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Revista Arquivos Científicos (IMMES). Macapá, AP, Ano 2019, v. 2, n. 1, p. 04-11 - ISSN 2595-4407 4
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Excipientes presentes em medicamentos antimicrobianos de diferentes marcas comerciais
Excipients present in antimicrobial drugs of different trademarks
Jaqueline Freitas do Nascimento 1, Evanilza Aristides Santana 2, Antonio Carlos Souza da Silva Júnior 3 1Acadêmica de Farmácia, Instituto Macapaense do Melhor Ensino Superior. Macapá-AP Brasil. E-mail: jackllinefn@hotmail.com *Autor para correspondência 2Acadêmica de Farmácia, Instituto Macapaense do Melhor Ensino Superior. Macapá-AP Brasil. E-mail:evasantana@live.com 3Pesquisador do Instituto de Pesquisas Científicas e Tecnológicas do Estado do Amapá-IEPA. Macapá-AP Brasil. E-mail: jr_bio2005@yahoo.com.br
Palavras-chave
Efeitos adversos Saúde pública Excipientes
O termo excipiente designa agentes que tem funções específicas e segurança avaliada que possibilitam a
obtenção de formas farmacêuticas seguras, estáveis, atraentes e eficazes. Os excipientes possuem objetivos
variados, tais como, auxiliar na preparação do medicamento, fornecer estabilidade, química, física e
microbiológica ao produto, melhorar a biodisponibilidade do princípio ativo no organismo podendo influenciar
na aceitabilidade do paciente além de manter a qualidade do produto durante a estocagem. O trabalho teve
como objetivo realizar um estudo do tipo retrospectivo e descritivo, com abordagem quantitativa través da
contagem dos excipientes mais utilizados com uma abordagem farmacoepidemiológica transversal de bulas de
antimicrobianos de diferentes marcas comerciais, destacando os possíveis efeitos adversos causados. No
período de setembro a outubro de 2018 foram analisadas as bulas de 15 medicamentos antimicrobianos
selecionados de forma aleatória de diferentes marcas comerciais disponíveis no mercado brasileiro, nas formas
sólidas, liquidas e semissólidas. Das 15 formulações farmacêuticas analisadas, seis eram comprimidos (40%),
três eram cápsulas (20%) duas eram soluções (13,33%), duas eram pós (13,33%), uma era pomada (6,67%) e
uma era creme (6,67%). Todas as bulas detalhavam os excipientes presente das formulações. Foi possível
constatar os excipientes metilparabeno, propilparabeno, manitol, povidona e álcool propilenoglicol, havendo a
possibilidade de causar efeitos adversos. Com isso é necessário que ocorra o uso racional de medicamentos
evitando a exposição de grupos suscetíveis a excipientes com potenciais de causar efeitos adversos. Apesar da
obrigatoriedade das indústrias farmacêuticas a descrever a composição do excipientes na bula dos
medicamentos.
Keywords
Adverse effects Public health Excipients
The term excipient refers to agents having specific functions and assessed safety which enable the production of
safe, stable, attractive and effective dosage forms. The excipients have varied objectives, such as assisting in the
preparation of the medicament, providing stability, chemical, physical and microbiological to the product,
improving the bioavailability of the active principle in the body and may influence the acceptability of the
patient in addition to maintaining the quality of the product during storage. The aim of this study was to
conduct a descriptive study by analyzing the antimicrobial package inserts of different commercial brands,
quantifying which excipients are most used, and highlighting the possible adverse effects caused. From
September to October 2018 the package inserts of 15 antimicrobial drugs selected from different commercial
brands available in the Brazilian market were analyzed in the suspension, tablet, capsule and ointment
presentations. Of the 15 pharmaceutical formulations analyzed, six were tablets (40%), three were capsules
(20%) two were solutions (13.33%), two were powders (13.33%), one was ointment and one was cream (6.67%).
All package inserts detailed the excipients present in the formulations. The excipients were methylparaben,
propylparaben, monitol, povidone and propylene glycol, with the possibility of causing adverse effects. This
requires the rational use of drugs, avoiding the exposure of groups susceptible to excipients with the potential to
cause adverse effects. Despite the obligation of pharmaceutical companies to describe the composition of the
excipients in the package leaflet.
INTRODUÇÃO
O termo excipiente designa agentes que tem funções
específicas e segurança avaliada que possibilitam a obtenção
de formas farmacêuticas seguras, estáveis, atraentes e
eficazes (VILLANOVA; SÁ, 2009). Os excipientes possuem
objetivos variados, tais como, auxiliar na preparação do
medicamento, fornecer estabilidade, química, física e
microbiológica ao produto, melhorar a biodisponibilidade do
princípio ativo no organismo podendo influenciar na
aceitabilidade do paciente além de manter a qualidade do
produto durante a estocagem (FERREIRA; VILLANOVA, 2012).
Excipientes presentes em medicamentos antimicrobianos de diferentes marcas comerciais
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Villanova e Sá (2009) ainda destacam que este tradicional
conceito de excipiente vem passando por grande evolução.
Sabe-se que o comportamento da forma farmacêutica
depende de diversas variáveis no processo produtivo, da
interação entre os excipientes e do impacto que estes podem
apresentar sobre o princípio ativo, como foi visto
anteriormente os excipientes são simples substâncias
facilitadoras da administração e estabilizadoras das formas
farmacêuticas, passaram a ser considerados, constituintes
essenciais que garantem o desempenho do medicamento e
segurança na obtenção do efeito terapêutico.
Para Balbani, Stelzer e Montovani (2006), os excipientes
dos medicamentos de uso interno são classificados em:
diluentes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes,
conservantes, aromatizantes, corantes, adoçantes,
emulsificantes, solventes, espessantes, estabilizantes,
antioxidantes, tensoativo. Esses compostos são responsáveis
por manter os medicamentos estáveis, livres de
microrganismos e adequados ao consumo por longo período
de tempo, além de torná-los palatáveis, favorecendo a
adesão ao tratamento pelo paciente. Aponta-se para a
existência aproximadamente 1300 excipientes usados pela
Indústria Farmacêutica (MONTEIRO, 2013).
A estabilidade dos produtos farmacêuticos depende
muito de fatores ambientais como umidade, luz e
temperatura além de outros fatores como as propriedades
físicas e químicas das substâncias ativas presentes nos
excipientes farmacêuticos, sua composição, processo de
fabricação, tipo e propriedade dos materiais usados para
embalagem (SOUZA; ALÉSSIO; GOMES, 2009).
Por muito tempo os excipientes foram descritos como
substâncias inertes que não apresentavam ação
farmacológica ou efeito toxicológico e, dessa maneira, nunca
eram levados em consideração quando um paciente
apresentava reações adversas. No entanto, sabe-se que estes
compostos podem afetar diretamente o perfil de segurança
dos medicamentos, podendo ser responsáveis por inúmeros
efeitos adversos (SCADDING, 2009).
Dessa forma, o trabalho teve como objetivo realizar um
estudo descritivo através de análise de bulas de
antimicrobianos de diferentes marcas comerciais,
quantificando quais excipientes são mais utilizados, e
destacando os possíveis efeitos adversos causados.
MÉTODOS
Trata-se de um estudo do tipo retrospectivo e descritivo,
com abordagem quantitativa realizado no período de
setembro a outubro de 2018. Foram analisadas as bulas de
15 medicamentos antimicrobianos selecionados de forma
aleatória de diferentes marcas comerciais disponíveis no
mercado brasileiro, nas formas sólidas, liquidas e semi-
sólidas. Anotou-se os dados referentes a presença de
excipientes, destacando suas funções de acordo com o
Handbook of pharmaceutical excipientes (ROWE; SHESKEY;
OWEN, 2006) tais como: conservantes, diluentes,
aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, aromatizantes,
dessecantes, adsorventes, viscosificante, solubilizantes,
corantes, adoçantes, plastificantes, molhantes,
anticoagulantes, acidificantes, emulsificantes, solventes,
espessantes, estabilizantes, antioxidantes, emolientes. A
frequência relativa foi a medida tomada dos excipientes para
verificar os mais encontrados e a descrição de seus possíveis
efeitos adversos foi feita de acordo com o relatado na
literatura.
A revisão de literatura foi do tipo narrativa, sem critérios
explícitos e sistemáticos de busca, seguida de uma análise
crítica. Sendo realizada a partir de um mapeamento de
material científico, dentre eles artigos, resumos, livros, teses
e dissertações disponíveis na internet, da qual a temática
abordasse efeitos adversos relacionados aos excipientes.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Das 15 formulações farmacêuticas analisadas presentes
na tabela 1, seis eram comprimidos (40%), três eram
cápsulas (20%) duas eram soluções (13,33%), duas eram pós
(13,33%), uma era pomada (6,67%) e uma era creme
(6,67%). Todas as bulas detalhavam os excipientes presente
das formulações.
Conservantes
Os conservantes tem como função prevenir o
crescimento microbiano. Em relação ás informações
apresentadas nas bulas, foram encontrados três
componentes que tem como função serem conservantes: o
Álcool etílico presente em dois medicamentos (Cefalexina e
Cloridrato de Neomicina) e Metilparabeno e Propilparabeno
presente no Cloridrato de Neomicina como apresentados na
tabela 2.
Os Parabenos são ésteres do ácido p-hidroxibenzoico que
possuem características como boa solubilidade em água,
amplo espectro de atividade, além de serem incolores,
inodoros e insípidos (AULTON, 2003; SONI et al., 2005). Os
parabenos possuem variadas características que tem se
tornado evidente quanto ao uso em conjunto, tem maior
atividade em faixa de pH 4,5-7,5, quando colocados em água
possuem elevada estabilidade, tem largo espectro de
atividade antimicrobiana e são eficazes contra bactérias e
Jaqueline Freitas do Nascimento, Evanilza Aristides Santana, Antonio Carlos Souza da Silva Júnior
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fungos (ELDER, 1984; SONI et al., 2005).
O mecanismo de ação dos parabenos é bastante
complexa, porém ainda desconhecida. Sugere-se que os
parabenos possuem ação sobre a síntese de DNA e RNA
(FERNANDES et al., 2013). Sobre o mecanismo de transporte
pelas membranas (FREESE; SHEU; GALLIERS, 1973), ou sobre
enzimas-chave como fosforotransferases e ATPases (MA;
MARQUIS, 1996)
Vários casos de reações adversas a parabenos foram
relatados por Soni et al. (2005), com destaque para as
reações de hipersensibilidade, Parte dessas moléculas são
convertidas ao ácido p-hidroxibenzóico durante seu
metabolismo, sendo estruturalmente relacionado ao ácido
acetilsalicílico (SILVA et al., 2008).
Tabela 1. Medicamentos analisados, princípios ativos e excipientes por fórmula farmacêutica.
Grupo Princípios Ativos Excipientes
1 Amoxicilina tri-hidratada Dióxido de silício, lauril sulfato de sódio e
estearato de magnésio. 2 Ampicilina Dióxido de silício e estearato de magnésio.
3 Azitromicina di-hidratada
Celulose microcristalina, crospovidona, amido, povidona, talco, estearato de
magnésio, dióxido de silício, lauril sulfato de sódio, copolímero de polivinil, álcool polietilenoglicol, macrogol e dióxido de
titânio.
4 Benzilpenicilina benzatina Citrato de sódio, lecitina, manitol, povidona, polissorbato, água para
injetáveis.
5 Cefalexina
Celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio,
croscarmelose sódica, estereato de magnésio, talco, hipromelose, macrogol, crepúsculo n. 6, dióxido de titânio, álcool
etílico, água purificada.
6 Cefadroxila Estearato de magnésio e amidoglicolato de
sódio. 7 Ceftriaxona dissódica Água para injetáveis
8 Clindamicina Álcool benzílico, edetato dissódico,
hidróxido de sódio e água para injetáveis.
9 Cloridrato de ciprofloxacino
Celulose microcristalina, povidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício,
esterato de magnésio, copolímero de polivinil álcool polietilenoglicol, macrogol.
10 Norfloxacino
Celulose microcristalina, croscarmelose sódica, gliceril behenato, dióxido de silício
coloidal, eudragit, dióxido de titânio, estearato de magnésio, talco e álcool
polietilenoglicol.
11 Sulfametoxazol + trimetoprima Estearato magnésio, povidona,
amidoglicolato de sódio e docusato de sódio.
12 Metronidazol Estearato de magnésio, celulose
microcristalina, povidona
13 Levofloxacina
Lauril sulfato de sódio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica,
dióxido de silício,estearato de magnésio, povidona, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e oxido
de ferro vermelho. 14 Colagenase + Cloranfenicol Parafina liquida e vaselina.
15 Cloridrato de Neomicina Metilparabeno, propilparabeno, petrolato
liquido, álcool etílico, lanolina anidra e petrolato branco.
Excipientes presentes em medicamentos antimicrobianos de diferentes marcas comerciais
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Tabela 2. Frequência dos excipientes nas bulas avaliadas e suas respectivas funções nas formulações
Excipiente Função* Frequência (%)
Dióxido de silício coloidal
Adsorvente, agente anti-aglomerante, estabilizador de emulsão, deslizante, agente de suspensão,
desintegrante de comprimidos, estabilizador térmico, agente de aumento de viscosidade.
1(40%)
Estearato de magnésio Lubrificante para comprimidos e cápsulas 10(66,66%)
Celulose microcristalina Agente de suspensão, adsorvente, diluentes para
comprimidos e cápsulas e desintegrante de comprimido 6(40%)
Amido Deslizante, diluente para comprimidos e cápsulas,
desintegrante. 1(6,6%)
Povidona Desintegrante, ajuda na dissolução e agente de
suspensão. 6(40%)
Talco Agente anti-aglomerante, deslizante, diluente para
comprimidos e cápsulas e lubrificante 3(20%)
Lauril sulfato de sódio Sulfactante, aniônico, detergente, agente emulsificante,
lubrificante, agente molhante e penetrante de pele. 3(20%)
Crospovidona Desintegrante de comprimidos 1(6,66%) Copolímero de polivinil Agentes de revestimento 2(13,33%)
Álcool polietilenoglicol Base de pomada, plastificante, solvente, base de
supositório e lubrificantes de cápsulas e comprimidos. 3(20%)
Macrogol Potencializador de dissolução, tensoativo na iônico e
agente solubilizante. 4(26,66%)
Dióxido de titânio Agente de revestimento ou pacificador e pigmento. 4(26,66%)
Citrato de sódio Agente alcalinizante, agente tamponante, emulsificante
e agente sequestrante. 1(6,66%)
Lecitina Agente emulsificante, agente solubilizante e emoliente. 1(6,66%)
Manitol Diluente para preparações liofilizadas, para
comprimidos e cápsulas, agente edulcorante e agente de tonicidade.
1(6,66%)
Polissorbato Molhante 1(6,66%) Amidoglicolato de sódio Desintegrante de comprimidos e cápsulas 3(20%)
Água para injetáveis Solvente 2(13,33%) Álcool benzílico Solvente, desinfetante, 1(6,66%)
Edetato dissódico Agente quelante 1(6,66%) Hidróxido de sódio Agente aucalinizante e agente de tamponamento 1(6,66%)
Croscarmelose sódica Desintegrante de comprimidos e cápsulas 4(26,66%) Crepúsculo n. 6 Corante 1(6,66%)
Amido pré-gelatinizado Diluente de comprimidos e cápsulas, desintegrantes e
aglutinante. 1(6,66%)
Hipromelose Agente de revestimento, polímero controlador, agente estabilizante, agente de suspensão, aglutinante, agente
de aumento de viscosidade 2(13,33%)
Álcool etílico Conservante antimicrobiano, desinfetante, penetrante
da pele, solvente. 2(13,66%)
Docusato de sódio Sulfactante aniônico, agente molhante 1(6,66%) Eudragit Agente de revestimento 1(6,66%)
Parafina liquida Base de pomada, agente endurecedor. 1(6,66%) Vaselina Umectantes 1(6,66%)
Metilparabeno Conservante antimicrobiano 1(6,66%) Propilparabeno Conservante antimicrobiano 1(6,66%)
gliceril behenato Agente de revestimento, aglutinante, lubrificante. 1(6,66%) petrolato liquido Emoliente, base de pomada. 1(6,66%) petrolato branco Emoliente, bases de pomada e plastificante. 1(6,66%) lanolina anidra Agente emulsificante e base de pomada 1(6,66%) Água purificada Solvente 1(6,66%)
Óxido de ferro amarelo Corante 1(6,66%) Óxido de ferro vermelho Corante 1(6,66%)
*Fonte: Rowe, Sheskey e Owen (2006).
Jaqueline Freitas do Nascimento, Evanilza Aristides Santana, Antonio Carlos Souza da Silva Júnior
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Edulcorante
Nas bulas avaliadas, foi constatado a presença de apenas
um edulcorante, o manitol, que estava presente na
Benzilpenicilina benzatina. Edulcorantes são substâncias
usadas para correção do gosto de uma determinada
preparação, tendo como exemplo variados açucares mais ou
menos energéticos (RAMOS; MORAIS, 2013). Prisma et al.
(2003) citam uma corrente de oposição ao excesso de
edulcorantes nos comprimidos, pois isso daria a origem a
intoxicação em crianças através de acidentes ocasionados
pela ingestão dos medicamentos como guloseimas.
É importante destacar que o manitol, quando excipiente,
apresenta baixos teores na formulação, porém, quando
administrado em maiores concentrações, por via intravenosa
pode causar reações de hipersensibilidade e por via oral
pode gerar diarreia osmótica, e impacto na taxa de
esvaziamento gástrico (URSINO et al., 2011). O manitol é um
alditol que possui 6 carbonos, cuja fórmula química é
C6H14O6 e com ponto de fusão de 166 oC (MORANDINI,
2013).
Corantes
Os corantes encontrados nas formulações foram o
dióxido de titânio (presente nos medicamentos Azitromicina
di-hidratada; Cefalexina; Norfloxacino e Levofloxacina),
crepúsculo n. 6 (Cefalexina), óxido de ferro amarelo e
vermelho (presente na Levofloxacina). Estes são aditivos que
tem como definição substância que confere, aumenta ou
restaura a cor (FOOD INGREDIENTS BRASIL, 2016). Os
corantes são misturados ao medicamento com a finalidade
de produzir uma aparência diferente, para distinguir uma
formulação característica de outras com aparência
semelhante tornando os comprimidos mais atrativos
(ABRANTES 2015).
Segundo Castro, Ahlert e Colet (2010), não foram
relatados efeitos adversos com o uso de corantes em
medicamento, mesmo assim, ainda é necessário informar no
rótulo de antimicrobianos, além dos corantes utilizados na
formulação, o seu teor empregado, permitindo, dessa forma
verificar o cumprimento dos limites máximos preconizados
na literatura.
Por outro lado, a Agência Internacional de Pesquisa sobre
Câncer (IARC, International Agency for Research on Cancer),
caracterizou em 2006 o dióxido de titânio (TiO2) como uma
substancia com potencial cancerígeno a humanos (IARC,
2006). As pesquisas realizadas tiveram como resultados a
indução de câncer no trato respiratório dos ratos após terem
sido expostos ao TiO2. Enquanto que estudos realizados por
Huang et al. (2009) e Trouiller et al. (2009) discorrem que
nanopartículas de TiO2 levam a genotoxicidade e
citotoxicidade em várias linhagens de cultura de células, bem
como o seu alto potencial carcinogênico em modelos
animais (HUANG et al, 2009; TROUILLER, 2009).
O dióxido de titânio no Brasil, é padronizado como um
agente corante artificial (pigmento) pela Ministério da Saúde
(BRASIL, 1977), porém não há uma declaração quanto aos
valores máximos permitidos para uso, em qualquer matriz. A
Food and Drugs Administration (FDA), que é um órgão
governamental dos Estados Unidos, determina teores
máximos de 1% (m/m) para dióxido de titânio, somente
quando usado como corante alimentício (FDA, 2017).
Lubrificante
Os lubrificantes também merecem destaque, estes que
são usados no processo de fabricação de comprimidos e
cápsulas, com o intuito de minimizar o atrito entre o pó e as
superfícies metálicas dos equipamentos. O lubrificante mais
utilizado é o estearato de magnésio, encontrado neste
trabalho em oito dos medicamentos avaliados (Amoxicilina
tri-hidratada; Ampicilina; Azitromicina di-hidratada;
Cefadroxila; Norfloxacino; sulfametoxazol + trimetoprima;
Metronidazol e Levofloxacina), o seu efeito hidrofóbico,
geralmente retarda a penetração de líquidos nos
componentes presentes na formulação, diminuindo a
velocidade de dissolução. Com isso, os efeitos podem ser
minimizados através da adição concomitante de um diluente
hidrofílico ou de um tensoativo solúvel em água (AULTON,
2005).
O estereato de magnésio, cuja formula química é
C36H70MgO4 é um pó branco, impalpável, incompatível com
ácidos, álcalis e sais de ferro. Com seu potencial hidrofóbico,
ele é capaz de retardar a dissolução de formas farmacêuticas
sólidas, precisando ser usado na menor concentração
possível. A sua eficácia de lubrificação pode ser afetada pelas
suas características físicas, sendo que o tempo para a
mistura do estearato de magnésio deve ser controlado
(FERRAZ, 2019).
Diluente
O diluente é o excipiente mais usado em formulações de
sólidos orais com o intuito de aumentar a densidade bruta
de um produto, ele precisa ser quimicamente inerte, ter
propriedades farmacêuticas boa, não ser higroscópico e ter
gosto aceitável (DA SILVA, 2013). Destas características, nem
todas são encontradas em uma única substância, com isso
variados produtos estão sendo utilizados como diluentes
(AULTON, 2005). Das bulas avaliadas neste estudo foram
encontrados três diluentes nos medicamentos, tais como, o
Excipientes presentes em medicamentos antimicrobianos de diferentes marcas comerciais
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Amido (Azitromicina di-hidratada); a celulose microcristalina
(Azitromicina di-hidratada; Cefalexina; Cloridrato de
ciprofloxacino; Norfloxacino; Metronidazol; Levofloxacina) e
o talco (Azitromicina di-hidratada; Cefalexina e
Norfloxacino).
O amido, com a fórmula química (C6H10O5)n, é um pó
branco, fino, que possui variação nas suas características de
formato e tamanho das partículas de acordo com sua origem
botânica: amido de milho, batata, arroz e trigo, entre outros.
É necessário uma atenção especial devido a contaminação
por microrganismos. Ele possui baixas propriedades de fluxo,
sendo, também, bastante higroscópico e pode conter até
15% de umidade. O amido é relativamente estável, não
tendo relatos de incompatibilidade com componentes
normalmente utilizados em fórmulas farmacêuticas sólidas
(FERRAZ, 2019).
Aglutinante
Para melhorar a dissolução de fármacos que são pouco
solúveis por causa das propriedades hidrofílicas das
superfícies dos grânulos é feita a adição de aglutinantes
(ABDOU; HANNA; MUHAMMAD, 2000). O uso de
aglutinantes pode também favorecer a dissolução através da
hidrofilização da superfície de contato entre as partículas do
fármaco e os líquidos biológicos (DORNELAS et al., 2008).
Contudo os aglutinantes encontrados nas bulas dos
antimicrobianos foram o Amido pré-gelatinizado
(Cefalexina); Hipromelose (Cefalexina e Levofloxacina) e o
gliceril behenato (Norfloxacino)
Desintegrante
A presença na formulação de um agente desintegrante,
tem como função facilitar a desagregação das cápsulas,
fazendo com que a área superficial seja aumentada
resultando na promoção da dissolução do fármaco
(FERREIRA, 2010). Dos quinze medicamentos estudados a
maioria apresentava algum desintegrante como a celulose
microcristalina (Azitromicina di-hidratada; Cefalexina;
Cloridrato de ciprofloxacino; Norfloxacino; Metronidazol;
Levofloxacina) povidona (Azitromicina di-hidratada;
Benzilpenicilina benzatina; Cloridrato de ciprofloxacino,
sulfametoxazol+ trimetoprima, Metronidazol, Levofloxacina);
croscarmelose sódica (Cefalexina; Cloridrato de
ciprofloxacino; Norfloxacino; Levofloxacina).e amido glicolato
de sódio (Cefalexina, Cefadroxila, sulfametoxazol +
trimetoprima).
Destes, merece destaque a Povidona, onde já existem
relatos de reações adversas em determinados
medicamentos, foi constado por Monteiro (2013) que seu
consumo por crianças pode causar Reações anafiláticas.
Molhante
Já os agentes molhantes são acrescentados na
formulação com a finalidade de aumentar a molhabilidade
do ativo. Sabe-se que para ser um pré-requisito para o
processo de desintegração é preciso da molhabilidade da
partícula (PURY et al, 2010). Os agentes molhantes
encontrados neste trabalho foram Lauril sulfato de sódio
(Amoxicilina tri-hidratada; Azitromicina di-hidratada e
Levofloxacina), Polissorbato (Benzilpenicilina benzatina). No
trabalho de Tije et al. (2003), foram relatados degeneração
vesicular e reações de hipersensiibilidade aguda como
efeitos adversos do polissorbato.
Revestimento
O revestimento é usado para mascarar odores e sabores
desagradáveis, ter uma administração facilitada, entre
outros, ele consiste em aplicar um material na superfície
externa de uma partícula sólida (HOGAN, 2005). Foram
encontrados neste trabalho os seguintes excipientes de
revestimento, Copolímero de polivinil (Azitromicina di-
hidratada, Cloridrato de ciprofloxacino), Dióxido de titânio
(Azitromicina di-hidratada, Cefalexina, Norfloxacino,
Levofloxacina), Hipromelose (Cefalexina, Levofloxacina),
Eudragit (Norfloxacino), gliceril behenato (Norfloxacino).
Plastificante
Já os plastificantes tem como objetivo melhorar as
propriedades mecânicas do revestimento, facilitando a
formação da película (FELTON; McGINITY, 1999). Resultando
na diminuição da fragilidade e a incidência de rachaduras por
gerar elasticidade e flexibilidade (ESERIAN; LOMBARDO,
2014). Os plastificantes encontrados nas formulações foram,
o Álcool polietilenoglicol (Azitromicina di-hidratada,
Cloridrato de ciprofloxacino, Norfloxacino) e o petrolato
branco (Cloridrato de Neomicina). Destes, o Formulário
terapêutico (BRASIL, 2008) menciona como efeitos adversos
do Álcool polietilenoglicol a toxicidade em neotatos e a
hipersenbibilidade para pacientes com queimaduras
extensas.
CONCLUSÕES
Com a avaliação das informações presentes nas bulas dos
antimicrobianos analisados, foi possível constatar a presença
de excipientes com potenciais de causar efeitos adversos.
Para mitigar tais problemas decorrentes desse consumo, é
Jaqueline Freitas do Nascimento, Evanilza Aristides Santana, Antonio Carlos Souza da Silva Júnior
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necessário que ocorra o uso racional de medicamentos
evitando a exposição de grupos suscetíveis a tais excipientes.
Ainda é importante ressaltar que apesar da obrigatoriedade
das indústrias farmacêuticas a descrever a composição do
excipientes na bula dos medicamentos (BRASIL, 2009), ainda
é necessária uma legislação para fazer rotulagens mais
apropriada com alertas nas bulas sobre as reações adversas
provenientes dos excipientes.
Mesmo os excipientes sendo utilizados em concentrações
muito reduzidas, ainda são capazes de desencadear reações
adversas como foram citadas durante o trabalho. Outro fato
importante, é a falta de leitura da bula por pacientes e
profissionais da saúde ou mesmo pela falta de conhecimento
a respeito de excipientes antes da prescrição de
medicamentos, tornando fundamental a atuação do
profissional farmacêutico para ajudar na maior segurança
dos pacientes.
REFERÊNCIAS
ABDOU, H.M.; HANNA, S.; MUHAMMAD, N. Dissolution. In:
GENERO A.R., ed. Remington: The science and practice of
pharmacy. 20.ed. Baltimore: Lippincott Williams &
Wilkins. p.654-666. 2000.
AUTON, M.E. Delineamento de formas farmacêuticas. Porto
alegre: Artmed, 2ª ed. p.261, 2005.
BALBANI, A.P.S; STELZER, L.B; MONTOVANI, J.C. Excipientes
de medicamentos e as informações da bula. Revista
Brasileira de Otorrinolaringologia. São Paulo, v. 72, nº 6,
2006.
BRASIL. Agencia nacional de vigilância sanitária. Resolução n
47, de 8 de setembro de 2009. Estabelece regras para
elaboração, harmonização, atualização, publicação e
disponibilização de bulas de medicamentos para
pacientes e para profissionais de saúde. Diário oficial da
união. Brasilia, DF,2009.
BRASIL. Comissão Nacional de Normas e Padrões para
Alimentos, do Ministério da Saúde. Resolução nº 44, de
1977. Considera corante a substância ou a mistura de
substâncias que possuem a propriedade de conferir ou
intensificar a coloração de alimento (e bebida). Diário
Oficial da União. Poder Executivo, de 01 de fevereiro de
1978. Disponível em:
http://portal.anvisa.gov.br/documents/33916/391619/RE
SOLUCAO_CNNPA_44_1977.pdf/b8d43a0d-5c1b-4be1-
ba69-67f69cf55446. Acessado em: 17 jan 2019.
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência,
Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de
Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos.
Formulário terapêutico nacional 2008. – Brasília:
Ministério da Saúde, 2008. Disponível em:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/formulario_t
erapeutico_nacional_2008.pdf. Acessado em: 21 out
2018.
CASTRO, A.L.M; AHLERT, E.R; COLET, C.F. Avaliação do risco
de reações adversas causadas por excipientes em
formulações de anticoncepcionais. Revista contexto e
saúde. v.10, n. 19, p. 146-149, 2010.
DA SILVA, D.C. Ensaios físicos dos excipientes e avaliação das
farmacopeias. 53 f. Trabalho de conclusão de curso
(Especialização em Tecnologia Industriais Farmacêuticas)
- Fundação Oswaldo cruz, Rio de Janeiro, 2013.
DORNELAS, C.B; RESENDE, D.K; TAVARES, M.I.B, CABRAL,
A.S.G.L.M. Preparação e avaliação reacional de
nanocompósitos de PVP K-30- montmorilonita (natural e
organicamente modificada) por difração de raios X.
Polímeros: Ciência e Tecnologia. v.18, n.2, p. 187-192,
2008.
ELDER, R.L. Final reporto n the safety assessment of
methylparaben, propylparaben. Journal of the American
college of toxicology, v.3, p.147-209, 1984.
ESERIAN, J.K; LOMBARDO, M. Comprimidos revestidos por
película: tipos de não-conformidades e suas causas.
Revista Eletrônica de Farmácia. v. 11, n.3, p.32-47, 2014.
FDA. Food & Drug Administration. Summary of color
additives for use in United States in foods, drugs,
cosmetics, and medical devices. 2017. Disponível em:
http//www.fda.gov/Forlndustry/ColorAdditives/ColorAdd
itivesInventories. Acessado em: 17 jan 2019.
FELTON, L.A.; McGINITY, J.W. Adhesion of polymeric films to
pharmaceutical solids. European Journal of
Pharmaceutics and Biopharmaceutics. v.47, n.1, p.3-14,
1999.
FERRAZ, H.G. Formas farmacêuticas sólidas: comprimidos e
comprimidos revestidos. FCF/USP. Disponível em:
https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/3500709/mod_
resource/content/0/Comprimidos%20e%20comprimidos
%20revestidos.pdf, Acessado em: 10 fev 2019.
FERREIRA, A.O. Guia prático da farmácia magistral. 4 ed.,
versão ampliada. São Paulo: pharmabooks editora, 2010.
FERREIRA, A.O.; VILLANOVA, J. Excipientes e adjuvantes.
Revista Brasileira de Farmácia. v.93, n.2, p.136-145, 2012.
FOODS INGREDIENTS BRASIL. Corantes. Revista fi. n. 39,
p.24-46, 2016.
FREESE, E.; SHEU, C. W.; GALLIERS, E. Function of lipophilic
acids as antimicrobial food additives. Nature. v.241,
n.5388, p.321-325, 1973.
HOGAN, J. Revestimento de comprimidos e
multiparticulados. In: AULTON, M.E. Delineamento de
formas farmacêuticas, 2. ed., Artmed: Porto Alegre, 2005,
677 p.
Excipientes presentes em medicamentos antimicrobianos de diferentes marcas comerciais
Revista Arquivos Científicos (IMMES). Macapá, AP, Ano 2019, v. 2, n. 1, p. 04-11 - ISSN 2595-4407 11
HUANG, S.; CHUEH, P.J.; LIN, Y.; SHIH, T.; CHUANG, S.
Disturbed mitotic progression and genome segregation
are involved in cell transformation mediated by nano-
TiO2 long-term exposure. Toxicology and applied
pharmacology. v.241, n.2, p.182-194, 2009.
IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to
Humans; “Carbon black, titanium dioxide and non-
asbestiform talc”, IARC, Lyon (france), 93, 2006.
MA, Y.; MARQUIS, R. E. Irreversible paraben inhibition of
glycolysis by Streptococcus mutans GS-5. Letters in
Applied Microbiology. v.23, n.5, p.329-333, 1996.
MONTEIRO, A.S.C. Segurança dos excipientes utilizados nos
medicamentos genéricos numa população pediátrica. 176
f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) -
Universidade da beira interior, 2013.
MORANDINI, L.M.B. Isolamento, determinação estrutural e
atividade microbiológica de moléculas bioativas no fungo
ectomicorrízico Scleroderma UFSMSc1 (Persoon) fries.
Tese de doutorado programa de pós-graduação em
química da Universidade Federal de Santa Maria. 2013.
FERNANDES, J.P.S.; SAVINO, G.; AMARANTE, A.C.G.; SOUSA,
M.R.; SILVA, G.R.; CIANCIULLI, M.E.; CORRÊA, M.F.;
FERRARINI, M. Estudo das relações entre estrutura e
atividade de parabenos: uma aula prática. Química Nova.
v.36, n.6, p.890-893, 2013.
PINTO, T. J. A.; KANEKO, T. M.; OHARA, M. T.; Controle
Biológico de Qualidade de Produtos Farmacêuticos,
Correlatos e Cosméticos, 2ª ed., Atheneu: São Paulo,
2003.
PRISTA, L.V.N.; ALVES, A.C.; MORGADO, R.; LOBO, J.S.
Tecnologia farmacêutica. 6. Ed.v.1. Lisboa: fundação
calouste gulbenkian, 2003.
PURY, V; DANTULIRI, A.K; KUMAR, N; BANSAL, A.K.
Wettability and surfasse chemestry of crystalline and
amorfos forms of a poorly water soluble drug. Europan
jornal of pharmaceutical scienses. v.40, p.84-93, 2010.
RAMOS, G; MORAIS, D.C.M. Revisão de literatura sobre
excipientes em farmácia de manipulação. Foco. v.4, n.5,
p.11-26, 2013.
ROWE, R.C; SHESKEY, P.J; OWEN, S.C. Handbook of
pharmaceutical excipientes. 5ª ed – american
pharmacists association, 2006 945 f.
SCADDING, G. Pediatric allergy medications: review of
currently available formulations. Current Medical
Research and Opinion. v.25, n.8, p. 2069-2079, 2009.
SILVA, A.V.A; FONSECA, G.C; ARRAIS, P.S.D; FRANCELINO, E.V.
Presença de excipientes com potencial para indução de
reações adversas em medicamentos comercializados no
Brasil. Revista brasileira de ciências farmacêuticas. v.44.
n.3, p.388-405, 2008.
SONI, M.G; BURDOCK, G.A; TAYLOR, S.L; GREENBERG, N.A.
Safety assesment of propyl paraben: a review of the
published literature. Food and chemical toxicology. v.39,
n.6, p.513-532, 2005.
SOUZA, K.J.; ALÉSSIO, P.V.; GOMES, A.J.P.S. Desenvolvimento
de excipiente específico para cápsulas de nifedipina
preparadas magistralmente: parte I. Revista Ciências
Farmacêuticas Básica e Aplicada. v.30, n.3, p.257- 261,
2009.
TIJE, A.J.; VERWEIJ, J.; LOOS, W.J.; SPARREBOOM, A.
Pharmacological effects of formulation vehicles:
implications for cancer chemotherapy. Clinical
Pharmacokinetics. v.42, n.7, p.665-685, 2003.
TROUILLER, B.; RELIENE, R.; WESTBROOK, A.; SOLAIMANI,
P.;SCHIESTL, R.H. Titanium dioxide nanoparticles induce
DNA damage and genetic instability in vivo in mice.
Cancer Research. v.68, n.22, p.8784-8789, 2009.
URSINO, M.G; POLUZZI, E.; CARAMELLA, C.; DE PONTI, F.
Excipients in medicinal products used in gastroenterology
as a possible cause of side effects. Regulatory Toxicology
and Pharmacology. v.60, n.1, p.93-105, 2011. VILLANOVA, J.C.O.; SÁ, V.R. Formas sólidas. In: VILLANOVA,
J.C.O.; SÁ, V.R. Excipientes. Guia prático para padronização. Formas Farmacêuticas orais sólidas e líquidas. 2. ed. São Paulo: Pharmabooks. 2009. cap. 2. p.6-18.
Submissão: 21/11/2018 Aprovado para publicação: 26/02/2019