Transcript of Estudio de factores clínico-biológicos relacionados con el ...
tratamiento en pacientes con linfoma folicular
Tesis presentada por Laura Magnano Mayer
Para optar al grado de Doctora en Medicina
Director de la tesis: Armando López-Guillermo
Facultad de Medicina
Universidad de Barcelona
Barcelona, Noviembre 2018
I. INTRODUCCIÓN 7
1. Linfomas no Hodgkin: clasificación y epidemiología 9 1.1
Definición y epidemiología de los linfomas no Hodgkin 9 1.2
Clasificación de los linfomas no Hodgkin de célula B. Aspectos
históricos 9 1.3 Clasificación de la OMS de las neoplasias de
célula B: edición revisada 2017 12 2. Linfoma folicular: aspectos
generales 13
2.1 Epidemiología e histología 13 2.2 Patogenia 15 2.3 Presentación
clínica, diagnóstico y evolución 22 2.4 Tratamiento 25 2.5
Evaluación pronóstica 34
3. Importancia del microambiente en el desarrollo y pronóstico del
linfoma folicular 37 4. Transformación histológica del linfoma
folicular 44 4.1 Definición e incidencia 44
4.2 Diagnóstico clínico e histológico 46 4.3 Biología de la
transformación histológica 47 4.4 Factores pronósticos para la
transformación histológica 50 4.5 Pronóstico y tratamiento del
linfoma folicular transformado 54 5. Nuevos factores pronósticos
del linfoma folicular 59
II. HIPÓTESIS 64 III. OBJETIVOS 68
IV. PACIENTES, MÉTODOS Y RESULTADOS 72
Primer trabajo 74 Segundo trabajo 88 Tercer trabajo 102 Cuarto
trabajo 114
V. DISCUSIÓN 155 VI. CONCLUSIONES 167 VII. BIBLIOGRAFÍA 173
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AloTPH: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos ADNtc:
ácido desoxirribonucleico tumoral libre circulante β2-m:
β2-microglobulina CAR-T: linfocito T con un receptor de antígeno
quimérico CDF: célula dendrítica folicular CF: citometría de flujo
CG: centro germinal CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina, prednisona CMH: Complejo mayor de histocompatibilidad
CPC: células precursoras o progenitoras comunes CRF: células
reticulares foliculares CVP: ciclofosfamida, vincristina,
prednisona EBMT: European Society for Blood and Marrow
Transplantation ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group): estado
general EMR: enfermedad mínima residual FLIPI: Folicular Lymphoma
International prognostic Index IGs: Inmunoglobulina de superficie
ILI: Índice del Intergrupo Italiano de Linfoma IPI: Índice
Pronóstico Internacional IHQ: Inmunohistoquímica LDCGB: linfoma
difuso de células grande B LDH: lactato deshidrogenasa LF: linfoma
folicular LF/LDCGB: linfoma folicular con un componente de LDCGB
LFt: linfoma folicular transformado LLC: leucemia linfática crónica
LNH: linfoma no Hodgkin LTC: Célula T CD8+ citotóxica MAT:
macrófagos asociados a tumor MCP: mitoxantrone, clorambucilo,
prednisona OMS: Organización Mundial de la Salud PET/TAC:
tomografía por emisión de positrones/tomografía axial computada R:
rituximab RC: respuesta completa FCM: fludarabina, ciclofosfamida,
mitoxantrone RP: respuesta parcial SG: Supervivencia global SLP:
supervivencia libre de progresión SR: supervivencia relativa TAPH:
trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos TH:
Transformación histológica THF: Célula T helper folicular Treg:
Célula T reguladoras folicular
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I. INTRODUCCIÓN
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1.1 Definición y epidemiología de los linfomas no Hodgkin
Los linfomas no Hodgkin (LNH) constituyen un grupo heterogéneo de
neoplasias
originadas a partir del crecimiento incontrolado de diferentes
células que forman el
sistema inmunológico, en particular los linfocitos (linfocitos B,
linfocitos T y células NK) y
sus precursores. Existen numerosas neoplasias linfoides muy
distintas entre sí por el
hecho de que los linfocitos derivan de un progenitor común en la
médula ósea y
posteriormente terminan su maduración en los diferentes órganos
linfoides (el timo, el
bazo y los ganglios linfáticos). Los LNH suponen un 2.8% de todos
los cánceres y
representan el noveno más prevalente en Europa (GLOBOCAN 2018) 1 y
en España según
los datos reportados este mismo año por la Sociedad Española de
Oncología Médica
(SEOM)(www.seom.org). Los dos subtipos más comunes son el linfoma
difuso de células
grandes B (LDCGB) y el linfoma folicular (LF) que en conjunto
comprenden
prácticamente dos tercios de todos los linfomas.2–4
1.2 Clasificación de los linfomas no Hodgkin de célula B. Aspectos
históricos
La clasificación de los LNH ha evolucionado a lo largo del tiempo
por la integración de
nuevos conocimientos aportados por la investigación en este campo.
La primera
clasificación, llamada Clasificación de Rappapport5 data del año
1966 y se basó en
aspectos puramente morfológicos. Posteriormente surgieron
clasificaciones que
introdujeron el origen linfoide B o T del tumor6,7 y más adelante,
los aspectos
pronósticos. Así fue como en los años 80 existían al menos 6
clasificaciones (Rappaport
Classification, British National Lymphoma Investigation
Classification, Lukes and Collins
Classification, Kiel Classification, Dorfman Classification and WHO
Classification). Las
clasificaciones de Rappaport y Lukes-Collins eran las más usadas en
EE. UU., mientras
que en Europa se prefería la de Kiel. Ninguna de ellas fue
claramente superior a las
otras debido a la variación en los criterios histológicos
utilizados y a la ausencia de
terminología en común. Por este motivo, en 1982, surgió una
iniciativa del “National
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Cancer Institute” con la intención de comparar y correlacionar con
datos clínicos las 6
clasificaciones antes mencionadas y establecer una terminología
común. Fue así como
surgió la clasificación “Working Formulation of Non-Hodgkin´s
lymphomas for Clinical
Usage” (The Non-Hodgkin´s Lymphoma Pathologic Classification
Project) (National
Cancer Institute, 1982). Esta clasificación, aunque de fácil
aplicación, carecía de bases
biológicas, ya que su pretensión era meramente ser un diccionario
entre clasificaciones
más que una clasificación en sí misma.
Afortunadamente, en los años 90 un grupo de patólogos integrados en
el International
Lymphoma Study Group realizó una integración de toda la información
disponible tanto
desde el punto de vista clínico, morfológico, inmunofenotípico,
genético como
molecular (fruto del mayor conocimiento de la célula linfoide) con
el objetivo de
reconocer entidades nosológicas concretas. Como consecuencia surgió
la “Revised
European-American Lymphoma Classification System” (REAL)9 y años
más tarde,
finalmente, la Clasificación de los Tumores del Tejido Linfoide de
la Organización
Mundial de la Salud (OMS),10,1110,12 cuya última edición ha sido
recientemente
actualizada. 13
La clasificación actual de las neoplasias linfoides B se basa en
las semejanzas de la célula
tumoral con los estadios de diferenciación de la célula B normal
(Figura 1) ya que en la
mayoría de los casos, la célula tumoral tiende a mimetizarla. Sin
embargo, algunas
neoplasias de célula B como la tricoleucemia no corresponde
claramente a un estadio de
diferenciación de la célula B. Por lo tanto, la contraparte normal
de la neoplasia B no es
la única base para la clasificación. Además, esta clasificación
reconoce la existencia de
entidades con un comportamiento clínico agresivo y otras de
carácter indolente. Un
aspecto a destacar de estas últimas es que pueden evolucionar a
formas agresivas, en
un proceso denominado de transformación o progresión histológica
(TH), fenómeno
particularmente bien conocido en el LF o la leucemia linfática
crónica (LLC). La
frecuencia de los subtipos de linfomas más frecuentes en el adulto
se muestra en la
Figura 2.
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Figura 1. Diferenciación normal del linfocito B y la relación de
los diferentes estadios madurativos con las principales neoplasias
derivadas de la célula B. Los precursores B maduran en la médula
ósea, tras lo cual pueden someterse a apoptosis o convertirse en
células B naive maduras que aún no se han contactado con el
antígeno. Tras la exposición antigénica y transformación blástica
pueden convertirse en células plasmáticas de vida corta o entrar en
el centro germinal donde se produce la hipermutación somática de
las inmunoglobulinas (HMS). Los centroblastos pueden sufrir
apoptosis o madurar a centrocitos. Las células post-centrogerminal
incluyen tanto células plasmáticas como células B de memoria y de
la zona marginal. CDF: célula dendrítica folicular, AG:
antígeno.
Figura 2. Distribución relativa de la frecuencia de los principales
linfomas B. LDCGB: linfoma difuso de célula grande B, LF: linfoma
folicular, MALT: tejido linfoide asociado a mucosas, LCM: linfoma
de células del manto, LLC: leucemia linfática crónica, LZME:
linfoma de la zona marginal esplénico, LZMN: linfoma de la zona
marginal nodal, LLP: linfoma linfoplasmocítico.
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1.3 Clasificación de la OMS de las neoplasias de célula B: edición
revisada
2017 (Swerdlow et al, 2017)
Neoplasias de precursores linfoides B
Leucemia/Linfoma linfoblástico B, NOS Leucemia/Linfoma
linfoblástico B con alteraciones genéticas recurrentes
Neoplasias de células B maduras
Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de célula pequeña
Linfocitosis B monoclonal* Leucemia prolinfocítica de células B
Linfoma de la zona marginal esplénico Tricoleucemia
Leucemia/linfoma de células B esplénico, no clasificable Linfoma
difuso de la pulpa roja esplénico de células B pequeñas
Tricoleucemia variante Linfoma linfoplasmacítico Macroglobulinemia
de Waldenström Gammapatía monoclonal de significado incierto, IgM*
Gammapatía monoclonal de significado incierto, IgG/IgA* Enfermedad
por depósito de inmunoglobulinas monoclonales* Mieloma de células
plasmáticas/plasmocitoma Linfoma de células B extraganglionar de la
zona marginal del tejido linfoide asociado a mucosa (MALT) Linfoma
de células B ganglionar de la zona marginal Linfoma folicular
• Neoplasia folicular In situ* • Linfoma folicular tipo
duodenal
Linfoma folicular tipo pediátrico* Linfoma de células grande B con
reordenamiento de IRF4* Linfoma cutáneo primario centro folicular
Linfoma de células del manto Neoplasia de células del manto In situ
Linfoma difuso de células grandes B, No especificado (LDCGB)
• Tipo célula B centro germinal* • Tipo célula B activada*
Linfoma de células grande B rico en células T/histiocitos LDCGB
primario del sistema nervioso central LDCGB primario cutáneo, tipo
extremidades inferiores LDCGB Virus Epstein Barr (VEB) positivo*
Ulcera mucocutanea VEB positiva* LDCGB asociado a inflamación
crónica Granulomatosis linfomatoide Linfoma de células grandes B
primario mediastínico (tímico) Linfoma de células grandes B
intravascular Linfoma de células grandes B ALK positivo Linfoma
plasmablástico Linfoma primario de cavidades LDCGB HHV8 positivo,
no especificado Linfoma de Burkitt Linfoma tipo Burkitt con
alteración del 11q* Linfoma de células B de alto grado, con
reordenamiento de MYC y BCL2 y/o BCL6* Linfoma de células B de alto
grado, no especificado* Linfoma de células B, no clasificable con
características intermedias entre LDCGB y linfoma de Hodgkin
clásico
* Cambios realizados en la última revisión respecto a la
clasificación del 2008
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2.1 Epidemiología e histología
El LF es el segundo subtipo más frecuente de LNH en Europa
occidental y representa
entre el 20 y el 30% de todos ellos.13,14 La incidencia anual de
esta enfermedad se ha
incrementado sustancialmente durante las últimas décadas aumentando
de 2-3
casos/100.000 habitantes en 1950 a 5-7/100.000 habitantes en 2009
15. En España se
diagnostican entre 3000 y 5000 nuevos casos cada año, de manera que
se ha convertido
en el segundo tumor de línea linfoide más común. El LF es el
paradigma de linfoma
indolente. Afecta predominantemente a adultos con una mediana de
edad de 60 años y
raramente ocurre en individuos menores de 20 años. Sin embargo, en
los últimos años
se ha reconocido una forma pediátrica el “LF de tipo pediátrico”
que en la edición
revisada de la clasificación de la OMS realizada en el 2017 se ha
reconocido como una
entidad definitiva. 13
El LF se caracteriza por la proliferación clonal de células
linfoides neoplásicas que
muestran atributos morfológicos, inmunofenotípicos y moleculares de
las células del
centro germinal de las cuales se origina 16. Desde un punto de
vista histológico, el LF está
compuesto por centrocitos y centroblastos, y muestra un patrón de
crecimiento folicular
que rememora los centros germinales normales. Sin embargo, también
puede mostrar
un patrón de crecimiento mixto con un 25-75% de componente
folicular y áreas de
crecimiento difuso o un patrón predominantemente difuso compuesto
por centrocitos
(<25% de patrón folicular) (Swerdlow et al, 2017). De todos
modos, se considera que la
ausencia de folículos podría corresponder a biopsias de tamaño
pequeño y por tanto,
artefactadas por este hecho. Las células tumorales (centrocitos y
centroblastos)
presentan positividad para antígenos de línea B (CD19, CD20, CD22 y
CD79a),
inmunoglobulinas de superficie, además de BCL2, BCL6 y CD10.
Característicamente la
proteína BCL2 se expresa de forma uniforme en los folículos
tumorales y este hecho
permite una rápida discriminación respecto a los folículos
linfoides normales residuales
BCL2 negativos. Además, dentro de estos folículos neoplásicos
también se observan
redes de células dendríticas foliculares identificables por la
positividad de los
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marcadores CD21 y CD23, así como otras células no tumorales
(macrófagos, diferentes
subtipos de células T e histiocitos) que constituyen el
microambiente tumoral.
La OMS clasifica el LF en función del número de centroblastos por
campo de gran
aumento cuantificando 10 folículos neoplásicos representativos. Se
consideran tres
grados, 1, 2 y 3: grado 1, 0-5 centroblastos; grado 2, 6-15
centroblastos, grado 3, >15
centroblastos. A su vez el grado 3 se subdivide en grado 3A (>15
centroblastos con
centrocitos presentes) y grado 3B (sábanas de centroblastos sin
centrocitos) (Figura 3)
(Swerdlow et al, 2017). Este último corresponde al grupo menos
frecuente de LF y
supone entre el 20-25% de los casos según la serie analizada.
13,17–22 La utilidad clínica y
pronóstica de este sistema de gradación, puramente morfológico, ha
sido motivo de
debate desde los años 80’, ya que aunque los criterios parecen
objetivos, tienen muy
baja reproducibilidad entre patólogos, incluso entre
hematopatólogos experimentados
(solo hay acuerdo entre el 61% y 73% de los casos).14,23–25 Una de
las principales
dificultades radica en la evaluación del número exacto de
centroblastos debido a la
existencia de centrocitos grandes y centroblastos pequeños.
En los últimos años se ha acumulado evidencia de la existencia de
diferencias biológicas
entre los LF grado 3A y 3B. En varias series se ha descrito que el
LF 3B exhibe menor
expresión del antígeno CD10 y menor frecuencia de la t(14;
18)25–30, así como una mayor
frecuencia de alteraciones a nivel del cromosoma 3q27, de p53 y de
reordenamiento de
BCL6, características más cercanas a los LDCGB 20,21,25,27,28,31.
De hecho, desde un punto
de vista histológico, se pueden identificar áreas de LDCGB en el
60-80% de los casos
clasificados como LF 3B, que en base a la revisión actual de la
clasificación de la OMS se
deberían diagnosticar como LDCGB con áreas de LF13. Estudios
citogenéticos y
moleculares sugieren que los grados FL 1-3A forman un espectro
biológico similar,
mientras que FL 3B está más estrechamente relacionado con el DLBCL
de novo 20,21,27. Sin
embargo, cuando pacientes con LF de diferentes grados (1, 2, 3A y
3B) se compararon
entre ellos y con otros LNH realizando perfiles de expresión génica
se observó que LF 1-
3A tendían a agruparse, en cambio, el LF 3B constituía un subgrupo
diferente, pero cuya
firma molecular rememoraba al LF más que al LDCGB de tipo centro
germinal 32. Hoy en
día, existe consenso en la comunidad científica en que los LF
grados 1, 2 y 3A son
linfomas con comportamiento clínico indolente. En el caso de
pacientes con LF grado 3
los datos publicados en la literatura han arrojado resultados
contradictorios. Algunas
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series han observado peores resultados en pacientes con LF grado 3
en comparación con
LF grados 1 y 230,33,34, mientras que otros no han podido confirmar
estos hallazgos 18,35.
Además, los datos publicados sobre supervivencia en FL 3A y FL 3B
son contradictorios.
Figura 3. Histología de linfoma folicular grados 1, 2, 3A y 3B
según la clasificación de la OMS basada en la cantidad de
centroblastos por campo de gran aumento. (A) Grado 1: 0-5
centroblastos. (B) Grado 2: 6-15 centroblastos. (C) Grado 3A:
>15 centroblastos con presencia de centrocitos. (D) Grado 3B:
sábanas de centroblastos sin centrocitos. Hematoxilina y eosina
x100.
2.2 Patogenia
En los últimos años hemos asistido a un significativo progreso en
el conocimiento sobre
funcionamiento normal del centro germinal (CG) del ganglio
linfático, así como en el
entendimiento de la linfomagénesis del LF que se caracteriza por un
proceso de
múltiples pasos que comienza con la translocación recíproca
t(14;18)(q32; q21) que está
presente en el 85-90% de los casos 36,37. Este reordenamiento
somático, que se cree que
constituye el primer paso de la linfomagénesis, se inicia dentro de
la médula ósea
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durante la linfopoyesis de las células B y parece ser el resultado
de un reordenamiento
erróneo del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina 38.
Se conoce que BCL2 ejerce su función patogénica cuando la célula B
naive es dirigida a la
respuesta inmune dependiente de células T y se convierte en una
célula B del CG. En el
CG, las células B activadas por antígenos se someten a expansión
clonal masiva y se
activa el proceso de hipermutación somática para modificar los
genes de la región
variable de las inmunoglobulinas. Estas mutaciones somáticas son,
en gran medida,
aleatorias y solo unas pocas células adquirirán mutaciones que
aumentan su afinidad
por el antígeno y, por lo tanto, serán seleccionadas positivamente
por T células helper
foliculares (THF). En cambio, la mayoría adquiere mutaciones
desventajosas y están
destinadas a morir por apoptosis. Todo este programa intrínseco del
CG produce una
infraexpresión (downregulation) del factor antiapoptótico BCL2. La
expresión de BCL2
solo se reinduce en las células B que experimentan diferenciación a
célula B de memoria
o células plasmáticas. Así, la célula B con la translocación
t(14;18)(q32; q21) tiene una
sobreexpresión de la proteína antiapoptótica BCL2 y por tanto,
cuando se dirige a la
reacción del GC, la apoptosis normal y el proceso de selección
están alterados. Tales
células B tienen una ventaja de supervivencia, lo cual aumenta el
riesgo de adquisición
de más lesiones genéticas y, en última instancia, puede conducir al
desarrollo del LF.
Además, estas alteraciones genéticas adicionales causan detención
de la diferenciación
en la etapa de célula B del CG 39 que es el fenotipo que muestran
las células B del LF. La
translocación t(14;18)(q32; q21) es el sello genético de este
linfoma. Sin embargo,
células con esta translocación también se observan con una baja
frecuencia (0.1-10
células/millón) en sangre periférica en una proporción importante
de los individuos
sanos, lo que sugiere que esta translocación en sí misma es
insuficiente para la
transformación maligna y, por lo tanto, como se mencionó
anteriormente, se requieren
alteraciones genéticas secundarias para la transformación de estas
células a un LF40–42.
Recientemente, en un estudio poblacional se demostró que aquellos
individuos sanos
que tienen células B con t(14;18) muestran un riesgo 23 veces mayor
de desarrollar LF
con lo cual esta alteración podría considerarse un biomarcador
preclínico de la
enfermedad43. Las células que expresan BCL2 también se pueden
encontrar
incidentalmente en los CG de ganglios linfáticos por lo demás
normales, una situación
referida como neoplasia folicular “in situ”, considerada también
una lesión precursora
(Swerdlow et al, 2017) (Figura 4).
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Análisis citogenéticos de muestras de LF han revelado que contienen
un promedio de 4-
6 alteraciones cromosómicas recurrentes siendo las más
frecuentemente observadas las
pérdidas de 1p36, 6q25-27, ganancia de 7, 12, 18 y X 37,44–47. El
estudio exhaustivo de los
genes involucrados en las regiones cromosómicas antes mencionadas
ha permitido
identificar genes supresores de tumor críticos en LF como EPHA7 y
TNFRSF14. Además,
algunas de estas alteraciones citogenéticas como la deleción del
cromosoma 6q25-27 48
y la del 1p36.22-p36.33 49, han demostrado estar relacionadas con
un peor pronóstico.
El desarrollo de las nuevas tecnologías de secuenciación ha
proporcionado una visión sin
precedentes de las alteraciones genéticas presentes en el LF, lo
que ha arrojado luz
sobre la patogénesis molecular de este linfoma. Es así que se han
descrito mutaciones
en diferentes vías moleculares (Figura 5). De ellas, las mutaciones
recurrentes más
frecuentes son aquellas que afectan a genes modificadores de la
cromatina o
reguladores epigenéticos como CREBBP, EP300, KMT2D (antiguamente
MLL) y EZH2
(Figura 5-Tabla 1) 50–56 que en modelos murinos han demostrado
cooperar con la
sobreexpresión de BCL2 promoviendo la linfomagénesis 52,57,58. Por
lo tanto, la
desregulación epigenética producida por mutaciones recurrentes en
estos genes parece
ser el sello patogénico en el LF. Globalmente, el LF muestra
hipometilación del ADN
cuando se compara con células B de origen CG normales. Sin embargo,
en regiones
específicas, éste se encuentra hipermetilado 39. De este modo, hoy
en día, el LF se ha
convertido en el prototipo de cáncer dependiente del control
epigenético. Otras
alteraciones genéticas involucradas en la patogénesis del LF son la
mutación de MEF2B
en la vía de BCL6, alteraciones de SESTRIN1 en la vía de mTOR,
mutación de TNFRSF14 o
mutación en STAT6 o SOCS1 en la vía JAK/STAT (Lackraj et al, 2018).
Algunos de los
genes más frecuentemente afectados (EZH2, CREBBP, KMT2D, MEF2B)
juegan un papel
importante en el mantenimiento del programa de la célula B del CG.
De esta manera,
como se mencionó más arriba, estas lesiones genéticas causan una
parada en un estadio
proliferativo en el CG y evita que las células del linfoma se
diferencien en células de
memoria en reposo o células plasmáticas. En la Figuras 5 así como
en la Tabla 1 se
pueden observar las principales vías moleculares y genes afectados
con sus frecuencias
correspondientes.
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Además, numerosos estudios han demostrado que el LF tiene una
fuerte dependencia
del microambiente celular que lo rodea, el cual mimetiza al CG
normal. El
microambiente en el LF está constituido por proporciones variables
de células inmunes
no malignas compuestas por diferentes subtipos de linfocitos T,
macrófagos y células del
estroma. La proliferación y la supervivencia de las células B
malignas dependen de
estímulos externos que reciben del microambiente dentro de nichos
específicos como
son los ganglios linfáticos y la médula ósea 39,59–62. El papel del
microambiente en el
desarrollo del LF se explicará con detalle más adelante.
Es bien conocido que el LF muestra un patrón recurrente de recaídas
durante su
evolución y, además, recientemente se ha reportado que aquellas
recaídas que
aparecen durante los primeros 2 años del diagnóstico determinan un
especial mal
pronóstico 63. En este grupo de pacientes, Kridel y colaboradores
estudiaron la evolución
clonal en pacientes con muestras secuenciales y observaron que al
momento de la
recaída precoz los clones dominantes ya estaban presentes al
momento del diagnóstico
y la dinámica clonal fue solo moderada (evolución lineal), incluso
en presencia de
inmunoquimioterapia 64. Los genes encontrados con mayor frecuencia
en muestras de
diagnóstico de pacientes con progresión temprana fueron TP53, BTG1,
MKI67 y XBP1.
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Figura 4. Entendimiento actual de la patogenia del LF (Adaptado de
Lackraj et al. 2018). El inicio de la linfomagénesis del LF
comienza en la médula ósea con la translocación t(14;18). Estas
células B con t(14;18) también conocidas como "células tipo LF", se
convierten en células B maduras naive que toman contacto con el
antígeno y migran al centro germinal (CG). En el CG normal, BCL2
esta downregulado para promover la apoptosis de la célula B. Sin
embargo, las células B con t(14;18) tienen una ventaja de
supervivencia y podrían proliferar y convertirse en células B de
memoria que circulan en sangre periférica. Estas últimas pueden
reingresar repetidamente al CG donde puede ocurrir la acumulación
de eventos genéticos secundarios y conducir a la progresión de la
enfermedad. Las alteraciones de KMT2D y CREBBP constituyen lesiones
genéticas tempranas. En algunos ganglios linfáticos reactivos, se
pueden encontrar CG dominados por células B BCL2+ que son los
llamados LF in situ, a partir del cual puede desarrollarse el LF
después de que ocurran lesiones genéticas adicionales.
Médula ósea
Célula Pre-B
Reentrada en el CG
FASE PRE-CLÍNICA FASE CLÍNICA
CG
CG
CG
CG
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Figura 5. Vías moleculares afectadas en el linfoma folicular
(Modificado de Lackraj et al. Best Prac Clin Haematol 2018).
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Tabla 1. Frecuencia mutacional de genes afectados en el linfoma
folicular
Categoría funcional Genes Frecuencia de la mutación, %
Consecuencias funcionales Referencias
Apoptosis BCL2 80-90 Rescate de la apoptosis en el CG Tsujimoto,
1995 Yunis, 1987
Modificación de histonas
KMT2D (MLL2) 60-90 Promueve la proliferación en el CG Reduce la
metilación H3K4
Green, 2013 Morin, 2011 Pasqualucci, 2014
CREBBP 60-70 Reduce la acetilación de histonas, potencia la función
de BCL6, altera la función de p53
Morin, 2011 Pasqualucci, 2011
EP300 10-20 Reduce la acetilación de histonas Morin, 2011
Pasqualucci, 2011
EZH2 20-30 Aumenta la metilación de H3K27 Morin, 2010 Sneeringer,
2010
H1ST1H1B-E y otros miembros de HIST1 30-40 No claro
Krysiak, 2017 Li, 2014
Remodelado del nucleosoma ARID1A 10-15 Alteración del remodelado de
la cromatina (consecuencias específicas no aclaradas)
Li, 2014 Pastore, 2015
BCL7A 10 Krysiak, 2017
Señalización
CARD11 10-15 Activación de la señal de NF-kB Li, 2014 Pastore,
2015
RRAGC 15-20 Activación de mTORC1, promueve crecimiento
celular
Li, 2014 Okosun, 2016
GNA13 10 Mutaciones inactivantes que promueven el crecimiento y
diseminación de las células B Morin, 2011
TNFRSF14 30-40 Podría prevenir señales inhibitorias de HVEM Sander,
2015 Launay, 2012
SESTRIN1 20 Inactivación de la actividad de mTOR Oricchio,
2017
Factores de transcripción
MEF2B 10-20 Refuerza la actividad de BCL6 Pastore, 2015 Ying,
2013
FOXO1 10
Mantiene el programa de la célula B de la zona oscura Coopera con
BCL6
Pastore, 2015 Trinh, 2013
STAT6 10-15 Hiperactivación de la vía de JAK/STAT Yildiz,
2015
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2.3 Presentación clínica, diagnóstico y evolución
La percepción de adenopatías es el motivo de consulta más habitual
en los pacientes
con LF que, por lo demás, se hallan frecuentemente asintomáticos.
Es típica la historia
de adenopatías en diversos territorios con fluctuaciones
espontáneas de tamaño e
incluso desaparición, desde meses o años antes del diagnóstico.
Suelen ser indoloras,
simétricas y móviles. Los ganglios retroperitoneales y mesentéricos
se hallan afectos en
la mayoría de los casos. En ocasiones, pueden llegar a formar
mazacotes palpables en el
abdomen y ocasionar problemas compresivos. Alrededor de una cuarta
parte de los
enfermos presenta esplenomegalia. La hepatomegalia es menos
frecuente, aunque la
tercera parte de los pacientes pueden tener infiltración hepática.
El estado general suele
estar conservado aún en pacientes con grandes mazacotes
adenopáticos. La
sintomatología general ocurre sólo en el 20% de los casos. La
afección de órganos
extraganglionares es poco frecuente, a excepción de la médula ósea
que está afectada
hasta en un 60% de los enfermos. La infiltración de SNC es muy rara
y la leucemización
de este linfoma se observa en un 10% de los casos. Existen formas
extraganglionares
primarias, entre las que destaca el linfoma primario cutáneo de
origen centro-germinal
que correspondería a una forma biológicamente distinta del LF. Es
importante reconocer
esta forma cutánea porque tiene un pronóstico excelente con una
aproximación
terapéutica muy conservadora. Otra forma extraganglionar primaria
de buen pronóstico
y reconocida por la clasificación de la OMS es el LF de tipo
duodenal.
En el momento del diagnóstico, la hemoglobina, las plaquetas y los
leucocitos suelen ser
normales, aunque, ocasionalmente, puede haber linfopenia. Se ha
descrito la presencia
de anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia inmune asociadas.
La LDH suele
ser normal o estar ligeramente elevada. Un aumento importante de la
LDH debe hacer
sospechar una transformación histológica (TH). La β2-microglobulina
(β2-m) se halla
elevada en el 40-50% de los casos y, al igual que la enzima lactato
deshidrogenasa (LDH),
tiene un gran valor pronóstico.65
Las pruebas que han de realizarse para el estudio de extensión son:
hemograma
completo, un estudio bioquímico que incluya los parámetros de
función renal, hepática,
proteinograma, LDH y β2-m, una tomografía computada combinada con
una tomografía
por emisión de positrones (PET/TAC) y una biopsia de médula ósea.
La mayor parte de
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los pacientes se diagnostican en estadios avanzados (estadios III y
IV de Ann Arbor) y
sólo un 20% en estadio clínico localizado (estadios I-II de Ann
Arbor) (Figura 6). Como se
mencionó anteriormente, la infiltración de médula ósea ocurre en
una alta proporción
de pacientes (50-60%) y suele mostrar un patrón nodular,
intersticial o difuso de
localización característicamente paratrabecular. 65
A: sin síntomas B B: presencia de fiebre, sudoración nocturna,
pérdida de peso superior al 10% del peso corporal en los seis meses
previos
Figura 6. Clasificación de Ann Arbor para la estadificación de los
linfomas
El LF tiene una evolución característicamente indolente, con una
supervivencia global
(SG) prolongada cifrada clásicamente en unos 10 años de promedio,
pero que en la
última década ha experimentado una amplia mejoría, debido con toda
probabilidad a las
nuevas modalidades terapéuticas que incluyen la introducción del
rituximab en el
arsenal terapéutico de este linfoma 66–70. Así, en la actualidad,
la mediana de
supervivencia se acerca a los 20 años 71. En la Figura 7 se ilustra
la experiencia del
Hospital Clínic de Barcelona respecto a la mejoría de la SG en las
últimas décadas.
Si nos centramos específicamente en aquellos pacientes con LF
menores de 40 años que
representan el 15-20% de todos los pacientes con LF se ha observado
que, aunque su SG
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y su supervivencia específica de causa han mejorado también en las
últimas décadas, su
supervivencia es significativamente más corta que la de la
población general (SG
mediana 24 años frente a 42 años, respectivamente) 72.
A pesar de la prolongada SG de estos enfermos, la curación es aún
difícil y para los
pacientes en estadio avanzado, que son la mayoría, virtualmente
imposible. Aunque una
elevada proporción de enfermos alcanza una respuesta completa (RC)
con los
tratamientos actuales, la mayoría acaba recayendo, sin que se
observe una meseta en la
curva de supervivencia libre de progresión (SLP) por lo que, al día
de hoy, el LF se
considera una enfermedad incurable en la mayor parte de los casos.
La mediana de
duración de la SLP es de 4-5 años tras el tratamiento con
inmunoquimioterapia como R-
CHOP, R-CVP o R-bendamustina 73–75. El estudio PRIMA, que incorporó
el mantenimiento
con rituximab, demostró retrasar la progresión de la enfermedad en
aquellos pacientes
que recibieron mantenimiento tras la inmunoquimioterapia de primera
línea con una
SLP a los 6 años de aproximadamente 60% 76. Además, hace ya varios
años, se ha
observado que las sucesivas recaídas de la enfermedad tienen
respuestas cada vez más
cortas 77.
Un fenómeno relativamente frecuente en la historia natural de esta
enfermedad es su
regresión espontánea, habitualmente parcial y transitoria. Además,
otro fenómeno que
puede aparecer durante evolución del LF y que determina un mal
pronóstico es la TH
que se desarrollará más adelante.
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Figura 7. Supervivencia global de pacientes con linfoma folicular
en las últimas décadas. Experiencia del Hospital Clínic de
Barcelona
2.4 Tratamiento
La estrategia terapéutica en el LF es extremadamente heterogénea
tanto en cuanto a las
indicaciones como en el tipo de tratamiento que se aplica. En
general, hay que distinguir
dos situaciones: a) pacientes en estadio localizado (estadio I o
estadio II con territorios
contiguos afectados y sin otros factores de riesgo), y b) enfermos
en estadio avanzado,
que son la mayoría. Por otro lado, dentro de la enfermedad
diseminada hay que
diferenciar los de baja carga tumoral, que pueden no requerir
tratamiento y el resto. Por
último, hay que considerar el tratamiento inicial y las terapias
tras la recaída.
Tratamiento inicial
a). Tratamiento de formas localizadas:
Este grupo de pacientes se consideran candidatos a un tratamiento
inmediato basado en
la radioterapia local (aproximadamente 40 Gy) que consigue altas
tasas de respuesta, de
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remisiones libres de enfermedad y en algunos casos, supuestamente
la curación con
muy baja toxicidad 78–82. La adición de quimioterapia no mejora
sustancialmente ni la SLP
ni la global SG 79. El papel que pueda desempeñar el rituximab se
desconoce, aunque su
uso en la práctica clínica, como complemento de la radioterapia, es
frecuente 83.
b). Tratamiento de pacientes en estadio avanzado
Este grupo constituye la gran mayoría de los enfermos con LF
(80-90%). Entre ellos cabe
distinguir dos grupos: los que tienen “baja carga tumoral” que
serían candidatos
eventuales a la abstención terapéutica y aquellos con “alta carga
tumoral” que precisan
terapia de inmediato. Existen hasta tres grupos de criterios para
distinguir ambos grupos
(Tabla 2) 84–86. El más popular en nuestro medio es el del grupo
francés GELF (Groupe
d’Etude des Lymphomes Folliculaires) (Tabla 2). En general, se
acepta que pacientes
asintomáticos, sin criterios de riesgo o “alta carga tumoral”,
pueden permanecer sin
tratamiento hasta la aparición de evidencias de progresión.
Alrededor de la mitad de
estos pacientes permanece estable, sin requerir tratamiento,
durante más de 3 años y
hasta un 10-20% durante más de 10. En las series históricas, la
supervivencia de los
pacientes no tratados inicialmente no difiere de la de aquellos con
características
similares pero tratados desde el diagnóstico 84,85,87–89. Desde que
se dispone de la
inmunoterapia, la alternativa real a la abstención es el
tratamiento con rituximab. En el
principal ensayo comparativo entre abstención y rituximab 90 se
observó que el tiempo
al siguiente tratamiento fue mayor en los tratados inicialmente,
sin embargo, no hubo
diferencias ni en la SG ni en el riesgo de TH entre los grupos. Así
pues, aunque la
abstención es la opción más aconsejada, la monoterapia con
rituximab es una opción
perfectamente razonable.
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En pacientes que requieren tratamiento (pacientes sintomáticos con
alta carga tumoral),
la estrategia terapéutica ha sido objeto de debate durante décadas
por la existencia de
múltiples posibilidades terapéuticas basadas en la quimioterapia
(clorambucilo, CVP,
CHOP, etc.) que no modificaban la SG. La aparición de la
inmunoterapia con rituximab ha
revolucionado el tratamiento LF convirtiéndose en el estándar de
tratamiento. Así, en 4
ensayos aleatorizados con el mayor nivel de evidencia (Tabla
3)86,91–93, se demostró que
la adición de rituximab a diferentes regímenes de poliquimioterapia
(CVP, CHOP, MCP,
CHVP-interferón) aumentaba no solo la tasa de RC y su duración,
sino también la SG de
los pacientes. La cuestión de cuál ha de ser el mejor tratamiento a
combinar con
rituximab no está completamente aclarada porque ningún estudio ha
demostrado
diferencias en lo que respecta a la SG de los enfermos. De entre
los fármacos a combinar
hay que hacer referencia a la bendamustina ya que, al menos en un
ensayo, ha
mostrado más eficacia respecto a la SLP que R-CHOP mostrando menor
toxicidad 75.
También debemos hacer referencia a la lenalidomida que ha mostrado
gran eficacia en
ensayos en fase 2 94,95. Sin embargo, recientemente se han
publicado los datos del
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ensayo clínico fase 3 que comparó rituximab más lenalidomida versus
rituximab más
quimioterapia, ambos seguidos de mantenimiento con rituximab
observando un índice
de RC y una SLP a los 3 años similares entre los grupos aunque con
diferente perfil de
toxicidad, ya que R-quimioterapia mostró mayor neutropenia grado
3-4 y neutropenia
febril y la R-lenalidomida mostró mayor frecuencia de reacciones
cutáneas grado 3-4 96.
Recientemente se han publicado datos interesantes con otro
anticuerpo monoclonal
anti-CD20 de tipo 2 y de tercera generación: obinotuzumab. La
combinación de
obinutuzumab con diferentes quimioterapias en pacientes con LF con
necesidad de
tratamiento ha demostrado mayor eficacia en lo que respecta a la
SLP, aunque con
mayor toxicidad y sin diferencias en la SG 97
Tabla 3. Ensayos aleatorizados con inmunoquimioterapia en linfoma
folicular
Hoy en día, está bien establecido que una vez obtenida una
respuesta (parcial o
completa) con el tratamiento de inducción, los pacientes con LF se
benefician del
tratamiento de mantenimiento para prolongar la respuesta
terapéutica. El interferón
demostró su papel en este sentido, si bien dejó de usarse debido a
la mala tolerancia.
Desde hace unos años se está utilizando el rituximab con este mismo
fin. Desde el
estudio PRIMA 76, una dosis de rituximab (375 mg/ m2) cada 8
semanas durante 2 años
se considera el tratamiento de mantenimiento convencional hoy en
día ya que ha
demostrado prolongar la duración de la respuesta aunque por el
momento no se ha
observado mejoría de la SG tras una mediana de seguimiento de 10
años 98. Como
tratamiento de consolidación tras la inducción también se ha
utilizado otro anticuerpo
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monoclonal anti-CD20 unido a un producto radiactivo, el
90Yibritumomab-tiuxetán, que
también puede prolongar la SLP. Por último, los datos con
obinutuzumab incluyen la
fase de mantenimiento con el mismo fármaco, con los resultados
arriba reseñados.
El trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) no
parece tener un
papel en el tratamiento de primera línea. Varios ensayos clínicos
aleatorizados han
analizado el papel del TAPH como consolidación del tratamiento de
primera línea en
comparación con la quimioterapia convencional 99–102. En la mayoría
de estos estudios, el
TAPH resultó en una prolongación de la SLP sin traducción en una
mejoría de la SG.
En resumen, para pacientes en estadios avanzados sintomáticos la
inmunoterapia (anti-
CD20) asociada a diferentes combinaciones de regímenes
quimioterápicos (R-CHOP, R-
FCM, R-bendamustina), seguidos de mantenimiento con rituximab es el
tratamiento
estándar en la actualidad. El TAPH no parece tener ningún papel
como tratamiento de
consolidación en primera línea.
Tratamiento de pacientes refractarios o en recaída
Con los tratamientos actuales, aunque un paciente con LF alcance
una RC, siempre
existen posibilidades de recaída, incluso muy tardíamente. Cuando
un paciente recae, la
probabilidad de alcanzar una nueva respuesta es inferior a la
inicial y, si la alcanza, la
duración de esta será también menor 77. La situación de la
recaída/progresión del LF es
la ideal para el uso de nuevos fármacos con diferentes mecanismos
de acción. Como en
otros tipos de linfomas, y muchas neoplasias en general, en la
última década se ha
asistido al desarrollo de numerosos fármacos diferentes de la
quimioterapia
convencional, con mecanismos de acción más ajustados a la biología
de la enfermedad y
que, con toda probabilidad van a suponer un cambio radical en el
algoritmo terapéutico
de estos enfermos. Sin embargo, dado que los resultados de
pacientes con LF con los
tratamientos actuales son francamente buenos aunque sin
proporcionar la curación de
los mismos, hay que esperar a tener resultados sólidos antes de
sustituir los fármacos
tradicionales por los nuevos. En la Tabla 4, se indican algunos de
los nuevos fármacos
que se encuentran en fase de ensayo clínico en la actualidad.
Aunque la clasificación es
un tanto arbitraria, tales fármacos incluyen las moléculas pequeñas
con acción
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específica sobre determinadas vías de señalización, los fármacos
que actúan sobre el
microambiente tumoral y diferentes tipos de inmunoterapia. Respecto
a la
inmunoterapia hay que distinguir los tratamientos activos, como las
vacunas, de la
inmunoterapia pasiva. Los anticuerpos monoclonales son los más
utilizados, con
diferentes especificidades antigénicas: anti-CD20 (de diferentes
tipos), pero también
frente a otros antígenos y en algunos casos, biespecíficos. El
trasplante alogénico de
progenitores hematopoyéticos (AloTPH) constituye también un ejemplo
de
inmunoterapia. Más recientemente, los linfocitos T modificados
(CAR-T) representan
una herramienta terapéutica con grandes posibilidades para
pacientes refractarios a
otras terapias. En el capítulo de las moléculas pequeñas con acción
específica, existen
numerosas vías de señalización que pueden ser inhibidas, entre las
que destacan la del
BCR (que incluye genes diana como BTK, PI3K, syk, etc.), BCL2,
NFκB, etc. Dentro de este
grupo de fármacos hay que destacar un inhibidor de clase delta de
PI3K, el idelalisib,
fármaco formalmente aprobado por la autoridad europea en pacientes
con LF que han
presentado al menos 3 recaídas. En efecto, la actividad de
idelalisib es notable para este
tipo de pacientes, en particular para los dobles refractarios a
rituximab y alquilantes, si
bien hay que tener en cuenta la toxicidad y hacer las oportunas
profilaxis infecciosas
(citomegalovirus y Pneumocystis jirovecii) 103. Finalmente,
diferentes moléculas que
pueden modificar el microambiente con un efecto inmunomodulador por
distintos
mecanismos también han demostrado eficacia frente al LF; entre
ellas, cabe destacar la
lenalidomida (cuya combinación con rituximab ya se ha mencionado
como posible
alternativa terapéutica en primera línea) y los inhibidores de
check point. Si se alcanza
una respuesta tras el tratamiento de rescate, se puede hacer de
nuevo mantenimiento
con rituximab, lo que permite prolongar la duración de la respuesta
y quizás alargar la
supervivencia.
Un grupo específico de enfermos son aquellos que se consideran
refractarios al
rituximab, esto es, que han recaído durante el tratamiento con este
fármaco o hasta 6
meses desde la última dosis. Recientemente hay datos que indican
que obinutuzumab
sería útil en estos casos. Así, en un ensayo clínico se ha
demostrado para pacientes
refractarios a rituximab que la combinación
obinutuzumab-bendamustina seguida de
mantenimiento con obinutuzumab sería más eficaz que la bendamustina
en
monoterapia, con diferencias en la SG de los pacientes, lo que le
ha valido la indicación
formal a la combinación 104.
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Existe un solo ensayo aleatorizado llevado a cabo en la era
prerituximab que mostró
beneficio tanto en términos de SLP como de SG en pacientes con LF
recaído que
recibieron un TAPH en comparación con aquellos que recibieron
quimioterapia
convencional 105. A raíz de este estudio, el TAPH se convirtió en
una opción para
pacientes con LF recaído. Sin embargo, aunque fue el único estudio
aleatorizado en este
contexto, ha sido fuertemente criticado, entre otras razones porque
incluye pacientes
que no han recibido rituximab, ya que es un estudio realizado en la
era pre-rituximab. El
impacto del tratamiento previo con rituximab en los resultados del
TAPH en pacientes
con LF fue analizado en un estudio del European Society for Blood
and Marrow
Transplantation (EBMT). Estos autores observaron que los pacientes
que habían recibido
rituximab antes del TAPH (un tercio de la serie) no presentaban
peores resultados en
cuanto a índice de recaída, supervivencia libre de evento y SG
106.
El papel del TAPH en el LF ha sido siempre controvertido y difícil
de definir. El principal
argumento de los detractores es que, aunque prolonga la SLP, la
mayoría de los
pacientes acaba recayendo por lo que no se trata de un tratamiento
curativo. Sin
embargo, este argumento se basa en estudios con un seguimiento
corto que muestran
una caída progresiva de las curvas de SLP. En estudios con un mayor
seguimiento se ha
observado una meseta en la curva de SLP, lo que para algunos
sugiere que un grupo de
pacientes con LF podría curarse con un TAPH 107–109.
En el momento actual, el advenimiento de terapias de inducción más
eficaces, la
introducción del rituximab de mantenimiento, así como la
incorporación del rituximab
en la terapia de rescate, hace que muchos autores cuestionen el
papel del TAPH en
estos enfermos. Por este motivo, el EBMT decidió llevar a cabo un
proyecto para definir
las indicaciones de TAPH en pacientes con LF siguiendo una
“metodología de consenso”.
Así fue que en 2013 se publicó este documento de consenso, en el
que un panel
internacional de expertos en LF y en trasplante llegó al consenso
de que el TAPH no está
indicado en el tratamiento de primera línea fuera de ensayo clínico
(ni siquiera en
grupos de alto riesgo), pero que sí es una opción en primera o
sucesivas recaídas
quimiosensibles 110. Parece claro también que el TAPH tiene un
papel importante en
pacientes con LF en primera recaída quimiosensible con factores de
mal pronóstico
(FLIPI alto) y especialmente en pacientes con una respuesta de
corta duración (<2-3
Página | 31
años) a la inmunoquimioterapia de inducción 110–115. Un estudio
publicado
recientemente, ha comparado el TAPH con el AloTPH de hermano
compatible y de
donante no emparentado en pacientes con LF que han presentado un
fallo temprano al
tratamiento (< 2 años). En este estudio se ha observado que la
SG de los pacientes
sometidos a TAPH y AloTPH de hermano idéntico fue similar (en torno
al 70% a los 5
años) con una mortalidad relacionada con el trasplante más baja
para pacientes
sometidos a TAPH aunque con un índice de recaída más bajo para
pacientes sometidos a
AloTPH de hermano compatible 115. En la misma línea, otro estudio
que comparó el
TAPH y el AloTPH en pacientes con LF recaídos observó una mejor SG
para pacientes
sometidos a TAPH (87% vs. 61%, P<0,001). Si bien es este estudio
los pacientes
sometidos a TAPH tuvieron mayor índice de recaída (32% vs. 16%), la
mortalidad
relacionada al AloTPH fue mayor (24% vs. 3% para AloTPH vs. TAPH,
respectivamente) 116. El TAPH también debe considerarse en
subsiguientes recaídas siempre que sean
quimiosensibles. Finalmente, el papel que tendrá el TAPH en la era
de los nuevos
tratamientos está pendiente de ser determinado.
El AloTPH debe considerarse un tratamiento experimental en estos
pacientes, aunque
conceptualmente sería la única aproximación realmente curativa de
la enfermedad. El
AloTPH con regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida
debería
considerarse en la recaída tras un TAPH 110,117,118. En un estudio
del EBMT recientemente
publicado que evaluó 1567 pacientes con LF que recibieron un
AloTPH, observó una SG y
una SLP a los 5 años de 61% y 52%, respectivamente. En este
estudio, el AloTPH de
intensidad reducida y en fases tempranas de la enfermedad mostró
buenos resultados
con una mortalidad relacionada al trasplante de 19% 117.
Página | 32
Página | 33
2.5 Evaluación pronóstica de pacientes con linfoma folicular
El valor pronóstico de algunos datos clínicos o analíticos al
momento del diagnóstico es
bien conocido. Está bien demostrado que la edad, el estado general,
los síntomas B y la
carga tumoral evaluada con los estadios de Ann Arbor, el compromiso
de médula ósea,
enfermedad voluminosa, y LDH y β2-m elevadas se correlacionan con
pronóstico en
pacientes con LF 119–122. Las comorbilidades, especialmente la
enfermedad
cardiovascular, podría impactar negativamente en la supervivencia
de estos pacientes 123. También se han relacionado los niveles
bajos de vitamina D con supervivencia
acortada en pacientes con LF, sin embargo la causa no está aclarada
124,125. Con la
combinación de estos factores se han construido diferentes índices
pronósticos. El índice
pronóstico internacional (IPI), originalmente desarrollado para
linfomas agresivos,
identifica 4 grupos de riesgo basado en la edad, estadio tumoral,
nivel de LDH, estado
general y número de sitios extraganglionares (Shipp et al, 1993).
La utilidad clínica en
pacientes con LF ha sido confirmada por varios autores 127,128. Sin
embargo, sólo clasifica
una pequeña proporción de pacientes en la categoría de alto riesgo.
Años más tarde, se
diseñaron índices pronósticos específicos para pacientes con LF
(Tabla 5). El primero de
ellos fue el índice desarrollado por el Intergrupo Italiano de
Linfoma (ILI) publicado en el
año 2000 121, seguido por los índices pronóstico internacional de
LF (FLIPI)-1 y FLIPI-2 122,129 elaborados en la era pre y
post-rituximab, respectivamente. Estos índices se
aplican al diagnóstico de la enfermedad y tienen la ventaja de
utilizar datos clínicos o
analíticos de fácil obtención. Sin embargo, tienen algunas
limitaciones como la
incapacidad de predecir exactamente qué pacientes presentarán
recaída precoz o
transformación a un linfoma agresivo, ni pueden ser utilizados como
criterio de inicio de
tratamiento. Más recientemente, se han descrito nuevos índices
pronósticos que
incorporan datos biológicos como son el m7-FLIPI o el índice
pronóstico basado en
expresión génica publicado por el grupo francés (Tabla 5) que se
detallarán más
adelante en el desarrollo de esta tesis.
Otra variable que podría influir en el pronóstico de estos
pacientes es el grado
histológico. Trabajos de los años 80-90’ del pasado siglo
describieron que los pacientes
con LF con un mayor contenido de centroblastos (llamados “LF de
célula grande”)
presentaban un curso clínico más desfavorable en términos de
supervivencia 130–132. En
este sentido, una serie más reciente 31 incluyó 505 pacientes con
LF con una mediana de
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seguimiento de 10 años y observó que los pacientes con LF 1-3A
tenían una mediana de
SG en torno a 12 años en comparación a 4.4 años para LF 3B. Además,
de manera
interesante, demostraron que LF 3B no presentaban recaída o muerte
por la
enfermedad a partir de los 5 años del diagnóstico, lo que ya había
sido descrito por
otros autores en la década del 90’ 131,132. En cambio, pacientes
con LF 1-3A mostraron un
patrón continuo de recaídas a lo largo de toda la evolución. Con
todo ello, los autores
consideran que el LF 1-3A es una enfermedad incurable y que en
cambio, los LF 3B
podrían curarse con los tratamientos disponibles actualmente 31.
Sin embargo, estos
hallazgos no se han reproducido en otros trabajos que no observaron
diferencia de
supervivencia entre LF 3A y 3B 18,19,22,25,26,34,133. Los hallazgos
discrepantes sobre
supervivencia en FL grado 3 probablemente se deben a varios
factores. La mayoría de
los estudios se han basado en cohortes relativamente pequeñas de
pacientes LF 3B
tratadas de forma variable, o series con seguimientos relativamente
corto por tratarse
de pacientes con LF. Además, la falta de reproducibilidad entre
patólogos al hacer la
gradación ha sido bien demostrada y puede contribuir
significativamente a la
heterogeneidad entre las poblaciones de estudio 14,23–25. También
podría influir que
algún estudio ha incluido casos con un componente sustancial difuso
de centroblastos
en la biopsia, que deberían considerarse más apropiadamente como
DLBCL 134. Al día de
hoy, aunque existe un amplio debate y controversia en la
literatura, la mayoría de los
grupos a nivel internacional considera que el LF 3A tiene un
comportamiento indolente,
parecido al LF 1 y 2, siendo incurable con antraciclinas, mientras
que el LF 3B es
considerado una enfermedad agresiva, potencialmente curable cuando
es tratado como
un linfoma agresivo.
Algunas anomalías citogenéticas tienen un impacto pronóstico bien
establecido. Las más
consistentemente asociadas a peor pronóstico son ganancias en el
cromosoma X, 2p1,
8q2 (MYC) y pérdidas en cromosomas 1p36 (TNFRSF4), 3q27 (BCL6), 6q2
(TNFAIP3) y
9q21 (CKDN2A) así como la mutación de p53, que aparece
particularmente en pacientes
que recaen tempranamente 64 así como en aquellos que sufren TH
64,135,136.
Finalmente, se han descrito factores asociados al microambiente
tumoral determinados
por perfiles de expresión génica que pueden influir en la evolución
de pacientes con LF 137. Los factores pronósticos asociados al
microambiente se describirán en el apartado 3.
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Variables Grupos de riesgo
(números de factores) SG
LDH sérica (> normal) Índice de eritrosedimentación
(>30mm)
Bajo (0-1)
Intermedio (2)
Territorios ganglionares afectados (≥ 4) Hemoglobina (< 12
g/dL)
LDH sérica (> normal)
Médula ósea (+) Hemoglobina (< 12 g/dL)
β-2 microglobulina (> normal)
Bajo
Alto
65%
90%
77%
38%
Índice basado en expresión génica
Genes de desarrollo de la célula B, apoptosis, respuesta aldaño
delADN, ciclo celular,
migración celular, regulación y otros
Bajo
Alto
75%
25%
del LF
El papel del microambiente tumoral en el LF es un área de intensa
investigación
centrada en las interacciones entre las células inmunes no
neoplásicas, las células del
estroma y los componentes de la matriz extracelular que
interaccionan con las células B
malignas dentro de 2 nichos principales que contribuyen en la
patogénesis del LF y que
son los ganglios linfáticos y la médula ósea 138,139. En años
recientes se ha demostrado
que el LF muestra una fuerte dependencia del microambiente celular
que lo rodea y que
mimetiza al CG normal 61,62,140,141.
El microambiente está compuesto por una gran variedad celular como
son las células T-
helper foliculares (THF), células T reguladoras foliculares (TRF),
linfocitos T CD8+
citotóxicos (LTC), macrófagos, las células dendríticas foliculares
(CDF) y células
reticulares foliculares (CRF). Estas células proporcionan señales
de proliferación y
supervivencia celular necesarias para el crecimiento del LF y, por
otra parte, facilitan el
desarrollo de mecanismos de escape inmune suprimiendo la respuesta
inmune
antitumoral. En la médula ósea, que está afectada muy
frecuentemente en el LF, las
células del estroma mesenquimal soportan directamente el
crecimiento de las células B
neoplásicas y promueven un microambiente que soporta al tumor
reclutando monocitos
y favoreciendo su polarización M2 mediante la secreción de CCL2
desencadenada por el
contacto directo con la célula neoplásica 142.
En la Figura 8 se puede observar la compleja interacción en el
ganglio linfático de las
células B neoplásicas del LF y el microambiente. Las células de LF
expresan altos niveles
de CXCR4 y CXCR5 y son atraídas dentro de los folículos por
citoquinas tales como
CXCL13 liberadas por THF o CDF. Las células THF contribuyen a la
formación del CG, así
como al desarrollo y maduración de las células B y al cambio de
clase de
inmunoglobulinas. Estas células interaccionan con las células de LF
a través de su
receptor de célula T vía complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) clase II así como
vía CD40L/CD40. Las señales beneficiosas para el crecimiento y la
supervivencia tumoral
incluyen citoquinas, como la interleuquina (IL) -4 y IL-21, que se
unen a sus receptores
en las células de linfoma (receptor de IL-4/receptor de IL-21) o
CXCL12 y CXCL13
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secretados por las células del estroma. Además, la estimulación del
receptor de células B
en las células del LF se produce a través de la presentación de
antígenos específicos por
las células presentadoras de antígeno profesionales como son las
CDF o bien, a través de
sitios de N-glicosilación adquiridos en la región variable de la
IGs resultado del proceso
de hipermutación somática que parecen ser específicos de la célula
B del LF ya que no se
han observado en las células B normales ni en otros linfomas
143,144. La lectinas presentes
en el microambiente tumoral y que pertenecen al sistema inmune
innato, son capaces
de reconocer estos sitios de N-glicosilación en la región variable
de las IGs activando el
receptor de célula B por un mecanismo independiente de antígeno, lo
que se traduce en
crecimiento y supervivencia tumoral y por lo tanto, una ventaja
proliferativa de la célula
B neoplásica. Incluso, se ha postulado que este último evento
podría representar el
segundo paso necesario para que se manifieste el LF abierto
145.
Las células tumorales superan la respuesta inmune antitumoral de
las THF, LTC y
macrófagos a través de diversos mecanismos como evitar la lisis
induciendo una
disfunción de sinapsis inmunológica con los LTC o secretando IL-12
que induce
agotamiento de células T. Las células inmunes que suprimen una
respuesta
inmunológica eficiente contra el tumor incluyen las células Tregs y
los macrófagos
polarizados M2. Las células Tregs abundan en el microambiente
tumoral ya que el LF
favorece la conversión de las células T cooperadoras en Tregs a
través de proteínas tales
como TGF-β o CCL22. Mientras que los macrófagos activados
clásicamente (polarizados
M1) controlan el crecimiento maligno mediante la inducción de una
respuesta Th1, los
macrófagos polarizados a M2 ejercen una función promotora de
tumores favoreciendo
la angiogénesis e induciendo una respuesta inmunosupresora Th2. En
estudios in vitro
se ha demostrado que las células del estroma juegan un papel
importante en la
supervivencia tumoral reclutando macrófagos asociados a tumor
gracias a la secreción
de CCL2 (Kridel et al, 2012). Además, se ha observado que las
mutaciones de CREBBP
llevan a una reducción de la expresión del CMH clase II por las
células B que disminuye el
número y el estado de activación de los linfocitos CD4+ y CD8+ que
infiltran el tumor 146.
El estudio de perfiles de expresión génica permite medir la
expresión de miles de genes
para crear una imagen global de la función celular. Con apropiado
análisis
bioinformático proporciona una idea valiosa de la biología del
tumor. Varios estudios de
expresión génica realizados en biopsia ganglionar sin purificación
de las células B
tumorales han mostrado que las firmas de células inmunes no
neoplásicas se relacionan Página | 38
con el comportamiento clínico del LF 137,147–149. Así, se ha podido
conocer, por lo menos
en parte, la interacción entre el tumor y el microambiente que lo
rodea. En este sentido,
uno de los primeros estudios con perfiles de expresión génica en
pacientes con LF no
tratados observó que la firma génica enriquecida en genes
relacionados con las células T
y monocitos (CD7, CD8B1, ITK, LEF1 y STAT4) llamada respuesta
inmune tipo-1 se
relaciona con un mejor pronóstico. En cambio, la respuesta inmune
de tipo-2
enriquecida en genes de macrófagos activados y células dendríticas
foliculares (TLR5,
FCGR1A, SEPT10, LGMN, and C3AR1) se relacionada con un peor
pronóstico 137. Otros
estudios han mostrado un aumento en las células T y señales de
macrófagos en fases
indolentes de la enfermedad 150,151.
Teniendo en cuenta que las técnicas de expresión génica no están
disponibles en la
práctica clínica, diferentes estudios han utilizado técnicas
inmunológicas ampliamente
disponibles como la inmuhistoquímica (IHQ) y la citometría de flujo
(CF) en ganglios
linfáticos para estudiar el papel del microambiente. Sin embargo,
los resultados han sido
contradictorios, en parte por la pobre reproducibilidad en la
cuantificación de
marcadores inmunohistoquímicos y, quizá, por la heterogeneidad de
tratamientos
utilizados en estudios con un número pequeño de pacientes 152–154.
Estudios realizados
con IHQ han fallado en encontrar relación entre el número total de
células T y la
supervivencia 149,155,156 lo que sugiere que el impacto pronóstico
determinado por el
microambiente depende de la subpoblación de células T (LTC, THF o
Treg) analizada. A
continuación se detallarán las diferentes subpoblaciones que
componen el
microambiente y su valor pronóstico:
1. Linfocitos T CD8+: utilizando tanto IHQ 157,158 como CF 152,159
se ha observado que la
infiltración tumoral por un mayor número de linfocitos T CD8+ se
relaciona con una
SG significativamente mejor y este fue independiente del FLIPI en
un estudio 152. Sin
embargo, estos resultados no fueron reproducidos por otros autores
149,160.
2. Linfocitos T CD4+: los estudios sobre el impacto pronóstico de
las células T CD4+
por IHQ arrojaron resultados contradictorios. Mientras algunos
autores 161,162 no
encontraron asociación de los linfocitos CD4+ con la supervivencia,
otros observaron
un incremento de células T CD4+ en pacientes con LF que mostraban
resultados
favorables 160. Además, algunos autores han observado que impacta
más la
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distribución celular (folicular vs. interfolicular vs.
perifolicular) que el grado de
infiltración aunque de nuevo con resultados contradictorios sobre
la supervivencia en
las diferentes series 149,153,156,162. Se han obtenidos resultados
más consistentes al
analizar las subpoblaciones T CD4+ funcionales como son las células
Treg. Estas son
un subgrupo de células T CD4+ que expresan CD25 y que son
reguladas
principalmente por el factor de transcripción FOXP3 por lo que se
considera a éste
como el marcador específico de este tipo celular. Estas células
tienen un papel crítico
en la regulación de la inmunotolerancia predominantemente a través
de la supresión
de la proliferación de las células T efectoras y de la liberación
de citoquinas 163,164 y
parecen participar en la regulación de la respuesta inmune contra
las células
tumorales, representando un elemento importante del microambiente
tumoral.
Varios estudios desarrollados en cánceres sólidos han demostrado
que estas células
habilitan a las células tumorales para evadir la respuesta inmune
del huésped 165–167 y
se han correlacionado con peor supervivencia en cáncer de ovario
166. En cambio, en
estudios realizados en LF, un alto contenido de células Treg FOXP3+
160,161 o su
localización folicular 153,168 se correlacionaron con la respuesta
al tratamiento y una
supervivencia prolongada, mientras que una disminución de células
FOXP3+ se
relacionó con mayor riesgo de transformación 161. Estos resultados
aparentemente
contradictorios podrían explicarse si estas células inhibieran a
otras células inmunes y
de esa manera colaboran con el LF. En el mismo sentido, un alto
contenido de células
PD1+ se han relacionado con resultados favorables 153,169.
3. Macrófagos: los monocitos/macrófagos se caracterizan por mostrar
considerable
heterogeneidad funcional y una gran plasticidad, teniendo en cuenta
que estas
células están implicadas en procesos biológicos tan diversos como
la inflamación, la
infección o el cáncer. Los macrófagos asociados a tumor (MAT)
adoptan un amplio
espectro de estados funcionales que pueden evolucionar y fluctuar
entre los
extremos de fenotipo tipo M1 (anti-tumoral) y tipo M2 (pro-tumoral)
170,171. El
contenido de MAT evaluados por IHQ ha sido bastante estudiado con
resultados no
completamente concordantes. Su impacto pronóstico parece ser
altamente
dependiente del tratamiento recibido 168,172,173. De esta manera,
estudios que
evaluaron el impacto pronóstico del contenido de MAT identificados
por IHQ con
CD68 observaron que un alto contenido de MAT fue un marcador
pronóstico adverso
en pacientes tratados con quimioterapia sin rituximab 172,174. En
cambio, el resultado
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fue favorable en pacientes tratados con inmunoquimioterapia
172,173. Además, CD163
es un marcador de superficie que se encuentra predominantemente en
macrófagos
M2 y ha sido asociado con un aumento de la angiogénesis y mal
pronóstico en el LF 175,176.
Por lo tanto, es evidente que un solo marcador o grupo celular
aislado no pueden
expresar la complejidad de la información que dan los estudios de
expresión génica.
Por otra parte, los resultados de Dave y colaboradores 137 no has
sido validados en
una serie independiente y se han realizado antes de la aparición
del rituximab y
terapias dianas, por lo cual, los resultados podrían diferir. En la
Tabla 6 se resumen
los trabajos publicados más significativos acerca del impacto
pronóstico del
microambiente.
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Figura 8. Modelo de la interacción del microambiente con la célula
tumoral en el ganglio linfático del linfoma folicular (Kridel et
al, 2012). Células T-helper foliculares (THF), células dendríticas
foliculares (CDF), células T reguladoras foliculares (Treg),
células reticulares foliculares (CRF), macrófagos y linfocitos T
CD8+ citotóxicos (LTC).
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Tabla 6. Principales estudios sobre el impacto pronóstico del
microambiente en el LF
PEG: perfil de expresión génica, IHQ: inmunohistoquímica, CF:
citometría de flujo, RI: respuesta inmune; CDF: célula dendrítica
folicular, CHOP: ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina,
prednisolona CVP: ciclofosfamida, vincristina, prednisolona, FC:
fludarabina, ciclifosfamida, BP-VACOP (bleomicina, cisplatino,
etoposido, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona),
CHVP-I: ciclofosfamida, doxorubicina, etoposido, prednisolona,
interferon, CHVP-R: ciclofosfamida, doxorubicina, etoposido,
prednisolona, interferon y rituximab. S/I: sin impacto pronóstico,
IF: patrón intrafolicular
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4.1 Definición e incidencia
Se denomina TH a la progresión de un linfoma de bajo grado
histológico a uno de alto
grado, habitualmente un LDCGB. La definición actual se basa en la
demostración
histológica de un incremento en la proporción de células grandes
que infiltran el ganglio
linfático de forma difusa y que lleva al borramiento de la
arquitectura folicular. Además,
una definición estricta de TH requiere una relación clonal entre la
muestra a la TH y
aquella al diagnóstico del LF original 177. La TH es un fenómeno
bien documentado en la
historia natural del LF, aunque se ha descrito en cualquier
síndrome linfoproliferativo B
de bajo grado como es el caso de la leucemia linfática
crónica/linfoma linfocítico, los
linfomas de tejidos linfoides asociados a mucosa (MALT), el linfoma
linfoplasmocítico y
el linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular 178.
Las primeras descripciones de este fenómeno datan del año 1942 con
las observaciones
de Gall y Mallory 179. Años después (1956), Rappaport 180
estableció una correlación
clínica con el patrón histológico del LF a partir del estudio de
253 casos. En este estudio
se describía cómo la arquitectura nodular se asociaba a un mejor
pronóstico en
comparación con los patrones difusos. Desde entonces diferentes
grupos de
investigadores han analizado la TH desde diversos puntos de vista
como son la
incidencia, el diagnóstico, los factores de riesgo, el tratamiento
y el pronóstico107,181–198
Sin embargo, al día de hoy, varios aspectos que incluyen una
definición reproducible de
TH, la incidencia real de la transformación, la biología
subyacente, la capacidad de
predecir su aparición y la selección del mejor tratamiento son
cuestiones aún por
resolver.
La incidencia de la TH en el LF no está bien establecida y varía
según la serie publicada
situándose entre el 10-70% con un riesgo de transformación de 2-3%
por año por lo
menos durante los primeros 10 a 15 años desde el diagnóstico
inicial del LF 184,190,191,199,193,200,196,201–203. En pacientes
con LF en estadio localizado tratados con
radioterapia, la incidencia de transformación parece ser más baja
(6%-13%) que la
observada en estadios avanzados 81,107,192,204–209 . Por otro lado,
la mediana de tiempo a
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la TH de pacientes con LF localizado es algo más tardía (3,6 a 5,9
años) (Sorigue et al,
2018) que en pacientes en estadio avanzado en quienes es un evento
temprano
desarrollándose antes de los 3-4 años en la mayoría de las series
(Tabla 7). Algunos
autores 190,199 han sugerido la presencia de una meseta en el
riesgo de transformación a
los 15 años pero otros han observado un patrón continuo de
transformación en el
tiempo 187,192.
La amplia diferencia en la incidencia reportada por diferentes
autores se debe, por lo
menos en parte, a los criterios utilizados para el diagnóstico de
la TH, ya que en la
mayoría de estudios se usan criterios combinados clínicos,
histológicos, citológicos e,
incluso en algunas series se incluyen pacientes con diagnóstico
post-mortem de la TH 185.
Además, todos los estudios publicados son series retrospectivas sin
criterios uniformes
de re-biopsia. No hay en la literatura estudios prospectivos con
una política agresiva de
re-biopsia en las recaídas de pacientes con LF que, seguramente,
nos permitiría conocer
más exactamente la incidencia de este fenómeno. En este sentido, la
indicación de
biopsia ganglionar en las subsiguientes recaídas del LF se
recomienda siempre que sea
posible a fin de descartar una TH a un linfoma de alto grado, hecho
que condiciona,
desde un punto de vista clínico y pronóstico, el manejo posterior
del paciente. Otro
problema que ha dificultado la comparación entre los diferentes
estudios es la falta de
homogeneidad en la definición de la TH debido a la existencia de
diferentes
clasificaciones vigentes en cada época (Rappaport, Working
Formulation, Revised
European-American Lymphoma (REAL) o la de la Organización Mundial
de la Salud). En
este sentido, históricamente algunos autores consideraban LFt a la
aparición de un
patrón difuso, independientemente del tipo celular proliferante o a
la progresión de
grado histológico (aparición de un grado 3). Estas dos situaciones
quedan excluidas de la
consideración de TH en la actual clasificación de la OMS. En esta
clasificación se
contempla la TH ante la presencia de un área de LDCGB de forma
independiente a su
tamaño en, por lo demás, un patrón histológico de LF 13. Por otro
lado, en muy pocos
estudios se ha determinado la clonalidad entre las muestras
iniciales y la muestra a la
transformación, por lo tanto no se distingue la verdadera
transformación de la aparición
un linfoma agresivo de novo. Por último, los diferentes
tratamientos iniciales así como el
tiempo de seguimiento ampliamente variable de las cohortes
publicadas podrían
también contribuir a las muy variables incidencias
reportadas.
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En los últimos años, tras la incorporación del rituximab en el
tratamiento del LF, se ha
observado una reducción en el riesgo de transformación tanto en
estudios
retrospectivos 193,211,196,201,212 como en ensayos clínicos
213.
4.2 Diagnóstico clínico e histológico La transformación histológica
se debe sospechar cuando el paciente con LF presenta
adenopatías de rápido crecimiento, afectación de nuevos e inusuales
sitios
extraganglionares como hueso, sistema nervioso central o hígado,
aparición de síntomas
“B”, hipercalcemia o aumento súbito de la LDH sérica. En general,
la TH se manifiesta
con una enfermedad en estadio avanzado (estadio III/IV de Ann Arbor
o bien en estadio
I/II con masas voluminosas) 190,192,200.
En casos con sospecha clínica de transformación, la captación de
18F-FDG en la PET
puede ayudar a predecirla. Se ha descrito que la avidez de
captación de 18F-FDG en el
PET se correlaciona con el nivel de proliferación del linfoma. Los
valores de SUV
(standardized uptake value) altos del PET en el LF sugieren
enfermedad agresiva y
posible transformación a un linfoma agresivo 214,215. Estudios de
linfomas indolentes han
reportado que un SUV >10 podría predecir histología de linfoma
agresivo con un 80% de
certeza, un SUV >13 con 90% de certeza y un SUV >17 con un
100% certeza 214. Algunos
autores han observado que en el LFt el SUV mediano fue similar al
del LDCGB de novo
(Novelli et al, 2015; Casulo et al, 2015). Sin embargo, en otros
estudios de pacientes con
LFt probados por biopsia se observó que el SUV mediano fue de 12
(extremos: 3-38), por
lo que, aunque la mayoría de las transformaciones se asociaron a
SUV alto, no siempre
es así. Por lo tanto, la TH puede predecirse pero no puede ser
demostrada por PET/TAC 217. Por otro lado, el PET/TAC es de
utilidad para guiar el sitio de biopsia y de esta
manera, mejorar el rendimiento de la misma.
El subtipo histológico más común al momento de la transformación es
el LDCGB (93%).
Como se mencionó anteriormente, basta la presencia de un área de
LDCGB de forma
independiente a su tamaño en, por lo demás, un patrón histológico
de LF para el
diagnóstico de TH 13. En el contexto de la transformación la
arquitectura folicular se
pierde y existe un aumento del índice mitótico en gran parte debido
al aumento de los
centroblastos. Además, se producen cambios relacionados con el
microambiente como
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disminución del número de células T o borramiento de la trama de
CDF 218. De forma
más infrecuente se pueden encontrar otras histologías como el
linfoma de células B de
alto grado, linfoma de Burkitt, linfoma plasmablástico o linfoma
linfoblástico B 13,177,219,220.
En la mayoría de los casos, el fenotipo del LFt imita al del LF
original conservando la
expresión de CD10, BCL6 y BCL2 221. Sin embargo, cuando los
pacientes con TH fueron
comparados con pacientes con LF no transformados o progresados pero
luego de los 5
años del diagnóstico se observó que los transformados tenían una
mayor proporción de
grado histológico 3A, de translocación de BCL6, expresión de IRF4 y
de TP53, así como,
menor frecuencia de translocación de BCL2 y de expresión de CD10
222. La translocación
de MYC fue también detectada en un porcentaje significativamente
mayor al momento
de la transformación con lo que el status de doble hit fue más
comúnmente