Post on 01-Jan-2015
Epidemiología y demografía sanitaria
Bloque de epidemiología
Tema 11
Estudios de casos y controles
Dr. Esteve Fernández
¿Qué queremos aprender?
1. El concepto y definición de estudio de casos y controles.
2. Las características de los estudios de casos y controles.
3. La aplicación de las medidas de frecuencia y asociación en los estudios de casos y controles.
5. Las ventajas y limitaciones de los estudios de casos y controles, y su comparación con los estudios de cohortes
6. La definición de otros diseños “híbridos”
Estructura de la sesión
1. Concepto y clasificación.
2. Diseño del estudio de cohortes.
3. Población base.
4. Selección de casos y de controles.
5. Medida de la exposición.
6. Medidas de asociación e impacto.
7. Limitaciones y ventajas.
8. Estudios híbridos.
Materiales para el aprendizaje
0. (Diapositivas de la lección)
1. Lectura recomendada
• Capítulo 11 libro Piédrola Gil y artículo Aula
Global
2. Lecturas complementarias
• Capítulos: 10 de MacMahon y 8 Piédrola Gil
• Artículo Aula Global
3. Seminario de resolución de problemas nº 7 y 10
Concepto y clasificación
Definición
Comparación en al menos dos grupos de sujetos, seleccionados en función de su situación con respecto a una particular enfermedad o condición, de la frecuencia previa de exposición.
(1)(2)
1) Exposición 2) EnfermedadRelación causal
Casos
Controles
- exp - no exp
- exp - no exp
• Estudio que…
… partiendo del efecto investiga la(s) causa(s)
Intuitivamente: comparar una “serie de casos” con un grupo de personas sanas (“control”)
• Diseño relativamente reciente – Tabaco y cáncer de labio (1920)– Fc reproductivos y cáncer de mama (1926)– Tabaco y cáncer de pulmón (1950s)
Características
En inglés:• Case-control study• Case-referent study• Trohoc study
Sinónimos• Estudio caso-control • Estudio de casos y testigos
Usos de los estudios de casos y controles
• Investigar las causas de las enfermedades (etiología)
• Explorar y generar hipótesis etiológicas
• Evaluar pruebas diagnósticas, pruebas de cribado
• Evaluar la eficacia de intervenciones terapéuticas o preventivas (una vez aceptadas para su uso)
Diseño de los estudios de casos y controles
Casos
Controles
tiempo
Poblaciónhipotética
Estudio de casos y controles
- exp - no exp
- exp - no exp
Estudio de casos y controles
Casos
Controles
tiempo
Poblaciónhipotética
- exp - no exp
- exp - no exp
• No permite calcular la incidencia de la enfermedad
• Se parte de la enfermedad y se va hacia la exposición
• Eficiente para el estudio de factores de riesgo de enfermedades raras
• Susceptible de errores sistemáticos Datos individuales
Analíticos
No experimentales
Lancet 2006; 368:647-658
BMJ. 2006;332(7546):883-7
Población base
Población base (base del estudio)
Principio básico
Los controles deben representar a la
población en la que se originan los casos
La pregunta* que nos tenemos que hacer es:
“¿Si los sujetos fueran casos en vez de controles, se les hubiera incluido en el grupo de casos?”
(*modelo contrafactual: especulación académica del tipo ¿Qué hubiera pasado si ...? )
Población base (base del estudio)
Principio básico
Los controles deben representar a la
población en la que se originan los casos
Definir la población base (marco geográfico y temporal) con anterioridad a seleccionar los casos y los controles: base primaria
Definir primero la fuente de casos y a partir de ella identificar la población base, para extraer la muestra de controles: base secundaria
Casos
Controles
Poblaciónhipotética
- exp - no exp
- exp - no exp
Definir la población base (marco geográfico y temporal) con anterioridad a seleccionar los casos y los controles: base primaria
1º
2ºEjemploEstudio de casos y controles sobre factores de riesgo de IAM, en el que la existencia de un registro poblacional de IAM define la base del estudio: la población (provincia) cubierta por el registro
Casos
Controles
Poblaciónhipotética
- exp - no exp
- exp - no exp
1º
2º3º
Definir primero la fuente de casos y a partir de ella identificar la población base, para extraer la muestra de controles: base secundaria
EjemploEstudio de casos y controles sobre factores de riesgo del IAM, en el que los casos se identifican en un hospital concreto: la base del estudio es la población que acude a ese hospital, de entre la cual seleccionaremos los controles (población que de tener un IAM acudiría a ese centro)
Selección de casos y controles
Selección de casos: definición de caso
• definición homogénea
• criterios estandarizados (comparabilidad)
Potenciales problemas– diagnóstico no perfecto– diferentes grados de gravedad
Selección de casos: identificación de los casos
• base primaria (o poblacional)– los casos se originan en un período de tiempo en una
población definida geográficamente. Identificación mediante
registros o sistemas de vigilancia.
• base secundaria (u “hospitalaria”)– los casos se originan en un hospital (u otro tipo de institución)
durante un período de tiempo
Potenciales problemas– ¿cuál es el patrón de remisión?– ¿están todos los casos?
Selección de casos: criterios de inclusión
• no es necesario incluir todos los casos que se produzcan en la población base
• no es necesario que los casos incluidos sean representativos de todos los casos
• Se puede “restringir” los criterios de inclusión:– prevenir la no participación de casos especiales
· p.ej.: sujetos sin domicilio, sujetos que no conocen el idioma
– en relación a la exposición estudiada
· p.ej.: mujeres pre-menopáusicas en un estudio sobre THS y
cáncer de mama
Selección de casos: criterios de inclusión
• ¿casos incidentes o prevalentes?
incluir sólo casos incidentes
–más fácil recoger la información (más cercana a la
identificación)
–contexto etiológico (de las causas reales de la enfermedad)
más homogéneo
– los casos prevalentes (“viejos” o “supervivientes”) pueden
tener características diferenciales respecto a los
diagnosticados “de novo”
– inclusión “prospectiva” de casos nuevos con definición de
caso (y métodos diagnósticos) estandarizada
Selección de controles: comparabilidad
• Principio de la base del estudio–Los controles deben proceder de la misma población base que los casos
• Principio de no confusión–La posibilidad de confusión a priori se debe reducir al mínimo
• Principio de precisión comparable en la medida de exposición
–La exposición se debe medir de manera similar en casos y controles
• Principio de eficiencia–Tener en cuenta el coste del reclutamiento de controles (mínimo de controles necesario para alcanzar objetivos)
Selección de controles: momento
• simultánea a identificación de casos
“muestreo por densidad”
Siempre preferible y obligado si la enfermedad o la exposición varían en el tiempo
• posterior a identificación de casos
muestreo acumulado
Selección de controles: emparejamiento
Método para restringir la selección de los controles
Contribuye a controlar posibles factores de confusión
emparejamiento individualSelección de controles caso a caso, emparejando por algunas variables
emparejamiento por frecuencia Selección de controles una vez agrupados los casos,
emparejando por la frecuencia relativa de algunas variables
Selección de controles: tipos de controles
• controles de la población (estudios de base primaria)– muestreo aleatorio: padrón, tarjeta sanitaria, listines telefónicos– emparejamiento por vecindad
Los controles poblacionales son en general menos “eficientes”: - baja participación
- más costosos (tiempo y dinero) - más susceptibles de sesgos de recuerdo
Selección de controles: tipos de controles
• controles de base secundaria (hospitalarios)
– enfermedades no relacionadas con la exposición que se estudia
– controles con diferentes enfermedades
– enfermedades de controles con similar patrón de remisión al hospital que la enfermedad de los casos
– probabilidad de hospitalización por las enfermedades de los controles similar a la de los casos, y que la exposición no influya en ella
Todos los casos de una comunidad (por un registro de tumores)
Muestra aleatoria de la comunidad
Todos los casos de todos los hospitales en la ciudad
Muestra de pacientes sin la enfermedad de los casos diagnosticados en esos mismos hospitales
Todos los casos diagnosticados en un único hospital
Todos los casos diagnosticados en uno o varios hospitales
Muestra de vecinos
Ejemplos de fuente de controles
CasosControles:
misma base de estudio
Muestra de pacientes sin la enfermedad de los casos diagnosticados en el mismo hospital
Medida de la exposición
Método de medida
Información Temporalidad Tipo de exposición
SubjetivoObjetiv
oPresen
tePasad
o
Atributo
personal
Exposiciónambiental
Entrevista personal + ― + + + +Cuestionario auto-administrado
+ ― + + + +
Diario + ― + ― + +Observación por elinvestigador
― + + ― + +
Registros o historias ― + + + + +
Marcadores biológicos en el sujeto
― + + ― + +
Medidas físicas o químicasen el ambiente
― + + + ― +
Métodos de medida de la exposición en epidemiología
• Entrevista/cuestionario (más común)
• Historial clínico o laboral, o de otro tipo.
• Muestras biológicas: sangre, saliva, orina, otros…
• Medidas antropométricas, fisiológicas (altura, peso,
presión arterial, etc.)
Medida de la exposición en estudios de casos y controles
Medidas de asociación e impacto
Medidas de asociación e impacto
• Al no haber una población real a riesgo, no se
pueden calcular medidas de incidencia
Odds
Es el cociente entre dos probabilidades complementarias (o mutuamente excluyentes).
Recordatorio
Recordatorio
OR enfermedad = OR exposición
Infarto de miocardio HTA Nº
Casos Controles
Sí 10000 180 9820
No 10000 30 9970
09,6
997030
9820180
exp-no enf Odds
exp enf OddsnfeOR
HTA Casos Controles
Sí 180 9820
No 30 9970
09.6
9970
982030
180
casos-no exp Odds
casos exp OddsORexp
igual
OR enfermedad (“prospectiva”)
OR exposición (“retrospectiva”)
Medidas de asociación e impacto
Recordatorio
Casos Controles
Sí a b Exposición
No c d
Odds enfermedad expuestos = a / b
Odds enfermedad no expuestos = c / d
Odds ratio o razón de odds (OR) = (a/b) / (c/d) = a·d / b·c
“razón del producto cruzado”
Medidas de asociación e impacto
Var (ln RR) = (1/ a) + (1/b) + (1/c) + (1/d)
IC 95 %:
Límite inferior OR: OR * exp (1,96 * Var lnOR )
Límite superior OR: OR * exp (-1,96 * Var lnOR )
Recordatorio
Odds de Enf. en Exp.
Odds de Enf. en no Exp.OR=
p1 / 1-p1
p2 / 1-p2
OR= =p1 (1-p2)
p2 ( 1-p1)=
p1
p2
x(1-p2)
( 1-p1)
p1: probabilidad de Enf. en Exp.p2: probabilidad de Enf. en no Exp.
La OR es un buen estimador del RR
RR Sesgo
Si p es baja (1-p≈1) (“enfermedad poco frecuente”)
el sesgo es pequeño
OR ≈ RR
• FEe ó FAe ó %RA: indica la proporción de enfermedad entre los expuestos que es atribuible a la exposición.
• %RAP ó FAp: indica la proporción de enfermedad en la población que se puede evitar si se elimina el factor de riesgo.
RecordatorioMedidas de asociación e impacto
pe = prevalencia de exposición en los controles, asumiendo que son representativos de todos los “no casos” de la población base y que la enfermedad es rara
10011)(ORp
1)(ORpRAP%
e
e
OR
1)(ORFEe
Limitaciones y ventajas
Limitaciones
Investigamos de la enfermedad hacia la causa
Se recoge la información sobre la exposición de
manera retrospectiva
Dificultad para constituir un buen grupo control
Mayor potencial de sesgos (selección e información)
No útil para exposiciones raras
Integración difícil de marcadores biológicos
Relativamente útil para asociaciones débiles (OR<1,5)
Diseño o análisis “complicado de entender”
Sesgos en los estudios de casos y controles
Desviación sistemática y no debida al azar de la medida o de los resultados de un estudio.
Distorsión del efecto medido debida a los procedimientos usados para seleccionar a los sujetos Los resultados obtenidos se pueden
explicar por cómo se seleccionaron los sujetos
Distorsión del efecto medido debida a los procedimientos usados para obtener la información y clasificar a los sujetos (exposición y evento)
Los resultados obtenidos se pueden explicar por cómo se clasifica los sujetos
Sesgos de selección
Sesgos de información
Sesgos de selección
Por mala especificación de la base del estudio
– sesgo de Berkson
– falacia de Neyman o de duración de la enfermedad
– sesgo por inclusión/exclusión
Por identificación incorrecta de los casos
– sesgo de detección
– sesgo diagnóstico
– sesgo de declaración
Por baja respuesta
Por detección o diagnóstico diferencial
Lo veremos en detalleen el tema 15
Ventajas
Útil para estudiar enfermedades raras
Diseño muy eficiente: tamaño muestral, tiempo, coste
Útil para el estudio de enfermedades con períodos de
latencia largos
Permiten estudiar varias exposiciones mediante un
mismo estudio
Útil como estudio exploratorios de relacione de
causalidad en ausencia de hipótesis a priori
Pros y contras de los estudios de casos y controles frente a los de cohortes
Característica Casos y controles Cohortes
Historia natural Mal Bien
Estimación incidencia No Sí
Valoración exposición Tras el efecto Antes del efecto, cambios en el t
Estudio de varios efectos No Sí
Sesgos Muchos Pocos
Control de calidad de la información
Más difícil Más fácil
¿Exposicones poco frecuentes?
No Sí
¿Enfermedades poco frecuentes?
Sí No
…continúa
Característica Casos y controles Cohortes
Coste Variable Variable (más caros, en general)
Tiempo Menor Mayor en las cohortes prospect.
Repetibilidad Fácilmente Escasa
¿Intervención sobre la población?
No Sí (discreta)
¿Pérdidas en el seguimiento? No Sí
¿Explorar hipótesis? Sí No
¿Asociaciones débiles? No Sí
Comprensión del diseño Difícil Fácil
Llorca y Delgado, 2005
Diseños “híbridos”
Diseños “híbridos”
Estudios que combinan elementos propios de los estudios de casos y controles con los de los estudios de cohortes
Estudio de casos y controles anidados en
una cohorte (“nested case-control study”)
Estudios de cohorte y casos (o de caso-
cohorte) (“case-cohort study”)
cohfinal
cohorteinicial
tiempo
(“muestreo por densidad de incidencia”)Estudio de casos y controles anidado en una cohorte
casos
“conjuntos a riesgo”
controles
tiempo
cohortefinal
cohorteinicial
Estudio de cohortes y caso
casos
Muestra de la cohorteo subcohorte
Ejemplo
Estudio “Atherosclerosis Risk in Communities” (ARIC)
Asociación entre infección por citomegalovirus (CMV) (títulos de Ac) e incidencia de enfermedad coronaria (EC)
Cohorte: 14.170 adultos (45-64 años al inicio) de 4 comunidades norteamericanas sin EC al inicio del seguimiento. Seguimiento durante 5 años.
• Casos: 221 casos incidentes de EC
tiempo (5 años)
Cohortefinal
Cohorteinicial
N~14,000
Opcion A: análisis de cohortes tradicional.Descongelar las muestras de suero de los 14.000 sujetos, clasificarlos según CMV (+) o (-), y calcular la Incidencia de EC en exp y no exp (y el RR de EC)
Opcion B: Estudio de casos y controles anidado
Opción C: Estudio de caso-cohorte
¿Cuándo son los diseños “híbridos” una opción?
En cohortes establecidas en las que se necesita información adicional (cara y/o difícil de conseguir).
– análisis de laboratorio en muestras biológicas (ej.: de un banco de suero)
– revisión adicional de registros (ej.: historiales clínicos u ocupacionales)
En los estudios de cohortes y casos:• la subcohorte puede servir de grupo de comparación
para diferentes tipos de casos• la subcohorte (aleatoria) puede servir para conocer la
distribución del factor de riesgo en la población %RAP
Otro diseño especial “emparentado” con el de casos y controles…
Estudio de casos cruzados (o de casos y controles alternantes) (case-crossover study)
• se origina al tomar los casos como fuente de controles• se identifican los casos, y ellos mismos son sus
controles (de manera emparejada), con la exposición anterior a desarrollar la enfermedad
se trata de un tipo especial de estudio de casos y controles emparejados
• se compara la exposición durante el “período de caso” con la exposición durante el “período de control”
• útil para sucesos agudos con “desencadenantes” o factores de riesgo transitorios
Ejs.: ejercicio e IAM / uso del teléfono móvil y accidente de tráfico
Recapitulación
1. Concepto
Comparación en al menos dos grupos de sujetos, seleccionados en función de su situación con respecto a una particular enfermedad o condición, de la frecuencia previa de exposición.
(1)(2)
1) Exposición 2) EnfermedadRelación causal
Recapitulación
2. Diseño
Casos
Controles
tiempo
Poblaciónhipotética
- exp - no exp
- exp - no exp
• No permite calcular la incidencia de la enfermedad
• Se parte de la enfermedad y se va hacia la exposición
• Eficiente para el estudio de factores de riesgo de enfermedades raras
• Susceptible de errores sistemáticos
Recapitulación
3. Población base
Los controles deben representar a la población en la
que se originan los casos
Base primaria (poblacional)Definir la población base (marco geográfico y temporal) con anterioridad a seleccionar los casos y los controles:
Base secundaria (hospitalaria)Definir primero la fuente de casos y a partir de ella identificar la población base, para extraer la muestra de controles:
Recapitulación
4. Selección de casos y controles
• definición de caso
• identificación de casos
• criterios de inclusión
• principios de comparabilidad
• momento temporal
• emparejamiento
• tipos de controles
Recapitulación
5. Medidas de exposición
• entrevista/cuestionario (más común)
• historial clínico o laboral, o de otro tipo.
• muestras biológicas: sangre, saliva, orina, otros…
• medidas antropométricas, fisiológicas (altura, peso, presión
arterial, etc.)
Recapitulación
6. Medidas de asociación e impacto
• odds
• odds ratio
• FEe ó FAe ó %RA
• %RAP ó FAp
Enfermedad
Sí No
Sí a b Exposición
No c d
Recapitulación
7. Limitaciones y ventajas
Limitaciones• investigamos de la enfermedad hacia la causa• se recoge la información sobre la exposición de manera retrospectiva• dificultad para constituir un buen grupo control • mayor potenciales de sesgos (selección e información)• no útil para exposiciones raras
Ventajas• útil para estudiar enfermedades raras• diseño muy eficiente: tamaño muestral, tiempo, coste • útil para el estudio de enfermedades con períodos de latencia largos• permiten estudiar varias exposiciones mediante un mismo estudio
Recapitulación
8. Estudios “híbridos”
Estudio de casos y controles anidados en una cohorte
Estudio de cohortes y casos (o de caso-cohorte)
Cohorteinicial
casos
controles
tiempocohorte
finalcohorteinicial
casos
Muestra de la cohorteo sub-cohorte
Epidemiología y demografía sanitaria
Bloque de epidemiología
Tema 11
Estudios de casos y controles
Dr. Esteve Fernández