Post on 30-Jul-2020
������������� �����
���� ���������������
�����������
Ciclo intraorgánico de los
medicam
entos.
���������
�������������������
Ciclo intraorgánico de los
medicam
entos.P
aso de los fármacos a través de las
barreras biológicas. A
bsorción.Factores que modifican la
absorción.Biodisponibilidad.Federico G
ago Badenas
Universidad de A
lcalá(federico.gago@
uah.es)
�����������
���������� ��� ��!�������� �����������������������"#��
���$� �����������!�����"#��
������ ���" ��������� !�����
% ��#� ������� �"#��������� �������
���!�&��'()*�+,-�����.
/��0����� ����������
����1������
��+(�*
+'��+,-�.��0��� ��� ����$����!���(�
�� ��')
�+(�)�.'������"���
���������2�* �+,
-������.
������!��0�������3����
��������������������!�
��������������� ������� �0����������
������!������ ���������0���
�����0�������������0����� ����$�����4��1 ������������!��0��� �����������1����������!��0��� �����������1�����������1����� ���� 3��#�����3��������� 3����� �.
��� ��������5�0#�����
�0������ ��6��1�73�����3����
�3���0�3�����0� �
���3�0�����#��3����������� ��$��� ���
�����"��
����������� ��3����� ��3���$���� ��3����0 ����!���!0��3�����
�������������/
���������!�
�����0������1� ������������������!��
�# �� ����� �������������1� 8������������
���0�� ����0�� �
�������4�����" �$������ �����������!����9��!���0��������$���0!���������� �����������������0����� ������� ��:������;�5��������"# ���$�0 ��������
��������������
���� ����
�����0�������������"�����!�����������������
�����1��!�����"#������$����1��!�����0��"#��
����
��0����������"����������4���
����$���������
��<��#��������
0 �������������������������"���+�
����������������"���++�
�������4�����" �$������ ���������"����������
��������!����<��
#�������5�����!����<��
#����
+�0 ������������ ��������"���
��!������ �����=��������1���"#��
����
������������� >�����!�
?�����0 ���1�������>�����!���������������
>�����!��0���1����� �����������"� ����!��� ��
��� ����������!�����1�$���������!�����1���������!��0��1��+�" �������� �0�
����������!��0��1��+�" �������� �0�
��� ��
������0 ��#�����6� �����7
�����0����������1���0 ��
#�����������4����
���"���� ��>�����!����� �)����1�������>�����!����� ���6��� ��
������5�0#����73� ��5�������3������3�� �13�����
��0����3�"�������7�
%?���4�����������"�����������&
���0������� ���0�#�
������4�����"������ �������$�� ����������� �"#��
������1�<�����������
+���1��� �<��� �����������"��
�� !������������������� ��������������� �0������+���1��� �<��� �����
������"���� !��������
����������� ��������������� �0������
��������<���
�������������������������
���0�������������5��
/���������� ������������"�������1������ �����
0��4�������0���
�<� ����0���������"������ �"#����
���0 ��������0���0������ �
0�������60���������0 ����7
?������0��!��0�������=������@A�=�������"���� ��!������� �3�" ��������3�5�0�������!�3����������
� ����3�������������3���0����!���������
���3�4�����"��������"����!��������������
�0��0��� � �BA��
�3�C�1����� ���0��0��� � �BA��
�3�C�1����� ����������" �<���DA��
�������������>��3�D����
0�������A3�E��
�F������0��"����GAA��
�3�C�1����� ����� ��0��0�
��3�D����0��������EA��
�F���������
�><� 3������0��������9��������1����� ���
������0�� ����E��
�3�C�1����� ��������<�0�3�D����
0�������E��
�� �����������������
������� ������������������������� ���
���0 ��������0���0������ �
0�������6�5���!�� ����������7
?�������0���������
0���������������" �����0������3�$��������������0����������>������"��
�� !��������0����
?���1���� �" ��������0 ��������6DA�H�I
�0�������7�?���1���� �" ��������
0 ��������6DA�H�I
�0�������7��*����
�����0��� !����������� ����"����������������������!��$��8�
�������������
������0����������� �����!���� �0������3�4������ �$����"���
� �����0���� ����"�������1������$����4���� �����"�������0�������0���#� ��0���� ������1���9���
����������������� ���0�������"���
����$�0���� ��� �����������"��������0��4������� �0�������
������������������$����"����� ��
������0������0�����
����������
������
��
!
�"#$�
�%����
��
!�
�"&�
� ��
!
�!
��'$'�
��"
�"$'(��
'�����'��
�)"
��!
(�(*�'(+,
'($�
���������-�
��
������ �.������/����0��.����
������ �.����
����/� ���� ��.�'�������� �
���.����
�-� ����1��� ��
2���� 0�����
��� 0�����
����������
������
��
!
�"#$�
����
���������
�����
� !
��"
&��
�
3'��-�����-� ������� �������������� �.��
�/������� ��/��/� ���� ��.�43'��-�����-�
������/����������������� �
���.�������� ��4
/�������!�������� ����"������"��
�� !������������"#��
���$������"���������0��������$��1�����
� ��(/�����
'����������0���
� � �5/��
� � ����5��
���/� �.������ ��/����
� �2� ����� �.�
�0���.������0/�.��2����
� �.������ ��/�����
'����������� ���5�/� ����������60/������ ���
↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓
������ ���������
�/����� ������ ��
�2���
"
7897�� ��
-���
� � ����-�
�
"�1���: 0���
$� �5/�� �2��.1�
'����������� ���5�/� ����������60/������ ���
��;0�.������ �� 0���.�����"
7�
(����.�� /���� � ����9
7�
�� 0���.����� �/ ����
�/� �
��/<��� ��/������� �����8������ �.�������/�
�/��.���� �
↓↓↓↓ ↓
=��> ���
=
��/���
�/���
��0�� ���
/��/� ?
�� ��:����������
"
7897�� ��
-���"
789
7/� �+��/��.�������
�0����������
, ����� ��
-���
��<� ��������������2�������
������� ����� �� ����������:�
*� ��!��������1��������
��������!��$�� ������!�
=/����2�� �
�0�����������/���
�
�!��"
$��!
�?
&"�
!��
'��!(��&�
��
!(
�������
�0�����������/���
��������
���
��
���
���
��
��������
�� ��
���
��� ���
�
��� �
��
��
��
�����
��
����
�� ����
�������
���
�
���
����
��
���
��� � ;��
��*�����-�� 4
���� ����� 0��������
� �������� ��/��� ����@��������
� � ��/�����-�
���������� �� �
=�������� �
: ������ �/ ��/����� �:
��� 0�����������
���� �������� �0��
��� ����� �.�
A��� 0����
�������B
���
0 � ������ �� :� �� ���� �����CC����������
������6��/������/��
����CCC
� ����� :���� ��� ������ ���
�/0�/�-�� ���� �
/��/� ����; � �.�CCC
��
��
��
�����
��
����
�� ����
����
����
�
������
���
����
���
��
�
��
��
�����
���
���
�����
�
��
��
��
�������
���
��
���
����
��� !
��!"�#�$�%&$'()"�*$
�"$�!&�"!'
�)�($*!�&����
�/� �.�
�����;��-�� :�� ����
?������1������ ����������
�� � ���
� �����
0 � �����/� �������0� � ������� �D*
0�E ����� ���; � ��/� *
��� ��;��� 0�� � ��; � ������*
��� ��;��� 0�� � ��; � ������
� �������� ��� �����
0 � ����D*�
��������*
� ���*$ ����� ���������C
� �����
0 � �����/� ����������� 0���� D
* ��
�/��������.����*��/ �� ���;��F
?������1������ ����������
�� � �������0��������� ��������������<��!�
"#����
����<��
"#����
�������<���
GD
�G=
7
�*=�
H
�����3���3������
����<��
?������1������ ����������
�� � �������� �������������"������
��������������
�� ��
��
����
���
�
�����
� �
�� � �
��
���
�� �
���
�
�����
��
%!�!�&�
��
!�&�
��
!���$�
� �)
"
�&��
� !
�&��
� !
���,
(�)"
�+�(���
�
��
��
�
�&��
� !
�&��
� !
���,
(�)"
�+�(���
"�$�'%!�"$ !�
"�$�'%+�
�&��
� !
�&��
� !
���,
(�)"
��� ���$��
�
"�$�'%!�"$ !�
"�$�'%+�
�&��
� !
�&��
� !
7������
$��"
(+!�
$'�� $��!
� � ��
��
����
���
�
�����
� �
� �� �
��
���
�� �
���
�
�����
��
?������1������ ����������
�� � �����$�'%!�"���$'�,!
'���/��.����D*?
���������������� �.�*&� ��/���� ������ ��5�/� *
�������������� ��������D �/ C�,�����������+
A��� ���8 �/ B
AG
UA
Log PA = Log
[A]1-octanol
[A]w
ater
log P > 0 :
fase lipídicalog P
< 0 :fase
acuosa
* �������������� ��������D �/ C�,
�����������+�8I
A��� ���8 �/ B����D��-�
����������/0�������������� ����5��������� ���
� <�D��-� ����;�����/0������ ��
2��
�����-� ����������/0���� � :�� ��������/�� ��� ���
��0 � �����/� ���������
�� �: ���/������/�� ���������������� �.�C
�/�;����-�
����;�����/0��������������������50���2��/����� � :�� �������
�� �: �� ���
��0 � �����/� ����D
*���������������JJ��
����*������/��� ��������
������E �
?������1������ ����������
�� � �����$�'%!�"���$'�,!
� �� 2��� �����������-�
��������-������50������0 �����50���C
�������� �!"���#�����������$�����#��������%#����&
����������
������� �!"���#���������$�����#����������#���� �"����
������� �!"���#���������$�����#����������#���� �"���
��� �"��� �!"���#�����������$�����#��������%#����&
���� �"����
�� �"��� �!"���#���������$�����#����������#���������
"����E ��
���E ��������50�
�*=
�HCCCCCCC=
7
� ����50��
D�
=7
��� K��=
� ��L/�����MJN����� ���
��5�/� �����/���-� ���������/��� �������� ��������E ��
?������1������ ����������
�� � �����$�'%!�"���$'�,!
O/����-����D��=��CP
Q�RQJCJJ�R
������50�D���9 K�PCP
+� �� D��=
�SCP
�*=
�HCCCC=
7
Q�RQ�JJJR
Q�RQJCJJ�R
�*=
��
HCCCC=7
?������1������ ����������
�� � ���
��$�'%!�"���$'�,!
'�/ ���������=�������*=
����0 ��;
�9 H
�=�K����
+���� ���
������� ��
ácido
neutro
1
4
alcalino
1014
"����E ��
���E ��
������50��
�*=�
HCCCCCCC=7
��!"!�$ !�
�'%�!"!�$ !
� ����50��
�D�
�*=7
��'%�!"!�$ !
��!"!�$ !
�������� ��
Ácidos
Bases
&�,! !%$
0J��� ������"#��
������0��������1��
0J��� ������"#��
������0��������1��B
asesÁ
cidosFuerte
Débil
pKa
Cloroquina
Desm
etilimipram
ina
Anfetam
inaA
tropinaH
istamina
Propranolol
Clorprom
azina
Mepiram
ina
Ácido ascórbico
Fenitoína
12111098
––
––
––
––
––
NC
H3
H
OO
OH
NH
N HO
O
NH
N HO
O
Mepiram
inaD
opamina
Noradrenalina (norepinefrina)
Morfina
Cim
etidina, Ergom
etrina
Trimetoprim
Clordiazepóxido
Diazepam
FuerteD
ébil
FenitoínaTiopentalFenobarbital
Clorotiazida
Sulfam
etoxazol
Warfarina
Metotrexato
A.A
.S.
Probenecid
Penicilinas
Ácido clavulánico
87654321
––
––
––
––
––
––
––
–– }
N
N
OC
H3
Cl
Levodopa
OH
ONH
2
OH
OH
O
?��$��� ���0�����������0��1����3�?�K��?������1��!�4���������
�����>��������������������#����
������?����������$��������������
���3�5��� ������)0���������� ���������
���9���$3�����������!�3�5��� ��������� ���������������>������
���������<��!������������!�����������������
��0������
������ �������!����������
Br –
BE
LEÑ
O(H
yosciamus niger)
BE
LLAD
ON
A(A
tropa belladona)
'������ ��
A;���� B���
/������*0/��������� �
�
����� A��*;��� �
� B���
/������ ����
?��$��� ���0�����������0��1����3�?�K��?������1��!�4���������
�����>��������������������#����
������?����������$��������������
���3�5��� ������)0���������� ���������
���9���$3�����������!�3�5��� ��������� ���������������>������
���������<��!������������!�����������������
��0������
������ �������!����������
" ���1��
A��'������!( �� ����� �������µT
� � ���������1� �.�� �/� ������������
���/������
���� ���1�� �A�C�CBA��'�)���%����(���� � ��=
'T���
�/2������@�������� ��� ������������B
� � ���������1� �.�� �/� ������������
���; 0�/ �.�� ��������2�� � ���������� �
��������� � � ���;��B
?������1������ ����������
�� � ���
��$�'%!�"��(� �$ !�%!��"�$�'%!�"$ !��'
*��$�'%!�"��$*"�,!-*
�L/�������� *������� ����/��� ���������
������� �.����������L/����
*� �/ 0��*������:�
*��./'�0��.$*�&�"$ $-*
����L/�������� * �� :�����/��� ���������
������� �.����������L/����
*� �/ 0��*������:�
������� ����������� ������ ����
������������������������ ������
�1��$(��"�
'� ���
��/
!&2*/&$'�
%�3/�4$'�%!&$��'�'���*$�1$
?�/��� ���/����
!&2*/&$'�
1�$� �'�%!&$��'�'���*$�1$
�!��'
!&2*/&$'�
%!&$��'�*$�1$ $'
����-�������$+�
��/��� *U*���� ��������� ���-�C��/������
?�����0 �������0������������"#�����
���$�'%!�"$ !��'����+�
�� ��1��$''�""��5�
��
6-*���������� �+�A+*���.��
��
����#!����#��
�"�"����B*������ �� ��� � �� �� �������� � ��
6��������-� ����
A�#!����#��
�"�"����* ""������+������"����
+�B*������ ����������� ��������-��������
� �
A����"�������
�"�"����)��������� �
+BA����"��
������"�"����)���������
�+B
���$�'%!�"$ !��'� ��'!&/"!'�5�
�������� �� ���
6*���������������")������)�!,)�)����"
A!�$+�BD� ��������-�����
*���������������")�����"A!
�$�BD� ��������-����*���������������")�����"
A!
$�BD�� ��������-����*�#!��"�������")�����"
A'"$���
"$�BD��/���.����
*�!���)�)��������")�����"A+��$�BD������5�����
* �!��������")�����"A�C�C�"
$ +�BD�-�����0� ��
*&����� �-,!�������")�����"
A�
$�BD�-���������� 0�1�����
+�0���������� �������0������������
"#�����
L���� �
��������������������"�����������������
��0���������� ���0�����������������!�3�����������!��
$�� ������!�����"#��
����L���
��� ��!��������"����!������������5������������
���"����!����������������������>0����!��0��������� ��������
�������� �������!�3�����������!��$�� ������!��
������������� �������!�3�����������!��$�� ��
����!�����"#��
����L?0� �������
����������! ����� ��"�����������������
��� ���>��������� ���"#������
L �����0�������� ���"#��
����0���������������������
�� ������������������� ���
��L���1��������������������� ���������4�������"��������������0������������"#��
�����������0�������0���� ������ ����"�����������������1��� ��
��� ����0������ ���"#��
�������
OC
Ts
CN
T1
CN
T2
CN
T3
Nucleósidos
EN
T1
EN
T2
Nucleósidos
MAT
E1-2
MD
R1
MR
P1-4
Aniones
Hidrófobos
Cationes
Orgánicos
����������������������������������
������������������ ���
OC
TsO
CTN
s O
ATs
PE
PT
1P
EP
T2
Iones O
rgánicos
DAT
NE
TG
AT1
SE
RT
Neurotransm
isores
OA
TPs
Aniones
Orgánicos
NR
AM
P1
DM
T1
IRE
G1
Oligopéptidos
Fe+++
MD
R1
MD
R3
BS
EP
Cationes
Hidrófobos
VM
ATVA
ChT
Familia A
BC
~ 50Fam
ilia SLC
~ 300
��������0�������������0���!��6�0�M�7�$��>0� ��!��6�"" �>7����� ������������� ����9��������00� ������"����1����� �������
����!����� �������0����� ������ ���� ���"#��
�������0���������� ���0� ��
��"�����
pH = 4–7
Lumen
Sangre
pH = 7.2
P-gp
CN
TP
epT1O
ATPM
RP
2B
CR
P
EN
T1M
RP
3O
CT1?
�����0����������0�0������5? ?�D6 5��
��0�0���������0������D7
�����7%��'$����&$�(
�(��$�$�&/(
��$&� �&��%�"�&�!�(
/*!'!���"�'"��$&
��'�/��"�$�'%!�"$ !�� ��!&�1!%2%"� !'�
$*!%&$ !�$&�"�$�'%!�"�� ��%�!"!��'
����'��"$��$8$�$.��� $ �9�$&"$�*$%$*� $
�)�($*!'�"�$�'%!�"$ !'�%!��:����;-
������� �D� �
�1��� �� �����
���� ������ �D���� ��1� ����� ��1��
��'
��D�� ��������� � ���
���'��"$��$8$�$.��� $ �9�$&"$�*$%$*� $
&$ !�$%�*$&&$ !��$'!&$"��$&
*2&/&$� �&��%�"�&�!���"�'"��$&
� ��: ���D�: � ����:��: �� �����:
�$&$*�*&!,��A���-�
��D���<��
0������0�� ��L/�� ����:B
�'"��$'$
���������������!"�����
����#$%��→→→ →�������&�����
MR
P1,3
Sangre
����;�
;-0���������� ��
��: �� �� ����/: �� �� ��
(,($�
�$!(
('�'
�!"
��!
((,
($��$!
(('�'
�!
"��
!(
OAT2
OATP
1B1, 1B
32B
1
NTC
P
OC
T1
MR
P2
MD
R1,3
Hepatocito
Bilis
��: �� �� ����/: �� �� ��� : �� �� ���
�����1 ������ ���� ��� �
��
����;�
<-���1� ����1���� �� ��
��/: �� �� ��� : �� �� ���
�����1 ����� ��� 1����� ���
����=�
;-0��E������� ��
��1���� �� ����/: �� �� ��� : �� ��
���������������!"�����
�������� ����������→→→ →�'�������
Orina
OC
TN1/2
MATE
-1
Epitelio del túbulo proxim
al
Li M et al. E
xpert Opin D
rug Metab Toxicol(2006)
hOC
T2/3 hOAT1/3
Epitelio del túbulo proxim
al
Sangre
5�6��!&/*�0��!�$&
5�6��
!(%��(
� !5�6���9�**�0���>,>
/��0����� ����������
��
������� �� � ����5�� ���� 0���.��8�
��� 0����
���������� ��
������� �������� �.�����������
���2�� �����/�.�������-�
���8�� � ����5�� ����
0���.��8���� 0����
���������� ��
������� �� � ����5��
�����������!��������8����������������
"#�����0���1���>��1��� �
)����1��������������!��0 ��
#�������������
�������4�����" �$������ �������!����� ���"#��
�����0��� ��� ����6 ���?
�FK 7
������������<��!�3���0���������������0J
$��� �
0���� ��
�����6���������������������
��� � �570���� ��
�����6���������������������
��� � �57
��=���
� ��� �
�9����������3���0������������ ��������!�
��0�����0��0���!��"��������
�����������������������
��� � �5 ���"#��
����#������0��������5������������� �����������
0��.0JN� ���6O�
.PFO��P7
���"#�������#����������
�0���������0������0���!��
0��.0JN� ���6O'PFO'�
QP7
R���"���������<��������1�����
������������ � ����0�����"���!�S
Fármaco en el sitio de absorción
Elim
inación
% de la dosis60 80
100
Fármaco en el cuerpo
(2)
2 1
=== = >>> >
dtdA
dtdA
)(
dtdA
dtdA
)(
EA
EA
���������0�� ��� �"#��
������� ���������
tiempo (h)
% de la dosis20 40
(1)
(2)(3)
(4)0
4 3
=== = <<< <
dtdA
)(
dtdA
dtdA
)(
A
EA
/��0����� ����������
��
/�"������������
��������������������"#��
��������������4��� ��<�
�� ������ ������ ��!����������
�T� ������� �4��������������
�������������������������
����� /���� ��
�����1�� �
������ �.��
����
���� E
������ �. ���� ��- ��
�����
������������������������
D��� ������ �0���6��> 7
�������0��4����������
��<����� ��#>��
�6��> 7
C�������� ��9�� ����1�
6�'�3� ���������� ��7
+3�++�$�+++����"��������"���� ��������������
�����
"#���������"��������1��������
��������!�
(��������������� �������������������������
�����"������ �)"���������%�����*� ��)����
����N�����������!���
#>����� ���
�� �N�����������!���
������"��<
����N�#����9�� ����1
?��N�0���������� �����
+������������������������������������������
�� )"�����������������������������
*� ��!�������� ��������������������"������� ��������
0 ���$� ��������������������� �1����DH�0��������
4����������� 1 0����6�7�$����DH������� ���6
�7
'+)/+(?)
-+'+�+/
�/
����!����� �����������������4���
����� ����� ��������������� �����
/�0���������/�0���������
�T�������
��������!���DAAI������1�
����
�"��������
�?���� ��������������������������"#��
����$F�� ������������ ������������
��������!��/������!��������!�
��3������ �<��!�����
������������5����U��:�"��������0���
���0��;���� ������!��0��������
��
+�" ��������� ��1������������ �������0����� ���������
"#���������� �����������$� ������!����������"�����
3��3���$������"��������"���� �������������
������"#��
�������"��������1����������������!�
��0����K����
��,
�����������:����� ������� 0���.�T�����������K�������,
'+) V�+T�� -
�+�
�������������"�������������"����1����� �1� ���������������!�
$���� ����������� ���������� �0�����0���
���1������������0��0��������"���������
���� �
��������5��
���� �
��������������
"��(%!�5:6