Evaluacion y Tratamiento Analitico de Sustancias ...

Evaluación y Tratamiento Analítico de Impurezas de

Activos Farmacéuticos !!! Dra. María Emilia Széliga BIOELIGA SRL Asunción – Paraguay 5 de Junio 2014

Definiciones: ImpurezaCualquier componente de una sustancia

activa (API o IFA) que no es la entidad química propiamente dicha

Para un producto farmacéutico, cualquier componente que no es un ingrediente de formulación (API o Excipiente)

Impurities <1086> USP 37

Guía de la Industria Q3A(R2) Q3B(R2)

Reacciones Intermedias

Forma Farmacéutica

Impurezas Potenciales

Precursor API

Forma Farmacéutica

Precursor API Residuos del Precursor del API Residuo de intermediarios de Síntesis

Forma Farmacéutica

Precursor API Residuos del Precursor del API Residuo de intermediarios de Síntesis Impurezas Precursor del API

Impurezas Precursor API

Forma Farmacéutica

Precursor API Residuos del Precursor del API Residuos de intermediarios de Síntesis Impurezas Precursor del API Reactivos Solventes Catalizadores

Reactivos Solventes Catalizadores

Forma Farmacéutica

Precursor API Residuos del Precursor del API Residuos de intermediarios de Síntesis Impurezas Precursor del API Reactivos Solventes Catalizadores Co-Productos

Co-Productos

Co-productos

Forma Farmacéutica

Precursor API Residuos del Precursor del API Residuos de intermediarios de Síntesis Impurezas Precursor del API Reactivos Solventes Catalizadores Co-Productos Productos de Degradación API

Co-Productos

Co-productos

Degradación

Forma Farmacéutica

Precursor API Residuos del Precursor del API Residuos de intermediarios de Síntesis Impurezas Precursor del API Reactivos Solventes Catalizadores Co-Productos Productos de Degradación API

Co-Productos

Co-productos

Degradación

Solventes

Forma Farmacéutica

Precursor API Residuos del Precursor del API Residuos de intermediarios de Síntesis Impurezas Precursor del API Reactivos Solventes Catalizadores Co-Productos Productos de Degradación API Productos de Interacción API-Exp

Co-Productos

Co-productos

Degradación

SolventesInteracción API-Excipiente

Forma Farmacéutica

Precursor API Residuos del Precursor del API Residuos de intermediarios de Síntesis Impurezas Precursor del API Reactivos Solventes Catalizadores Co-Productos Productos de Degradación API Prod. de Interacción API-Exp Prod. Interacción API-Env.

Co-Productos

Co-productos

Degradación

SolventesInteracción API-Excipiente

Interacción API-Envase

Tipos de Impurezas

Impurezas Orgánicas

Impurezas Inorgánicas: Metales Pesados <231>, Residuos de Ignición <281> , Absorción Atómica, Plasma <730>,

Solventes Residuales: ICH Q3C, USP <467>

Activos (API o IFA)

Tipos de Impurezas

Productos de degradación del API

Productos de la reacción del API con excipientes o envase primario

Producto Terminado

Primer Paso: Investigación

• Búsqueda Bibliográfica: papers, patentes, etc

• Información del Proveedor: DMF

• Estudio de la Estructura Molecular del API: análisis de enlaces lábiles

Chemical Decomposition of 5-Aza-2′-deoxycytidine (Decitabine): Kinetic Analyses and Identification of Products by NMR, HPLC, and Mass Spectrometry

ADaniel K. Rogstad, Jason L. Herring, Jacob A. Theruvathu, Artur Burdzy, Christopher C. Perry, JonathanW. Neidigh and Lawrence C. Sowers

Chem. Res. Toxicol., 2009, 22 (6), pp 1194–1204

FTable 1: Retention time for decitabine and α-anomer impurityigure 2: Chromatogram of decitabine and !

!Figure 2: Chromatogram of decitabine and its α-anomer impurity!

Table 1: Retention time for decitabine and α-anomer impurity!

No Peak_Name Retention_

TimePeak_ Area

Peak _Area_pc

Peak_ Height

Peak_ Height_pc

Plates_( USP)

Resolution (USP)

Tailing_Factor (USP)

1 Decitabine 5.300 10.373 88.12 112.882 89.52 22394 5.94 1.01

2 Alfa Anomer 6.221 1.398 11.88 13.219 10.48 21849 n.a. 0.97

! Applications Library

Run Time Length 10.001 min

Injection volume 5.0 µL

Tray temperature 8.0 °C

Oven Temperature 40.0 °C

Detection UV 244.0 nm

Flow_Rate 0.500 ml/min

Mobile_Phase_A Buffer

Mobile_Phase_B Acetonitrile

! Thermo Scientific

Grupos Químicos sensible a Hidrólisis

Chemical Stability of Pharmaceuticals:

A Handbook for Pharmacists

Connors, Amidon, Stella

Hidrólisis del Cloranfenicol

Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists

K. L. Connor, G.L Amidon, Valentino J. Stella

Coeficiente de Partición Octanol/Agua – log P

Predicción de orden de elución en HPLC a través del cálculo del Log P

Cálculo por Programas de computación: Ej HyperChem

Calculo experimental:

• Hidrólisis Neutras

• Hidrólisis Acida / Alcalina

• Oxidación

• Luz (Fotólisis sólida y líquida)

• Calor (Termólisis sólida)

Decitabina: Patente WO 2010/129211 A2. Método 1 para impurezas A, B, D, E, F y G. Método 2 para impureza C

Trr Patente Tiempo de elución

Impureza A 0,81 7,47

Impureza D 0,52 4,80

Impureza E 0,42 3,88

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 min

100000

125000

150000

DecitabinaA

Se observa que a medida que pasa el tiempo la impureza E se “degrada” partiéndose el pico y desplazándose el equilibrio hacia el degradado.

3.00 3.25 3.50 3.75 4.00 4.25 4.50 4.75 5.00 min

80000uV

Negro: 1 primera inyección Trr 0,44 RT 4,132 minutos Verde 2 inyección Azul Tercera inyección

Es importante realizar varias degradaciones forzadas en condiciones de strees controladas, para así poder evaluar los picos de las degradaciones

Doripenem

Pureza de Pico: Peak Purity and Spectral Matching Principles: Spectral contrast angle:

Standard

Unknown

Matching compares the unknown apex spectrum of the peak with a reference spectrum in a library

Library identification

Peak Purity analyzes all spectra (minimum 15) within a peak Apex spectrum is the reference spectrum

Purity verification Apex

sin T��j ��

( B ij ��s j A i ) 2

i ��1

6��

B ij 2

i ��1

6��

��d Sin T�d��

��deg�d T��d��deg

27CAROTENOIDS

Minutes

24.50 25.00 25.50 26.00

nm 350.00 400.00 450.00 500.00 550.00

24.700 24.650 24.600 24.550 24.500

nm 350.00 400.00 450.00 500.00 550.00

24.700 24.650 24.600 24.550 24.500

Spectra collected from Peak 8 are all the same after normalization

Peak is Pure

Minutes 24.40 24.50 24.60 24.70 24.80 24.90 25.00 25.10 25.20

Purity Auto Threshold

Purity Angle Purity Threshold Purity Flag 0.413 0.684 No

Overlay Normalized

Overlay

29Impurezas: !Existen tres niveles (umbrales de acción) a considerar para determinar si: !Se reportan las impurezas Se se tiene que Identificar Se se tiene que Cuantificar !Estos niveles varían según se trate de un Activo o un Producto Farmacéutico !!!

Limites de Impurezas Nuevos Activos : ICH Q3A(R2)

Dosis Máxima Diaria

Umbral de Reporte

Umbral de Identificación (lo que sea menor)

% de API Dosis Diaria

≤ 2 g/día 0,05 % 0,10% 1.0 mg

> 2 g/día 0,03 % 0,05 % 0,05 %

Producto Farmacéutico

< 1 mg 1,0% 5 µg

1 mg – 10 mg 0,5% 20 µg

> 10 mg – 2 mg 0,2% 2 mg

> 2 g 0,10% -

<= 1 g 0,1% >1 g 0,05%

Si hasta el momento se trabajo bajo la suposición de que la Absortividad del Activo es igual a la de la Impureza se deberá una vez identificado la impureza corroborar nuevamente la cantidad de impureza.

Máxima Dosis Diaria Umbral de Cuantificación - (lo que sea menor)% of API TDI

API < 2g 0.15% 1.0 mg

> 2g 0.05% -

Producto Farmacéutico

< 10 mg 1.0% 50 ug

10 mg - 100 mg 0.5% 200 ug

> 100 mg - 2 g 0.2% 3 mg

> 2 g 0.15% -

Limites de Impurezas Nuevos Activos : ICH Q3A(R2)

Ensayo Identificación

Limite Impurezas Valoracion

Cuantificacion LimiteExactitud - + - +

Precisión Repetibilidad

Precisión Intermedia

- + - +

Specificidad + + + +

Limite Detección - + + -

Limite de Cuantificación

- + - -

Linearidad y Rango - + - +

Ensayos a realizar para una Validación según USP 37

34Como ensayos adicionales a la validación es recomendable realizar: !Estabilidad de la Solución: evaluación del titulo encontrando a través del tiempo una vez preparada la muestra analítica. Es recomendable evaluar tiempos hasta 24 o 48 hs. Se considera como limite de aceptación una variación del +/- 2%) !!Filtros: determinar la cantidad de filtrado mínimo de la solución analítica para que la variación del titulo no sea inferior a 98% (recuperación +/- 2%)

Gracias por su atención!

meszeliga@bioeliga.com.ar

www.bioeliga.com.ar

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