Post on 10-Jul-2015
Fisiopatología del sistema cardiovascular
Luisa Orta // Manuel Cabeza
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
Pared Arterial Normal• Intima:
• Más cercana a la sangre• Consiste en una capa de células endoteliales.
• Lamina elástica interna (elastina)
• Media:• Formada por células de musculo liso y matriz extracelular.• El componente elástico es más prominente en vasos grandes.• El componente muscular es más prominente en arteriolas.
• Lamina elástica externa (elastina)
• Adventicia:• Contiene nervios, vasos linfáticos, vasos vasculares.
ESTRUCTURA DE LASARTERIAS NORMALES
Arteria Elástica Arteria Muscular
Células endoteliales• A medida que la sangre fluye por el sistema vascular, se encuentra con
moléculas antitrombóticas que son producidas por el endotelio. Ej:
• Cuando el endotelio es sometido a estrés puede producir moléculas protrombóticas.
Trombomodulina
• Las células endoteliales también segregan sustancias que modulan la contracción del musculo liso:
• Sustancias Vasodilatadoras:• Oxido Nítrico, Prostaciclina
• Sustancias Vasoconstrictoras:• Endotelina
El sulfato de heparina y el oxido nítrico tienen la función de inhibir la
migración y proliferación de células musculares lisas hacia la intima,
manteniendo su estado normal.
Células musculares lisas de los vasos
• Función Contráctil:
• Mediada por sustancias vasoactivas como la angiotensina II o la acetilcolina.
• Función Sintética:
• Producción de colágeno, elastina, proteoglucanos (constituyentes de la matriz extracelular).
• Las células del músculo liso también tienen la capacidad de sintetizar mediadores vasoactivos e inflamatorios:
• IL-6, TNF-alfa, que fomentan la proliferación de linfocitos y la expresión endotelial de moléculas de adhesión.
Las funciones sintéticas cobran importancia en zonas
donde se encuentra una placa ateroesclerótica y
contribuyen a la patogenia.
Las actividades migratorias y proliferativas del musco liso están
reguladas por:Promotores:
• PDGF
• Endotelina-1
• Trombina
• FGF
• IFN-gamma
• IL-1
Inhibidores:
• Heparan sulfato
• Óxido nítrico
• TGF-beta
Equilibrio
Pared Arterial Aterosclerótica
• Las células endoteliales y musculares lisas responden a la IL-1 y TNF-alfa produciendo estas mismas sustancias induciendo más inflamación.
•Por lo tanto, las células inmunitarias no son la única fuente de agentes proinflamatorios.
Pared Arterial Aterosclerótica
Elementos clave que participan en el proceso inflamatorio aterosclerótico
•Disfunción endotelial
1.-•Acumulación de lípidos en la íntima
2.-•Migración de macrófagos y musculo
liso al espacio subintimal.3.-• Formación de células espumosas
(macrófagos con esteres de colesterol)4.-
Fases de progresión de la placa
Fases de progresión de la placa
Estría Grasa
Progresión de la Placa
Disrupción de la placa
• Representan las primeras lesiones visibles de la ateroesclerosis.
• Aparecen como zonas amarillentas en la superficie interna arterial.
• No impide el flujo de la sangre.
• Es común que estén presentes en la aorta y arterias coronarias de muchas personas incluso a partir de los 20 años.
• Pueden remitir con el tiempo.
ESTRÍAS GRASAS
Las estrías grasas están
compuestas
por macrófagos espumosos
justo debajo de la intima.
Para que se inicie la aterogenia,
el endotelio expresa la molecula
de adhesion de celulas
vasculares 1 (VCAM-1) PARA QUE
SE PEGUEN LOS MONOCITOS Y
LOS LINFOCITOS T. Posteriormente
los macrofagos liberan citocinas
que avivan la proliferacion de las
celulas musculares.
ESQUEMA DE EVOLUCIÓN DE LA PLACA ATEROSCLERÓTICA.
Paso 3: Lilly
menciona que para
que se de la
diapédesis se
necesita de MCP-1.
Robbins y Cortan
menciona que se
necesita de VCAM-1
1.- Acumulación de LDL en intima2.-Se oxida LDL y estas producen citosinas.3.-Estas citocinas estimulan moléculas de adhesión y de diapédesis.4.-Los macrófagos son estimulados y expresan receptores colectores.5.-Los receptores colectores favorecen que las LDLm oxidadas sean fagocitadas produciendo células espumosas que secretan anión superóxido y metaloproteinasas.6.- Las células del musculo liso migran hacia la intima y proliferan y sintetizan ME.
Promotores del paso 6:
PDGF, endotelina-1,
trombina, FGF, IFN-
gamma, IL-1
(Robbins y Cortan)
Desórdenes hemodinámicosTurbulencia
Ramificaciones de las arterias
como en la arteria coronaria
izquierda y la arteria carótida
primitiva.
Pared posterior de aorta
abdominal
LípidosDislipoproteinemias –
hipercolesterolemia
Este daño conduce a la
inflamación:VCAM-1
Linfocitos T y Macrofagos.
Proliferación Músculo Liso
Sintesis de Matrix Extra Celular.
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL• Predispone a regiones especificas
• Ramificaciones: carótida común y arterias coronarias izquierdas
Flujo laminar Producción de
Óxido Nítrico •Vasodilatador
• Inhibe agregación plaquetaria
•Antiinflamatorio
Activa
KLF-2
Expresión de
SuperóxidoDismutasa
•Protege contra especies reactivas de oxígeno
INICIO Y FORMACIÓN DE LA PLACA DE ATEROESCLEROSIS
EL SISTEMA DE TRANSPORTE DE LAS LIPOPROTEÍNAS
Medio de transporte de grasas insolubles en agua por la sangre
EXCESO INTRACELULAR DE COLESTEROL Y SU EFECTO
En respuesta:
- Células periféricas
aumentan transcripción
de ABCA 1 y ABCG1
- Apo A1 activa a LCAT
(lecitina colesterol
aciltranferasa)
- LCAT estimula
internalización de
colesterol libre a HDL
Colesterol dentro de
HDL
Enzima CETPIntercambia
ApoB por colesterol
Receptor Scavenger
SRB1
Al hígado para formar hormonas
esteroideas
ENTRADA Y MODIFICACIÓN DE LIPOPROTEÍNASEndotelio
activado
•Ineficaz como barrera
Aumenta permeabilidad
•Exceso de ingesta
•Muta receptor LDL
•Muta ApoB
•MutaPCSK9
•Regula receptor de LDL
Facilita entrada de
LDL a la íntima
LDL se une proteoglucanos
en espacio subendotelial
•Ayudan a su estancia
•Oxidación causa atrapamiento del LDL
Hipertensión Arterial
- Acentúa unión de LDL a proteoglucanos
- Promueve retención de lipoproteínas en
la íntima
Diabetes
Glucosilaciónde LDL
LDL antigénico
LDL proinflamator
io
Disfunción endotelial
RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS• Monocitos y linfocitos T
Normalmente:
• Expresión de LAM en la superficie endotelial
• Quimioatrayentes
LDL
mo
dific
ad
o
RECLUTA Estimula al endotelio y a células musculares
lisas
INFLAMAProduce citocinasproinflamatorias
MCP1 IL-8
Interferón inducible
de preoteína
10 (diapédesis
)
En placas ateroescleróticas inflamadas:
• LAM persiste atrae ppalmentemonocitos
• Los linfocitos T son fuente importante de citocinas
VCAM1 ICAM1Selectinas E
Selectina P
Molécula de adhesión y internalización a célula
Quimioatrayentes
FORMACIÓN DE LAS CÉLULAS ESPUMOSAS
• Receptores de LDL clásicos no reconocen LDL modificado.
• LDL modificado se internaliza por Receptores Scavenger
• Evaden feedback negativo
• Permite ingestión de macrófagos con colesterol y esteres de colesteril
Eflujo LDLInflujo de
LDL
Liberación de
citocinas
proinflamatorias
Inicialmente , el crecimiento de la placa preserva diámetro del
lumen, no altera flujo, no síntomas isquémicos
Placa tardía, se supera agrandamiento
compensatorio; luz disminuída, flujo
disminuido, causa angina de pecho y claudicación
de extremidades
Rompimiento de la capa fibrosa de la
placa: expone moléculas
protrombóticas
Trombo que emboliza y ocluye
IAM, angina
inestable
PROGRESIÓN DE LA PLACA
MIGRACIÓN DE CÉLULAS DE MÚSCULO LISO
Células espumosas
•Atraen entrada de plaquetas por microfisuras de placa
•PDGF Migración de células de músculo liso al espacio subintimal
• TNF-α , IL-1 , Factor de crecimiento fibroblastico, TGF-β: Proliferación de cél. Musc. Lisas residentes y producción de matriz extracelular
Células endoteliales
•Atraen migración y proliferación de células musculares lisas
Células musculares lisas
•Activan leucocitos
• Liberan citosinas Mantienen INFLAMACIÓN Refuerzan la lesión
MODIFICACIONES DEL FLUJO
EFECTO GLAGOV
Remodelación vascular positiva
Remodelación vascular negativa
Relacionada con:
-Angina inestable
-Infarto de miocardio
-Muerte súbita
Relacionada con:
-Angina de pecho
en esfuerzo
Por: Disminuye flujo, y al aumentar aporte –
demanda isquemia miocárdica
EVOLUCIÓN TEMPORAL DE LA ATEROESCLEROSIS
• Períodos de quietud-crisis• Brotes de proliferación
de músc. Liso• Brotes de depósito de
matriz extracelular
• Ejemplo: Rotura y hemorragia interna de la placa asintomáticos
• Plaquetas activadas liberan PDGF y heparinasa
• Heparinasa: • Normal: degrada
heparan sulfato• migración y replicación
de músc. Liso
METABOLISMO DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
• Las células del músculo liso tienen su propia proliferación que fortalezca la capa fibrosa.
• El deposito de matriz extracelular depende del balance entre
síntesis y
degradaciónde matriz extracelular
DISRUPCIÓN DE LA PLACA
• Integridad de la placa• Balance entre síntesis y degradación de
matriz dura años
• La muerte de células de musculo liso y de células espumosas libera contenidos lípidos absorbidos y detritus celulares Core Lípidico
• La fuerza hemodinámica centrada en región de carga• Se acelera degradación de matriz
extracelular zona vulnerable a ruptura
• Cubierta fibrosa ancha alteran flujo menos propensas a romperse
•Cubiertas finas Frágiles Propensas a romperse trombosis
POTENCIAL TROMBOGÉNICO
• Trombos pequeños se reabsorben más crecimiento de músculo liso y sedimento fibroso
• Alteración de cubierta fibrosa coágulo obstructivo
• Depende de balance entre coagulación y fibrinólisis
Favorece trombo oclusivo
Favorece reabsorción del trombo
Estabilidad de
cubierta fibrosa
Potencial trombogé
nico
Manifestaciones Clínicas
Para recordar… favorecen e inhiben trombosis
COMPLICACIONES DE LAS ATEROESCLEROSIS
1. Calcificación de placa
ateroesclerótica
-Rigidez
-Vasos frágiles
2.Ruptura y ulceración de la
placa
-Exposición de procoagulantes
-Trombo
-Oclusión
3. Hemorragia de la placa
- por ruptura de cubierta
fibrosa o microvasos
4. Embolización del ateroma
-Zonas vasculares distales
5. Debilidad de pared de vasos: -Zona limítrofe: no hay flujo
atrofia pérdida de tejido
elástico aneurisma
Parte dorsal de aorta
abdominal
coronarias proximales
arterias poplíteas
Arteria torácica
descendente
Arterias carótidas internas
Arterias renales
Más
afectadas:
RUPTURA DE LA PLACA• A: Rotura de
endotelioalfombra de plaquetas
• B: Leucocitos y plaqquetasadheridos a subendotelio
• C: Arteria coronaria trombosada
• D: Arteria corornariatrombosada a mayor aumento
BIBLIOGRAFÍA
• Guadalajara, Lilly, Braunwald
PLAQUETAS, CASCADA, PLASMINA , FORMMACION DE TROMBO
• La placa generalmente se rompe en el hombro de la placa.
• Vía extrínseca ; aquí se forma la trombina .
• Vía intrínseca : DAÑO A LA SANGRE
• Vía extrínseca: DAÑO A LA VASCULATURA
• fase DEPENDIENTE : depende de la activación del factor 10
• Factor 3 + fibrina = coagulo
• ¿Cómo hace la plasmina para degradar el trombo?
• Angiotensina 2 ; favorece la