínaG)omodificaríalarecapta-ciónextraneuronaldeneurotransmisores(transportadorde cationes). Estemecanismoexplicaría los cambiosconductuales agudos inducidos por corticoides.

Fig. 3.– Estructura primaria del GR-a, mostrando los tres dominios funcionales: el NTD o dominioN-terminal quecontiene la regióndeactivaciónAF-1;elDBDodominiodeuniónalADNcon los “dedosde zinc” característicosy que contiene las secuencias de dimerización y de lo-calizaciónnuclear(NLS),yelLBDodominiodeuniónalligandoquecontieneelbolsilloqueencierraalcorticoide,otrasecuenciadedimerizacióny la regióndeactivaciónAF-2.Loslímitesdelbolsillodelligandocircunscribenlossitiosdeuniónachaperonasyhsp90.

Fig. 2.– Arriba: Metabolismo prerreceptor y mecanismo de acción corticoide según los tejidos. Las enzimas 11b-HSD activan o inactivan al cortisol (hidrocortisona); de esta forma la isoenzima II evita las acciones mineralocorticoides del cortisol a nivel del túbulo contorneado distal pues el MR es muy afin por la molécula mencionada. Abajo: Un glucocorticoide -GC- (izquierda) se une a su receptor e inicia acciones genómicas al translocarse al núcleo, esto induce o reprime genes de respuesta corticoide, como los vinculados a la inflamación (derecha), produciendo los efectos típicos de estas drogas. AP-1: Dímero c-fos/c-jun; CREB: Proteína de unión al CRE o elemento de respuesta al AMPc; GRE: elemento de respuesta glucocorticoide; IkB: Inhibidor del NFkB; NFkB: Factor nuclear kB; PLA2: Fosfolipasa A2.

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-Entejidolinfocitarioyhepático,unGRmonoméricodemembranainteractuaríaconlamaquinariaapoptóticaysegúnlalíneacelularpromoveríamuerte(linfocitos)osobrevida(hepatocitosyneuronasinjuriadas).

Acciones farmacológicas

Efectosantiinflamatorio,antialérgicoeinmunosupresor2,

7,8,12,22,23,29.Constituyenlabaseterapéuticaysedebenlainhibiciónde:

-Producciónysecrecióndecitokinasproinflamatoriascomointerleukina(IL)-1,IL-2,IL-3,IL-5,IL-6,IL-8,IL-12,factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a),interferóngamma(IFN-g)yfactorestimulantedecoloniasgranulocíticasymacrofágicas(GM-CSF),porinterferenciadirectasobrelascascadasymecanismosgenómicos.

-Acumulacióndemacrófagosyneutrófilosenfocosinflamatorios,porreprimirlaexpresióndelasmoléculasdeadhesiónendotelialesy lasíntesisdelactivadordeplasminógeno.

-Síntesis y liberación de autacoides y de enzimaslisosomales en las reacciones de fase aguda.

- DegranulaciónyrespuestadelosmastocitosalaIgE.-Expansiónclonalycitotoxicidadespontáneamediada

porcélulasT.Losglucocorticoidessonlosantiinflamatoriosmásefi-

caces; son las únicas drogas activas en todas las etapas yentodotipodereacciónalérgica,ysonefectivosinmu-nosupresores.Sinembargo,tambiénfavorecenladise-minacióndeinfeccionesyporellodebenreservarseparaaquelloscasosenqueotrosfármacossonprobadamenteineficacesoestáncontraindicados.Nuevasevidenciasindicanqueloscorticoidessonmásinmunorreguladoresqueinmunosupresorespuesnoanulanlasecrecióndeciertas citokinas (IL-4, factor estimulante de coloniasmacrofágicasy factordecrecimiento transformante-b); aumentanlaexpresióndecorreceptoresparacasitodaslas citokinas (subunidad gp130) y optimizan el cursotemporal de la respuesta de los linfocitos T a la IL-2. EstoseñalalaimportanteinterrelaciónentreelHPAyelsistema inmune; los glucocorticoides son protectores de lasconsecuenciasdeunarespuestainflamatoria indis-criminadasobreelorganismo.

Efectosendocrinosymetabólicos2,7,12,14,19,21: La ma-yoríasontiempo-dependientespuessurgenyaumentansuintensidadanteexposiciónprolongada.Algunossoncolateralesosecundariosyporende,sonprevisiblesomitigables.

- Efectos neuroendocrinos: Como parte de la re-troalimentacióndelHPA,todosinhibenlasecrecióndela hormona liberadora de corticotrofina (CRH) a nivelhipotalámicoy ladeACTHanivelhipofisario.Trassuaplicaciónreprimen,casideinmediato,laexpresióndelgen de proopiomelanocortina e impiden por mecanismos nogenómicoslasecrecióndeACTHpreformada.Si la

inhibiciónseprolongapormásde10días, lacarenciadeACTHdesencadenalaatrofiadelacortezaadrenal.Siellohaocurrido,lasuspensiónbruscadelaportecor-ticoideproduce insuficienciaadrenalsecundariaagudapueslacortezaatrofiadanopuederesponderalaumentodeACTHsérica.Tambiénsuprimenlasecrecióndeso-matotrofinaatravésdeCRHqueestimulalasecreciónhipofisariadesomatostatina.Estopuedeocasionarenniñosretrasoponderalyenlaestaturamientrasduraeltratamiento;porello,todaindicaciónpediátricadebeestarabsolutamentejustificadaporqueelriesgopuedesuperaralbeneficio.Loscorticoidestambiéninhibenpormeca-nismossimilaresalosejeshipotálamo-hipófiso-gonadalehipotálamo-hipófiso-tiroideo.

-Metabolismoproteico-glucídico:Losglucocorticoidesinhibenlautilizaciónperiféricadeglucosayestimulanlagluconeogénesis.Paraabastecerlaseactivaelcatabolis-moproteico,principalmenteconectivo,cuyaconsecuenciaeslaaparicióndeestríasatróficasenlapiel,retardoenlacicatrizaciónypérdidademasamuscularconadelga-zamientodelosmiembros.Dichocatabolismoexplicalacontraindicacióndeestosfármacosenlamiastenia gravis. La glucosa formada aumenta la glucemia (efecto contrario alainsulina)oseincorporaalglucógeno(efectocomúncon la insulina).Elusocontinuoyprolongadoprovocahiperglucemia,disminucióndelatoleranciaalaglucosa,hiperinsulinemia con insulino-resistencia, y en ciertoscasos,puededesencadenarunadiabeteslatente.

-Metabolismolipídico:Losglucocorticoidesfacilitanelefectolipolíticodelascatecolaminas,conelconsiguienteaumento de los ácidos grasos libres en plasma.Estaacciónexplicaporqué,entratamientosprolongados,seproduceobesidadcentrípetaconacumulaciónadiposaenespalda,abdomenycara(aspectocushingoide). Ello ha sido atribuido a la hiperinsulinemia persistente; sinembargo,hoysesabequelosglucocorticoidespromue-ven directamente el crecimiento adiposo troncal. Esta obesidadparticular,elaumentodeácidosgrasoslibrescirculantesylasdisglucemiasseñaladasseríanrespon-sablesdelaaparicióndesíndromemetabólico.

Unaconsideraciónmereceelsurfactantepulmonar;losglucocorticoides inducenquinasasespecíficasparasíntesisdefosfolípidosenelpulmóngestante.Elestrésprepartodesencadenalaelevacióndeglucocorticoidesmaternosyéstosactivanlamaduraciónpulmonarparasuadaptaciónaérea.Enpartosprematuros,lainyeccióndeglucocorticoidesaceleraelprocesomadurativoyenlamayoríadeloscasosrevierteeldistrésrespiratoriodelneonato(SDRIoenfermedaddelamembranahialina).

-Metabolismohidroelectrolítico:Losglucocorticoidespuedenexhibirunefectoaldosterono-símilconpérdidade K+yretencióndeNa+yagua.Estasituaciónaumentala eliminación deH+, así dosis elevadas pueden des-encadenar alcalosis hipokalémica. Lamodificacionesquímicas reducennotablemente la potenciamineralo-

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corticoide(Tabla2);aúnasí,dosisaltasyprolongadasdecualquierderivadosintéticopuedenpresentarefectosmineralocorticoides6.

Efectoshematológicos2, 12, 21, 22: Los glucocorticoides causanmodificacionescaracterísticasdelhemograma:

-Serieroja:Entratamientosprolongadosseobservaaumentodel hematocrito y de la hemoglobinemia, pormenor hemocateresis. En casos más graves, pueden producirsetrastornosporhiperviscosidadsanguínea.

-Serieblanca:Losefectossobrelosleucocitospuedenverseinclusoconunaúnicadosis:laneutrofiliaseprodu-ciríaporaumentodelaliberacióndesdelamédulaóseaydisminuciónde la salida tisularpormenorexpresióndemoléculasdeadhesión;laeosinopeniaporretenciónmedular,ylaslinfopeniaymonocitopeniaporredistribu-ciónyapoptosis.Elmecanismoapoptótico,queafectaalapoblaciónT,justificaríasuusocomoantineoplásicoentumores de origen linfático.

Efectosóseos14,19,30-32: Los glucocorticoides son hipo-calcemiantes,puesdisminuyenlaabsorciónintestinalylareabsorciónrenaldecalcio,antagonizandolosefectosdel calcitriol; como resultado, estimulan indirectamente la resorciónóseamediadaporlaparatohormona(accionesquefundamentansuusoparaeltratamientodelahiper-calcemiagrave).Ademásdelefectocatabólicosobrelamatrizóseacomentado,loscorticoidesinhibenlososteo-blastoseinducensuapoptosis.Porellosuusoprolongadoproduce, según gravedad osteoporosis u osteonecrosis. Asimismo,losglucocorticoidesfavorecenlamaduracióndeloscondrocitosyelcierreprematurodelcartílagodecrecimiento;hechosquecontribuyen,juntoconlainhibi-cióndelasecrecióndesomatotrofina,alretardoponderalenniñosconsumidoresdeestosfármacos.

Efectosautonómicos12, 33: Los corticoides producen po-tenciaciónadrenérgica.Algunos,comolahidrocortisona,lohacenalinhibir,porefectonogenómico,lacaptaciónextraneuronaldecatecolaminas.Encambio todossoncapaces,porefectogenómico,deinducirlasíntesisdeadrenoceptores b2enelmúsculolisobronquial.

EfectossobreSNC2, 8, 34, 35: Estos muestran gran va-riabilidadinterindividual.Generalmentesonestimulantes,provocandoinsomnio,excitación,ymuyraramentecon-fusiónyalucinaciones(psicosiscorticoide).Sinembargo,ciertospacientes respondencondepresión traselusocrónico, sin conocerse con certeza losmecanismosinvolucrados;algunasevidenciasapuntanalaatrofiadezonascerebralescomoelhipocampo.Seaceptaqueloscambioseneladultosonreversiblesalreducirelhiper-cortisolismo,peroquedandudassilaexposiciónprenatalpuedeestablecerlosenformapersistente.

Efectos gastrointestinales2, 7, 12: Puesto que los glu-cocorticoides inhiben la síntesis de prostaglandinas,seesperaríaquemuestrendañodigestivosimilaralosantiinflamatorios no esteroides (AINEs). Los estudiosretrospectivos ymetaanálisis son contradictorios, nopudiendoprobarse lo dicho.Si seasocianaAINEselriesgo de complicaciones serias gastrointestinales (san-grado,perforación,hospitalizaciónomuerte)seduplicaríarespectoalriesgodeusodeAINEs(quedeporsíes2.5vecesmásaltoentrelosconsumidoresquelapoblaciónnormal). De todas formas, como los corticoides atenúan laproduccióndemocogástricoyreducenlacapacidaddecicatrizaciónpodríanfavorecerlaenfermedadúlcero-pépticapordañomecánico.

Efectos cardiovasculares12, 14:Laadministraciónpro-longadadeestosfármacosproducehipertensiónarterialexplicableporlosefectosmineralocorticoides,lainhibicióndelarecaptacióndecatecolaminasyelincrementodelaproducciónhepáticadeangiotensinógeno.

Diferencia de acción entre los distintos glucocorticoides

Todosprovocanelmismoefecto;sinembargo,cadaunotienediferentepotencia,latenciayduracióndeacción6,

12, 14, 36.Lasmodificacionesquímicas,fundamentalmentelahalogenación,reducenlapotenciamineralocorticoideyaumentanlaglucocorticoide(Tabla2);estosecorrela-

TABLA 2.– Potencias de algunos glucocorticoides de uso sistémico (modificado de12)

Fármaco Potencia Potencia Dosisequivalente glucocorticoide mineralocorticoide (mg)

Cortisona 0.80 0.80 25Hidrocortisona 1 1 20Deflazacort 2.80 0 7Prednisona 4 0.80 5Metilprednisolona 5 0.50 4Triamcinolona 5 0 4Dexametasona 30 0 0.75Betametasona 35 0 0.60

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cionaconlaafinidadporsusreceptores.Deacuerdoalefectoterapéuticoseclasificancomodeacción:

- Corta,duraciónentre6-12horas:hidrocortisona.- Intermedia,duraciónentre12-36horas:prednisolona,

metilprednisolona,triamcinolonaydeflazacort.- Prolongada,duraciónentre36-72horas:dexameta-

sonaybetametasona.

Farmacocinética

Los glucocorticoides son activos por cualquier vía deadministración12.Noobstante,paralaaplicaciónnooralsehandesarrolladoésteresquemodificanlaliposolubi-lidad favoreciendooanulandosudepósito.Porello, lafarmacocinéticadependedelavíaydelésterempleado7,

12-14,19,37-40:-Lavíasistémica(oral,rectal,IMoIV)seutilizapara

lamayoría.Porvíaoralseabsorbencasicompletamen-te,peroalgunoscomohidrocortisonaytriamcinolonasufrenmetabolismopresistémicovariablequereducesu eficacia. Los tiempos a la concentraciónmáxima(tmax) por vía oral se alcanzan alrededor de los 90min.PorvíaIMoIV,losésteressolubles(fosfato)sehidrolizan rápidamente mediante esterasas tisulares o plasmáticas,liberandoalesteroideconunat½de10min;porvíaIMeltmaxseobtieneentre15y30min.Porelcontrario,losésteresdedepósito(dipropionato)liberandrogaactivaconunapersistenciadeaccióndealrededor de 20 días. La prednisona y lametilpred-nisonason tambiénprodrogasqueseactivanpor la11b-HSD-I;porlafaltadelmetiloenC6laprednisonaesmejorsustrato.Encirculaciónsehallanampliamente

unidosalasproteínasplasmáticas,conexcepcióndelatriamcinolonayeldeflazacort.Lahidrocortisonaseunea laCBG(75-80%),a laalbúmina (10-15%)yaloseritrocitos(5%).Elrestoseunemásalaalbúminaymientrasconservensuésterhidrosolublesehallanlibres.Losglucocorticoidessedistribuyenampliamenteypasanlabarrerahematoencefálicaylaplacenta(ex-ceptolahidrocortisonaylaprednisonaquesonmeta-bolizadasallí).Algunosseexcretanporlechematerna(concentraciónaproximada30%delaplasmática).Susvolúmenesaparentesdedistribución(Vd)oscilanentre0.5y2l/kg.Losglucocorticoidesseeliminanporme-tabolismohepático,porloquelafraccióndeexcreciónurinaria de droga activa es inferior al 20%, excepto para ladexametasona.Lahidrocortisonasiguelavíanaturalparadarloshexahidroderivadosinactivos,cortolycor-tolona.LossintéticossinsustituyentesenC6sufrenlaoxidaciónal6-hidroxiderivadoinactivo.Algunoscomolaprednisolonaolosderivados9-fluoradossontambiéninactivados por la 11b-HSD-II.Todos losmetabolitosresultantesseconjuganconácidoglucurónicooconsulfatoyseeliminanporvíarenalobiliar.Last½sonmenoresquelasrespectivasduracionesdeacción,yaumentanenlainsuficienciahepáticayrenal(Tabla3).

-Lasvíaslocalessondeampliousoyaseaenformadesoluciones,cremas,aerosoleseinyectables:sobrepielymucosasseusanclobetasol,triamcinolonaacetonidayésteresdelabetametasona,entreotros.Porvíainhalato-riaseempleanbeclometasona,budesonida,ciclesonidayfluticasona.Paraaplicaciónintraarticularseutilizanlosésteresdedepósitode triamcinolona,betametasonaodexametasona(Tabla3).

TABLA 3.– Características farmacocinéticas de los glucocorticoides de uso sistémico (modificado de12,13,37-39)

Fármaco Bdoral Cmax tmax Vd Unión t½ Excreción (%) (µg/l)+ (h) (l/kg) proteica (h) urinaria (%) (%)++

Betametasona 90 80-115(6) 1.5-2 1.2 64 6 5Deflazacort >80 132(36) 2 1.5 40 2 18Dexametasona 86 100-170 (12) 2 2 66-70 3-5 30-40Hidrocortisona 26-96* 300(20) 1 0.5 90a 1-2 1Metilprednisona 80-99 300(70) 1-2 1.5 77 2-3 1Prednisolona 82 460(50) 1.5 0.6 95 3 15-26Prednisona 80* 70y200(50)** 2.5** 0.9** 75y95** 3.5 15**Triamcinolona 23* 10-20 (4) 1-2b 1.5 < 50 2-5 15

+Entre paréntesis, dosis (mg) tras la que se constata el valor de Cmax; ++de droga activa; * en general la absorción de los corticoides es completa pero el efecto de primer paso hepático determina la variabilidad en la biodisponibilidad; **la prednisona se convierte ampliamente en prednisolona a nivel hepático; por consiguiente, los valores señalados corresponden a la última; apara la hidrocortisona la principal proteína de unión es la transcortina (CBG), para el resto es la albúmina; bel valor menor corresponde a la acetonida que tiene absorción más rápida. Bd: biodisponibilidad absoluta; Cmax: concentración máxima alcanzada; tmax: tiempo a Cmax; t½: vida media de eliminación; Vd: volumen aparente de distribución.

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Lasformasdeaplicacióncutáneatienenescasaabsor-ción,éstaaumentaporvariosfactores,comocronicidad,usodevendajesoclusivos,tamañolesionalyestadodelapiel.Porello,elcorticoideaplicadobajoestascondicionespuedealterarelHPAydeterminarinsuficienciaadrenal.Porvíainhalatoria,entreun25-60%deladosisalcanzaeltractorespiratorio,dependiendodelatécnicaempleadaydelusodedispositivosespaciadores.Laporcióndeglu-tidapresentagranmetabolismohepáticodeterminandomenoresefectossistémicos(Tabla4);estoscorticoidessuelenserllamados“esteroidesblandos”41.

Efectos adversos

Estosresultanunacausacomúndeiatrogeniayladosisempleada resulta un fuerte factor de riesgo para su apa-rición.Loscorticoidesafectancasitodoelorganismo,porello las reacciones adversas especialmente tras la terapia sistémicasonmúltiplesyvariadas,desdeaquellasnose-riasperosídisplacenterasaotrasqueponenenpeligrolavida.Muchosdeestosefectossonmanejables7, 12, 14, 34, 41-45.

Agudos:UnareacciónimportanteeslaestimulacióndelSNCqueconduceacuadrospsicóticos.Estefenómenonoestábiencomprendidoypresentaunfuertecomponenteidiosincrático.Otra reacción relevantees la insuficien-cia adrenal aguda por supresión brusca de la terapiacorticoidecrónica,situaciónquepuedesermortalpues

provoca disbalance autonómico.Una forma atenuadadelsíndromededeprivaciónproduceastenia,anorexia,náuseas,mareos, cefaleas,mialgias,artralgias, fiebre,hipotensiónortostática,depresión,intensadescamacióndérmicayeritemanodoso.

Crónicos:Éstosserefierenalhipercortisolismoiatro-génicoquesedesarrollaporlaterapiacrónica,estosereflejaporsupresióndelHPA,elaspectocushingoide con obesidadcentral,hiperglobulia,intoleranciaalaglucosaohiperglucemia e hipercolesterolemia, tendencia a infeccio-nesoportunistasyvirales,osteoporosisuosteonecrosis,pérdidademasamuscularcuyogradoextremoeslamio-patíaesteroidea,depresión,disforia,insomnio,trastornosdigestivosvariados,edemasporretencióndeNa+yagua(conriesgodehipertensióny/oinsuficienciacardíacaenpacientespredispuestos)yalteracionescutáneas(acné,estrías,hirsutismo,equimosis).Estassustanciaspuedenproducirademáshipokalemia, trastornos reproductivos(amenorrea, infertilidad), cataratas, exoftalmos, aumen-to depresión intraocular e hipertensiónendocraneanabenigna.Algunospacientesconenfermedadescrónicas(asma, reumatismo) se hacen dependientes de los corti-coides,dificultandosusustituciónporotrosfármacos.Elconsumo pediátrico prolongado puede producir retardo en la estatura. Los corticoides inhalados presentan efectos adversos locales, disfonía (en casi el 50%de los pacientes) ycandidiasis oral (sintomática en casi el 5% de los pa-cientes);aunquelaspersonasquerecibengrandesdosisdiariaspresentanefectossistémicoscomparablesaloscorticoides orales (especialmente trastornosdelHPA).En niños, las evidencias son contradictorias respectosi estos producen trastornos del crecimiento41, 46, 47. Los corticoides tópicosporusoprolongadogeneranatrofiadérmicayaparicióndeinfeccioneslocales.

Los glucocorticoides fueron consideradas drogas de elevado riesgo fetal. Las evidencias actuales no mues-tranriesgodeteratogenia,perosuusoenelembarazoseindicarásólosielbeneficiosuperaalriesgo,yaqueel tratamiento continuo durante la gravidez suprime el HPAdelreciénnacidoyademássedesconoceelriesgopotencialporexposicióncrónicasobreelSNCfetal34, 48. Si serequiere,seríapreferibleadministraralamujeremba-razadahidrocortisonapuesesampliamentemetabolizadapor la placenta19.

Interacciones medicamentosas

Farmacocinéticas12,3342-44,49:-Albendazol,loscorticoidesreducenelmetabolismo

del antiparasitario favoreciendo su toxicidad gastrointes-tinalyhepática.

- Andrógenos, disminuyen la síntesis hepática deCBG,loqueconduceaunaumentodelafracciónlibreyposibilidaddemayoresefectosadversos.

TABLA 5.– Tasas de penetración dérmica de diferentes corticoides (tomado de65)

Tasa estándar* Corticoide

<del1% hidrocortisona,flucinolona,diflorasona <del2% beclometasona <del5% clobetasol,betametasona

* Se modifica según: zona corporal (antebrazo referencia; cara 7% más; párpados 40% más), vehículo (urea aumenta 4 veces la absorción percutánea; aceites, 10 veces), estado de la piel (si está inflamada o en descamación, aumenta 4 veces) o uso de vendajes oclusivos (aumenta 10 veces).

TABLA 4.– Características farmacocinéticas de los glucocorticoides inhalados

Fármaco Bd t½desdela (%) mucosa (h)

Beclometasona dipropionato 20 3-4Budesonida 11 3Ciclesonida < 1 5Fluticasona propionato < 1 7-8Mometasona furoato < 1 6Triamcinolona acetonida 23 2

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-Antiácidos que contienenaluminio, colestiramina,fibraslaxantes,salvado,reducenlaabsorcióndecorticoi-des. Para evitar este efecto, separar la ingesta de estas sustancias por 2 h.

-Azoles antifúngicos (ketoconazol, itraconazol, vo-riconazol),macrólidos (eritromicina, claritromicina) einhibidoresdelaproteasa(ritonavir),sonpotentesinhi-bidoresdel citocromoP4503A4 (CYP3A4), aumentanlos niveles plasmáticos de glucocorticoides propiciando efectos adversos.

- Barbitúricos, carbamazepina, difenilhidantoína,hipérico(hierbadeSanJuan)yrifampicina,sonfuertesinductoresCYP3A4;alaumentarelcatabolismo,reducenlos efectos de los glucocorticoides.

-Estrógenos,aumentanlasíntesishepáticadeCBGloqueproduceunadisminucióndelafracciónlibre.Hechosinimportanciaclínica.

-Extractosderegalizyderivados(carbenoxolona):re-ducenelcatabolismodelosglucocorticoidespropiciandoefectosadversos,yademás,porinhibirambas11b-HSDreducen la activación de las prodrogas prednisona ymetilprednisona.

-Hormonastiroideas,aceleranelcatabolismodeloscorticoidesloquellevaalapérdidadeeficacia.

-Gestágenosycontraceptivosorales:laprogesteronareduceelcatabolismodelosglucocorticoidesaumentandoel efecto e incluso promoviendo toxicidad.

- Los glucocorticoides son inductoresCYP3A4porloquepuedenreducirlaeficaciadealgunasdrogasporaumentodesucatabolismo:benzodiazepinas,tretinoína,quetiapina,praziquantel,estatinaso inhibidoresde lastirosínquinasas(imatinib).

Farmacodinámicas12,33,42-44,49:- Agonistas b2 adrenérgicos: los glucocorticoides

inducenlaexpresióndereceptoresb2 en el músculo liso bronquial.Estojustificalaasociacióncorticoide-agonistab2 para el tratamiento del asma.

- AINE: los glucocorticoides aumentan sus efectos an-tiinflamatoriosporacciónaditiva,perotambiénaumentanelriesgodeenfermedadúlcero-péptica.

-AntihistamínicosH1: los glucocorticoides potencian el efecto antialérgico de estos al reducir la activaciónmastocitaria.

- Antileucotrienos: los glucocorticoides potencian el efectode losantileucotrienosyviceversa.Ellopermitereducirladosisdeesteroidesempleadosenelasmayeventualmente suplirlos cuando están contraindicados.

-Ciclosporinayotrosinmunosupresores:losefectosinmunosupresores se potencian permitiendo el uso de menoresdosis.Sinembargo,sefavorecelaaparicióndeinfecciones oportunistas.

- Curares: los corticoides pueden reducir los efectos delosrelajantesnodespolarizantesporunmecanismo

desconocido, o por el contrario, tras el uso prolongado pro-longareltiempoderecuperacióndeparálisispost-cirugía.

-Diuréticosdeasaytiazidas,aumentanlaexcreciónde K+potenciandolahipokalemia.

-Insulinayantidiabéticosorales:losglucocorticoidesincrementanelrequerimientodiariodeestasdrogas.

-Quinolonas:existe riesgode ruptura tendinosaenpacientes(ancianossobretodo)querecibenglucocorticoi-desjuntoaestosantibióticos.Elmecanismonoseconoce.

- Vacunas a virus vivos atenuados: no resulta conve-nientevacunara lospacientesbajo tratamientogluco-corticoidepueslarespuestaobtenidaesmenoryexisteriesgodefavorecerlainfecciónporlamisma.

Contraindicaciones

Absolutas:epilepsia,psicosisosuantecedente, insufi-cienciacardíacacongestivagrave,hipertensiónarterialgrave,tromboembolismoreciente,infeccionessistémicascomotuberculosis,herpesomicosissintratamiento,glau-coma,miasteniagravis,diabetesmellitusdescompensadao complicada.Relativas: úlcera péptica, osteoporosis,embarazoylactancia7, 12.

Usos clínicos

Indicaciones y dosificación

Usos endocrinos: Insuficienciaadrenal50-52: Para reemplazo se usa hidro-cortisona(15-25mg/día,oral,divididosen2-3tomasyadministrandoun50-75%deltotalpor lamañanaparaemularlasecrecióncircadiana).Seencuentraneninves-tigaciónpreparacionesdeliberaciónlentaque,trassuad-ministraciónnocturna,brindannivelesquereproducenelpatrónfisiológico.Laefectividadseevalúaconelcortisollibreurinariode24horas,ymediantesignosysíntomasde sobreexposición (aumento de peso, edemas) o desubexposición(fatiga,debilidad,pérdidadepeso).Anteposibleestrésesconvenienteduplicarladosisenuso.Elreemplazo mineralocorticoide solo es necesario en la for-maprimaria,seusafludrocortisona(0.05-0.2mg/día,oralúnicadosis),controlandoperiódicamentepresiónarterial,ionogramayreninemia.Elmanejode lacrisisadrenal,ademásdelsoportevital,consisteenlaadministracióninmediata de hidrocortisona (100-200 mg IV).

Hiperplasiaadrenal congénita53: El tratamiento con-siste en administrar hidrocortisona oral (dosis inicial 15 mg/m2/día, luegotitular ladefinitiva).El reemplazoconfludrocortisonarequieredosismayores(0.15mg/m2/día),yaquevariosesteroidesacumuladosen ladeficienciade 21-hidroxilasa son antagonistas de la aldosterona. Duranteeltratamientocrónicoseevaluarálavelocidad

GLUCOCORTICOIDES: DE LO MOLECULAR A LO CLÍNICO 167

decrecimiento,loscambiosenelpesocorporal,lama-duraciónósea,yelestadopuberalymetabólico.

Hiperandrogenismo54: Los glucocorticoides orales han sidousadosparanormalizarlosandrógenosséricos,dis-minuirsignoscutáneos,ymejorarlafunciónovulatoria.Puedeutilizarsebetametasona(0.3mg/día),ometilpred-nisolona(4mg/día).

Oftalmopatía tiroidea55-59: En la fase evolutiva, los glucocorticoides son clave; pueden utilizarse prednisona (30-60mg/día,oralporperíodosvariables),metilpredni-solona (6 pulsos semanales IV; inicial 0.5 g; luego 0.25 g), otriamcinolona(4aplicacionesintraorbitariassemanales;20mg/órbita).EnlaneuropatíaópticadistiroideaseutilizametilprednisolonaeninfusiónIV(1g/día,3a5días).Es-tospacientespuedenempeorarsisontratadosconyodo131, para prevenirlo se usa prednisona (oral 0.3-0.5 mg/kg/día,1-3díasdespuésdelaaplicación,disminuyendogradualmente en 1-3 meses).

Tiroiditis60: En la tiroiditis de Riedel la metilprednisolona (15-60mg/día,oral)puededisminuirelagrandamientoyaliviarlacompresión,aunquepuedehaberrecidivaaltérminodeltratamiento.

Crisis tirotóxica61: La crisis tirotóxica es una emer-gencia donde la glándula adrenal tiene limitada su capacidad secretora. Si se sospecha hipoadrenalismo, debeadministrarseinmediatamentehidrocortisonaIV.LaadministraciónagudadeglucocorticoidestambiéninhibelaconversiónperiféricadeT4aT3.

Tirotoxicosis inducida por amiodarona62 tipo 2: Para sutratamientoserecomiendaprednisona(40-80mg/día,oral, 1 a 2 meses).

Coma mixedematoso63:Estaes tambiénunaemer-genciadondeundiagnósticotemprano,larápidaadmi-nistracióndehormonatiroideayelsoporteadecuadosonesenciales. El comienzo del tratamiento con T4 puede acelerarelmetabolismodelcortisoly,debidoalfallodelHPA, desencadenar una insuficiencia adrenal. Por lotanto,eltratamientoconhidrocortisona(200-400mg/día,IV)debeseriniciadocuantoantes.

Usos no endocrinos7, 12, 34, 64, 65: Elobjetivoesaprovecharlosefectosantiinflamatorios,antialérgicos, inmunosupresores y antineoplásicosde estas drogas. Así se indican en: reumatopatías ycolagenopatías (lupus, vasculitis, artritis reumatoidea,dermatomiositis, esclerodermia, espondilitis anquilo-sante, síndrome deSjögren, ataque agudo de gota).Enfermedadesalérgicasypicaduradeinsectos;shock (anafilácticoyséptico);asmabronquial (en lacrisisycomo preventivo) yEPOC; dermatopatías de variadaetiología(eczemas,urticarias,prurigos,dermatitisexfo-liativa, pénfigo, psoriasis); afecciones oculares (iritis,uveítis,corioretinitis,iridociclitis,conjuntivitisalérgica);inmunosupresiónentrasplantes;sarcoidosis;síndromenefrótico;enfermedadesneurológicasconcomponente

autoinmune; hipercalcemia; como antineoplásico en leucemias; tratamiento coadyuvante de infecciones,procesos neoplásicos, traumatismos craneoencefálicos, ACV y edema cerebral; prevención del síndrome dedificultadrespiratorianeonatal(SDRI).

Enmuchoscasossoloexistenfundamentosempíri-cos,yporellonoexistendosificacionesestablecidas.Parael tratamiento de emergencias como crisis asmática o shockanafilácticoseusancorticoidespotentesdeacciónprolongada en una o pocas aplicaciones, dexametasona obetametasona(IVrápida8-36mg/vez).Conestaideasehandiseñado tambiénprotocolosdeadministracióndemetilprednisolona (pulsos IV 1-1.5 g/día, 3 días)para iniciar la terapia inmunosupresora en enfermedad autoinmune, para tratar pacientes que no respondenadecuadamentealtratamientooralcrónico,oprevenirel rechazo agudo de trasplante. Como inmunosupresor ocomoantiinflamatoriocrónicoseprefieremetilpredni-sona(4-40mg/día,oral), luegodehacerunacorrectaevaluacióndel beneficio/riesgodel empleo corticoide.Estas drogas, en forma inhalatoria han demostrado ser absolutamenteefectivasenlaprevencióndelasmabron-quialylarinitisalérgica;lasmásusadassonbudesonida(0.2-0.8mg/día)ofluticasona(0.1-1mg).Respectoalhorario de administración en esquemas crónicos, noestá definido si es ventajoso o nomantener el ritmocircadiano.

Para la prevencióndelSDRI y la hemorragia intra-cerebralenelneonatoseaplicanesquemasempíricosdesdela24a34semanasdegestaciónsisesospechaunpartopre-término.Unesquemaseguidoporcentrosdeobstetriciaimplica2aplicacionesIMdepreparadosdedepósitoseparadasporunasemana:dexametasona(15mgtotales)obetametasona(12mgtotales). Farmacología clínica de los corticoides

La terapia corticoide debe iniciarse solo si existe unbeneficioevidenteosiotrasmedidasfallan;debeadmi-nistrarseentiempoycantidadparaobtenerlarespuestadeseada,ysuspendersesiéstanosealcanzaoaparecealgún efecto adverso7, 64-68.

LasupresióndelejeHPAresultaunpuntocríticodeuso, pues no se conoce exactamente cuál es el tiempo máximo de administración sin riesgo de insuficienciaadrenal.Sesuponequedosismuyaltas,únicasopor1-5días,comolasqueseusanenelshockanafiláctico,novanseguidasdesíndromededeprivación;perotratamientosdemásde10-20días,auncondosisterapéuticasbajas,puedenproducirlosieltratamientosesuspendebrusca-mente.Porellodeberíanconsiderarseestasposibilidades:

-Silaadministraciónsistémicasemantienehasta10díasenunindividuosincontraindicaciones;noimportaelcorticoide,lavíaoladosisempleadas,esprobablequeno ocurra trastorno alguno.

MEDICINA - Volumen 72 - Nº 2, 2012168

TABLA 6.– Etapas de recuperación del HPA luego del tratamiento corticoide (tomado de66)

Etapas Marcador I(1ermes) II(2-5meses) III(5-9meses) IV(>9meses)bioquímicoofuncional Corticoides en ↓ ↓ Normal Normalplasma u orina

RespuestaalaACTH ↓ ↓ ↓ Normal

ACTHenplasma ↓ Normal o ↑ Normal o ↑ Normal

HPA: eje hipotálamo - hipófiso - adrenal

-Silaadministraciónsistémicasemantienedurante15-30 días (una única aplicación IM de corticoide dedepósitoesequivalente),aunsincontraindicacionesesdifícilmensurar la aparición de efectos adversos y esprobablequehayaun trastornomínimoy rápidamentereversibledelHPA.

-Silaadministraciónsistémicasemantienepor45omásdías,seproduceunaalteracióndelHPAconatrofiaadrenalquetardaenrecuperarseanatómicayfuncional-mente.Enestoscasossedeberealizarunretiroplaneadoyconsiderarlaprofilaxisantiulcerosa.

-Loscorticoidesblandosadmiteneluso inhalatorioprolongadobajoestrictocontrol,especialmenteenniños.Sedebenmonitorearposiblestrastornosdelosejesen-docrinosybuscarefectosadversospotenciales.

-Porvíatópicaloscorticoidesseabsorbenengradovariable(verlosfactoresmencionadosenlaTabla5).Sedeberecordarqueeltratamientotópicocontinuoprovo-cataquifilaxia,estoobligaasuspendereltratamientoyreiniciarloluegode3-5días.

Unesquematipoderetiroplaneadopuedeser:1) Reducir la dosis de mantenimiento a la mitad cada

2-4semanashastaobtenerladosisdiariamínimaquenoproduzcasignosdedeprivación.

2)Continuarconelesquemadedosismínima,peroendíasalternospor2-4semanasmásyevaluar,siesposiblesuspender.

3)Detenerelplansidurantesuejecuciónaparecensignosdedeprivación,manteneralpacienteconladosismínimaalcanzadayproseguirlomásadelante.

4)Suplementarconhidrocortisonacualquiersituacióndeestrésduranteelsiguienteaño,pueselpacientenoharecuperadototalmenteelfuncionalismoadrenal(Tabla6).

En conclusión, pormásde60años los corticoideshansidoempleadosparacasitodaslaspatologíasconresultadosdispares.Debidoasusimportantesaccionesantiinflamatorias,suusohaexcedidoelendocrinopuro,yaunqueunadécadadespuésdesuintroducciónyaserecomendabacautelaensuprescripciónporladiversidaddeefectosadversosqueerancapacesdeprovocar7, los corticoidesentraronyseestablecierondefinitivamenteenlaprácticamédica.Peroentodosestosañoselempleo

corticoidehapasadoporuna“ciclotimia”periódicaentre“panacea” y “encarnación delmal”. En la actualidad,graciasalimportanteavalcientíficoyexperienciaclínicaacumulados puede lograrse un correcto uso. Pero para elloesnecesarioconocerlainformaciónqueseñalato-daslasbondadesylimitacionesqueeltratamientoconcorticoidestraeaparejado.

Lasnuevaslíneasdeinvestigaciónenlasúltimasdosdécadashanproducidoglucocorticoidesconfarmacoci-néticamejorada,se tratade losesteroidesblandosdeuso inhalatorio41conimportanteprimerpasohepáticoquereduce,enparte,losefectosadversossistémicos.Sibienlosesteroidesblandoshanrevolucionadolaterapéuticadelasmabronquialnocumplenaúnconelobjetivofinalquesepretendeparaestasmoléculasfueradelusoen-docrino,lograrunfármacoantiinflamatoriopurodisociadodetodoefectoendocrino-metabólico.Comosecomentó,lainvestigaciónbásicaenesteterreno,conlosaportesdelabiotecnologíaylainformáticasigueadelante,yporellosehandadomuchospasosenlacomprensióndelosmecanismosdeaccióngenómicosynogenómicos21, 24,

25,conellosepretendelograrmoléculasbasedenuevasfamiliasconrelativautilidadclínica.Labúsquedaactualse centra en los llamados moduladores selectivos de los receptores corticoides26, 27 perotodavíasuconcreciónesbastantelejana.

Esta revisión ha pretendido brindar la dimensiónactualdeestosfármacosenlaterapéuticaproyectandosususosyaplicacionesclínicasdesdelosmecanismosmoleculares,alcanzadoasíelobjetivopropuesto.

Conflictos de interés: Los autores declaran que sonempleadosdeQuímicaMontpellierS.A.,empresaquecomer-cializavarioscorticoidesdeusolocal,sistémicoeinhalatorio.

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MEDICINA - Volumen 72 - Nº 2, 2012170

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- - - -What is the secret to success in science or anything else? Hard work alone

is not enough. It is being passionate about something, enough to make a whole-hearted commitment of creativity, rigor and determination. ... The promise of a steady job coupled with passion for discoveries and the excitement of viewing new data are more than enough reward for scientists....

¿Cualeselsecretodeléxitoencienciaoencualquierotracosa?Trabajoduroensínoalcanza.Senecesitalapasiónporalgo,contotalcompromisoencreatividad,rigorydeterminación...Lapromesadeunacontinuidadeneltrabajoasociadaconlapasiónparaeldescubrimientoyelplacerdeexaminarnuevosdatosesunreconocimientomásquesuficienteparalosinvestigadores...

AliceS.Huang(marriedtoDavidBaltimore)Passions, Presidential Address, AAAS 2011

Science 2011; 334: 1362-6