Post on 15-Aug-2015
TUMOR DE CELULAS PLASMATICAS DE LA MEDULA OSEA CON EXCESIVA PRODUCCION DE PROTEINA MONOCLONAL
GAMMAPATIA DISGAMMAGLOBULINEMIA DISGLOBULINEMIA DISCRSIA DE CELULAS PLASMATICAS
GLOBULINAS
GRUPOS DE GAMAGLOBULINAS
ALFA -1
ALFA-2
BETA
GAMMA
ALBUMINA
Proteína total: 6.4 a 8.3 g/dL
Albúmina: 3.5 a 5.0 g/dL
Alfa-1 globulina: 0.1 a 0.3 g/dL
Alfa-2 globulina: 0.6 a 1.0 g/dL
Beta globulina: 0.7 a 1.2 g/dL
Gammaglobulina: 0.7 a 1.6 g/dL
PROTEINAS SERICAS
RELACION A/G
García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15.
o Incidencia mundial: 3 a 4 casos por cada 100 000 habs.
(86 000 casos/año)
Neoplasias del adulto
• 1%
Neoplasias hematológicas
• 5-20%
European Journal of Cancer (2013) 49, 1374-1403.
EPIDEMIOLOGIA
Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in Cancer research. DOI: 10.1007/978-3-540-85772-3_2 .
Hombres Mujeres
1.7 1.2 1.2 0.9
EPIDEMIOLOGIA
Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in Cancer research. DOI: 10.1007/978-3-540-85772-3_2 .
NIVEL MUNDIAL
ASPECTOS GENERALES
Media diagnostico 63 años
2:1
Incapacitante e incurable
70% se presenta con lesiones osteolítica
60-70 % con anemia al diagnostico
20% cursan con insuficiencia renal
Mayor mortalidad primeros 2 meses tx.
Guía de Práctica Clínica Diagnóstico y Tratamiento del Mieloma Múltiple. México: Secretaría de Salud, 2010
ESTADISTICAS EN MEXICO
Dirección General de Información en Salud (DGIS). Base de datos defunciones 1979- 2008. Proyecciones de la población en México CONTEO2005 1990-2012. Sistema Nacional de Información en Salud (SINAIS).
Constituye 1% de neoplasias
13% de los canceres hematológicos
Incidencia 5.6 casos por cada 100 000 personas
Media de edad al diagnostico de 70 años
35% de los paciente s < 65 años26% entre 65 y 74 años 35% < 75 años
Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al. SEER cancer statistics review, 1975- 2007. Bethesda, MD: National Cancer Institute.
CELULAS PLASMATICAS:
LINFOCITOS B TERMINALMENTE DIFERENCIADOS
EXPRESA CD 38
MENOS DEL 3-5% DE CELULAS NUCLEADAS EN MO
LOCALIZADA EN LOS CORDONES MEDULARES
BAZOGANGLIO LINFATICOMEDULA OSEA
PIEL INTESTINO
FORMA OVALADA Y TAMAÑO 12-15 um
CPOS DE RUSSEL: GRANULOS de Ig DE 2-3 um
J. Exp. Med. 2011, 208, 2591–2598
Los Anticuerpos Moléculas producidas por los Lf-B ante la presencia de un Ag, y destinadas a unirse a él
PUEDEN
PERMANECER ADHERIDOS A LA MEMBRANA DE LOS LINFOCITOS B SER LIBERADOS HACIA LA SANGRE
ESTRUCTURA
Formadas por 4 cadenas de aminoácidos con forma de Y unidas por puentes di-S:• 2 cadenas H (pesadas): ≈ 400 aas• 2 cadenas L (ligeras): ≈ 200 aas
CADENAS PESADAS- LIGERAS
ESTRUCTURA
• El TALLO:• Formado por las cadenas H• Contiene COOH-terminales en su base
• Las 2 RAMAS:• Formadas por cadenas H y L• Finalizan con los grupos NH2-terminales
• BISAGRA o zona de bifurcación:• Con puentes di-S que dan plasticidad a la mol.
• 1 REGIÓN CONSTANTE:• tallo + ambas ramas
• 2 REGIONES VARIABLES:• extremos de las ramas• son el sitio de unión al Ag
(=PARATOPO)
Paratopos
Bisagra
IgGIgAIgMIgDBJNS
Tipos de mieloma
IgG50-60%
IgA30%
BJ15%
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in Cancer research. DOI: 10.1007/978-3-540-5772-3_2 .
FACTORES DE RIESGO
COMPORTAMIENTO DE ENFEREMEDAD EN POBLACION UK
Myeloma (C90), Average Number of New Cases per Year and Age-Specific Incidence Rates, UK, 2009-2011
INCIDENCIA POR EDAD
Brit J Cancer 2011;105(11):1795-803.
TENENCIA DE INCIDENCIA EN EL TIEMPO
Lifetime risk was calculated by the Statistical Information Team at Cancer Research UK, 2012.
BMC Cancer 2010;10:74.
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
N Engl J Med 2011;364:1046-60.
Anomalías Cromosó
micas temprana
s
Alteraciones en la recombinación de las CH de las Ig
Resistencia a los medicamentos
Inactivación de CDKN2A y CDKN2C
Interacción célula plasmática-estroma alterada
BIOLOGIA MOLECULAR
DEFICINICIONES GAMAPATIA MONOCLONAL
GMSI
la prevalencia es del 3,2% en pacientes con 50 años o más y 5,3% de las personas con 70 años o más.
American Journal of Hematology, Vol. 89, No. 10, October 2014
CRITERIOS DIAGNOSTICOS GMSI
Proteína serica monoclonal < 3gr/dl
Clona en MO de células plasmáticas < 10%
Ausencia de daño a órgano blanco (CRAB )
Condición asintomáticaDetectada en estudios de rutinaRiesgo de transformación a mieloma Seguimiento prolongado
An. Med. Interna (Madrid) v.23 n.11 Madrid nov. 2006
MIELOMA QUIESCIENTE / OCULTO / ASINTOMATICO
CRITERIOS DIAGNOSTICOS MM QUIESCIENTE
Proteína serica monoclonal (IgG o IgA)> 3gr/dl
Clona en MO de células plasmáticas 10% - 60%
Ausencia de daño a órgano blanco (CRAB ) que pueda ser atribuido a proliferación de células plasmáticas
1970 – 1995 SEGUIMIENTO
DURACION 26 AÑOS (2131 PERSONAS-AÑO)
276 PACIENTES CON CRITERIOS DE MIELOMA ASINTOMATICO
CLINICA MAYO
OBJETIVO PRIMARIO FUE LA DETERMINACION DE PROGRESION A MIELOMA MULTIPLE ACTIVO
total de pacientes = 3549 (entre 1970-1995)•276 (8%) criterios completos para mieloma quiescente
•media de edad al diagnostico= 64 años
•solo 8 pacientes (3%) < 40 años
•171 (62%) HOMBRES •108 (38%) MUJERES
N Engl J Med 2007;356:2582-90.
MIELOMA QUIESCIENTE / OCULTO / ASINTOMATICO
N Engl J Med 2007;356:2582-90.
RESULTADOS -85% de pacientes con MMA fallecieron (media de seguimiento 11.6 años)-158 pacientes (57%) desarrollaron MM activo con sobreviva posterior a diagnostico de 3.4 años-5 pacientes (2%) desarrollaron amiloidosis
-la probabilidad de progresión a MM activo o amiloidosis 51% a 5 años 66% a 10 años 73% a 15 años
-el riesgo global de progresión:10 % por año (primeros 5 años)3% por año (siguientes 5 años)1% próximos 10 años
FACTORES DE RIESO DE PROGRESION
proporción de células plasmáticas de la médula ósea
Nivel en suero de componente monoclonal
nivel de proteína en el diagnóstico.
Isotipo IgANivel de proteina M en
orina
MIELOMA QUIESCIENTE / OCULTO / ASINTOMATICO
oTumoración de células plasmáticas aislada
oLa mandíbula, hueso ilíaco, vértebras, costillas, fémur proximal y escápula son los sitios más frecuentemente afectados.
oEn las imágenes se presenta como una lesión solitaria, osteolítica, expansiva, con compromiso de la cortical y frecuentemente asociada a masa de partes blandas.
PLASMOCITOMA SOLITARIO
CRITERIOS DIAGNOSTICOS PLASMOCITOMA
Biopsia con lesión solitaria de hueso o tejidos blandos y evidencia de expansión celular clonal
Medula ósea sin evidencia de expansión clonal
Estudio óseo normal con resonancia de columna y pelvis (excepto plasmocitoma)
Ausencia de daño a órgano blanco
American Journal of Hematology, Vol. 89, No. 10, October 2014
MIELOMA MULTIPLE
CRITERIOS DIAGNOSTICOS MM ACTIVO
En ausencia de CRAB; AMO con > 60% de células plasmáticas
Clona en MO de células plasmáticas > 19% o plasmocitoma
Evidencia de daño a órgano blanco (CRAB +) atribuido a proliferación celular
Afección orgánica
•1o Lesiones óseas•2o Anemia •3o Dolor óseo•4o Daño renal•5o Hipercalcemia
Practice guidelines in Oncology 2014 (NCCN guidelines, version 2.2014)Palumbo A., Anderson K. Multiple Myeloma. N engl j med 364;11; march 17, 2011
AFECCIÓN ORGÁNICA
Lesión ósea 80%
Anemia 73%
Dolor óseo 58%
Daño renal 40%
Hipercalcemia 33%
Hiperviscosidad
6%
Otros…
AFECCION ORGANICA AL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO
oOsteolisis más frecuente que el dolor óseo: 80% de los casos• En el resto lesiones
microscópicas
o imágenes osteolíticas en sacabocado sin esclerosis periférica
o Localizadas en huesos con gran cantidad de médula ósea: • Cráneo, columna vertebral,
costillas, pelvis, epífisis proximales de huesos largos
o Osteopenia u osteoporosis grave: Fracturas patológicas (columna vertebral)
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
LESIONES OSEAS
Torrijos A. Protocolo diagnóstico de las lesiones osteoblásticas y osteolíticas. Medicine. 2006;9(60):3922-3926
LESIONES OSEAS
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
oSíntoma más típico y frecuente: 60-80% al dx.
oRelacionado con el movimiento, ausente en la noche
oColumna vertebral, esternón, costillas o zona proximal de extremidades
oOrigen: lesiones óseas o fracturas patológicas
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
ANEMIA
o Severidad:• 25 leve, 50% moderada y 25% grave
o Causa multifactorial
• Disminución eritropoyetina por ↑ citocinas proinflamatorias
• Invasión de médula ósea
• Lesión renal asociada
• Déficit de B12 y/o folatos, quimioterapia, efecto diluyente de hiperproteinemia plasmática
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
DAÑO RENAL
o25 a 30%
oCausa multifactorial
o Eliminación de cadenas ligeras de Ig (proteinuria de Bence Jones): riñón de mieloma
o Hipercalcemia, hiperuricemia, deshidratación, IVUs de repetición
o Hiperviscosidad, amiloidosis, infiltración tumoral
Hiperviscosidad
o Raro 7-8% en el MM
• Relacionado con concentración de paraproteina
• Mas frecuente con IgA.
TRIADA:oftalmológicas
neurológicas
diátesis hemorrágica
Valor normal= 1.4-1.8 cp
Revista Cubana Hematología, Inmunología y Hemoterapia. 2013;29(3):259-271
Síndrome de hiperviscosidad en pacientes con mieloma múltiple
• Los síntomas aparecen cuando la componente M exceden 50 grs/l (4cp)
Síndrome de hiperviscosidad en pacientes con mieloma múltiple
Estudio retrospectivo- descriptivo
31 pacientes con MM (2007-2011)
Se tomaron en cuenta las siguientes variables:
edad gammaglobulinassexo componente monoclonalcolor de piel viscosidad serica manifestaciones clínicas tratamiento Hb resultado de Tx VSGalbumina Prots totales
METODO:
Revista Cubana Hematología, Inmunología y Hemoterapia. 2013;29(3):259-271
RESULTADOS
Predominio del sexo masculino.Color de piel blanca
Media de edad 61 años (31-89 años )
Anemia VSG acelerada > 100 mm/h
Infiltración MO 63.5%HiperproteinemiaHipoalbuminemia
HipergammaglobulinemiaVS media de 2.93 cp
Paraproteina predominante: IgG- k (51.6 %) n= 16IgA- k (22.6%) n= 7IgG - l (16.1%) n= 5IgA – l(9.7 %) n=3
SHV (solo 4 pacientes <<12.9>>)3 Px M= IgA- k1 Px M= IgA- l
Revista Cubana Hematología, Inmunología y Hemoterapia. 2013;29(3):259-271
Manifestaciones del síndrome de hiperviscosidad en pacientes con MM
Revista Cubana Hematología, Inmunología y Hemoterapia. 2013;29(3):259-271
Gammaglobulina, componente monoclonal, VS , en pacientes con MM y SHV
Revista Cubana Hematología, Inmunología y Hemoterapia. 2013;29(3):259-271
Promedio de viscosidad serica según componente monoclonal
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:
Biometría hemática y médula ósea:
Estudio citomorfológico de MO: obligado en dx de MMPresencia de plasmocitos
Infiltrado superior al 10%
Morfología heterogénea (diferentes grados de maduración)
Biopsia de MO: grado de infiltración tumoral
información pronostica
Anemia en mas del 50% Elevación de la VSG
(>50mm/hr)
Fenómeno de Rouleaux:
Apilamiento en hematíes en frotis (Hipergammaglobulinemia)
Plasmocitos en frotis: raro enf avanzada / descartar leucemia de células plasmáticas
García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
PARAMETROS ELECTROFORETICOS
Proteinograma: Detección e identificación en suero y/u orina de una Ig monoclonal
Método de elección: Electroforesis
Detección y cuantificación
García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15.
α1 α2 β γ
+ -Albúmina
Globulinas
Mobility
Am
oun
t of
pro
tein
Hipergamaglobulinemia
Vs
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
Parámetros electroforéticos:
Análisis de orina
Recolección de orina de 24 horas => electroforesis
Proteinuria de Bence Jones100% mielomas BJ60% del resto de los mielomas
Identificación de anticuerpos frente a kappa o lambda
Detección de cadenas libres en suero
Serum free light chain: FLC
Anticuerpos monoclonales que detectan cadenas ligeras libres de forma específica
Útil en dx y seguimiento de mielomas BJ y no secretores, amiloidosis AL y GMSI
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:
Estudios especiales:
InmunofenotipoDiagnóstico, pronóstico y seguimiento terapéutico
Estudios de contenido de ADNAnomalías en contenido55-60% anomalías clonales en contenido (aneuploidías), generalmente
hiperploidíasPronóstico
Citogenética y biología molecularLas más frec traslocaciones del cr 14q32 (40%): yuxtaposción del gen de la
cadena pesada de Ig frente a diversos genes
Ganancia del brazo largo del cr 1 (50%)
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:
Estudios de imagen:
Radiografía convencionalLesiones osteolíticas en
sacabocado
Destrucciones parciales o insuflaciones de plasmocitomas óseos.
Serie ósea metastasica
García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15
Practice guidelines in Oncology 2014 (NCCN guidelines, version 2.2014)Palumbo A., Anderson K. Multiple Myeloma. N engl j med 364;11; march 17, 2011
ESTADIO I (67 MESES)ESTADIO II (26 MESES)ESTADIO III (33 MESES)
ESTADIO I (INDICE DE SUPERVIVENCIA DE 62 MESES)
ESTADIO II (INDICE DE SUPERVIVIENCIA DE 44 MESES)
ESTADIO III (INDICE DE SUPERVIVENCIA DE 29 MESES)
PRONOSTICO:
RiesgoAlto
(20%)Estadío ISS II o III
Células malignas contienen la translocación t(4;14) o la delección
del(17p13) SUPERV.2 años
Intermedio(60%)
No englobado en riesgo alto o bajoSUPERV.7 años
Bajo(20%)
ISS I o IIEdad menor a 55 años
Células de mieloma no contienen t(4;14), del(17p13), o ganancia en el
1q21 SUPERV.
≥10 años
Wee-Joo Chng .IMWG Consensus on Risk Stratification in Multiple Myeloma Leukemia (26 August 2013) | doi:10.1038/leu.2013.247
TABLA DE ESTADIFICACION DE RIESGO DEL MIELOMA
TABLA DE ESTADIFICACION DE RIESGO DEL MIELOMA
RIESGO ESTANDAR RIESGO INTERMEDIO RIESGO ALTO
Trisomia (hiperploidia) T (4;14) 17p delecccion
T (11;14) T (14;16)
T (6;14) T (14;20)
American Journal of Hematology, Vol. 89, No. 10, October 2014
Tratamiento de soporte
Tratamiento dolor óseo
Analgésicos (Escala analgésica de la OMS)
Radioterapia (local)
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
PRIMER ESCALONAINE y derivados: aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, ketorolaco.
Otros: acetaminofén , dipirona).
SEGUNDO ESCALONOpioidesdébiles: Tramadol, codeína, hidrocodonaa , dihidrocodeínaa ,
oxicodonaa a dosis bajas, dextropropoxifeno ,propoxifeno , y buprenorfina
TERCER ESCALONOpioides
fuertes: Morfina, hidromorfona, metadona, fentanilo, , oxicodona de liberación retardada, heroína, levorfanol
Tratamiento de soporte
Complicaciones óseas
Xifoplastía vertebroplastíaRestauración de altura del
cuerpo vertebralMejora del dolor y función en
columna
Fractura de huesos argosEstabilización y posterior
radioterapia
Falla renal
Prevención con rehidratación, alcalinización y administración de quimioterapia
Corregir hipercalcemia
Evitar nefrotoxicos
Hemodiálisis o diálisis peritoneal si necesario
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
Tratamiento de soporte
Hipercalcemia
Hipercalcemia moderada: rehidratación líquidos orales
Moderada a grave: Rehidratación intravenosa y furosemide si es necesarioInfusión de líquidos 2-4ml/kg/hr sol fisiológica
Grado C, nivel III evidencia
Valorar inicio de bifosfonatos o cambio a uno de mayor potenciaÁcido zoledrónico 4mg iv para 15 minutos DU
Grado A, nivel IB
CalcitoninaCano-Castellano R y col. Guías mexicanas de diagnóstico y recomendaciones terapéuticas para mieloma
múltiple Hematología 2010; 11(1): 40-62
Tratamiento de soporte
Anemia
Transfusión si sintomática o hemoglobina <8 g/dlMantener en 10 g/dl
idealmente
EPO: MM mas ERC
Infecciones:
Tratamiento habitual para fiebre y neutropenia
Uso de antibióticos de amplio espectro evitando nefrotóxicos
Cano-Castellano R y col. Guías mexicanas de diagnóstico y recomendaciones terapéuticas para mieloma múltiple Hematología 2010; 11(1): 40-62
Complicaciones infecciosas:
S. Pneumoniae, Haemophylus Influenzae y E. Coli
Se recomienda:
Profilaxis ordenada rígida por 3 meses:
timetoprim con sulfametoxazol 3 veces a l semana
aciclovir 400 mg VO cada 12 hrs (5-7 dias)
itraconazol 200 mg cada 24 hrs (5-10 dias)
Inyección IV de inmunoglobulina (infecciones que pongan en riesgo la vida)
ESTADIO I MIELOMA ASINTOMATICO
No se recomienda manejo
ESTADIO II MIELOMA SINTOMATICO(CRAB II-III)> 65 años
Combinacion de melfalan / prdnisona (std tx)
Bortezomib /melfalán-prednisona también significativamente más altas tasas de supervivencia obtenidos y tasas de remisión comparable a la conseguida con dosis altas terapia y de células madre de trasplante [I, A]
La lenalidomida combinada con dosis bajas dexametasona también produce una mejor respuesta y en general las tasas de supervivencia, y es bien tolerado, incluso en pacientes> 65
TERAPIA DE CONSOLIDACION
Talidomida- incrementa las tasas de remisión completa y prolonga la supervivencia libre de progresión.
duración optima del tratamiento para mantenimiento prolongado se desconoce
El rol de agentes novedosos se encuentra en evaluación
MANEJO DE RECAIDA
El régimen inicial puede ser nuevamente utilizado de manera efectiva.
Bortezomib + dexametasona
Lenalidomina + dexametasona
Agentes novedosos
Cano-Castellano R y col. Guías mexicanas de diagnóstico y recomendaciones terapéuticas para mieloma múltiple Hematología 2010; 11(1): 40-62
La cantidad de proteína M proporciona una medida de la masa tumoral del paciente y es útil en el seguimiento del curso de la enfermedad
ESTADIO II MIELOMA SINTOMATICO(CRAB II-III)<65 años
Altas dosis de quimioterapia seguidas de TACM ([II, B].)
TERAPIA DE INDUCCION:
Dexametasona (evitando alquilantes)
(Talidomida / Bortezomib / dexametasona)
El melfalán 200 mg i.v. / m2 es el régimen de preparación antes trasplante autólogo [II, B].
Progenitoras de sangre periférica células deben utilizarse como la fuente de células madre, en lugar de hueso
RESPUESTA A MANEJO
Electroforesis en suero y orina
REMISION COMPLETA:
AMO < 5%ausencia de componente m (suero y orina)evaluación de cadenas libres (oligosecretora)
REMISION PARCIAL MUY BUENA:
desaparición del componente M o reducción > 90%
inmunofijacion +
REMISION PARCIAL:
> 50% de reducción componente M (suero)>50% de reduccion de componenete M en orina
24 hrs