Enfermedad Hepática Autoinmune Alejandra Villamil Hospital Italiano de Buenos Aires.

Enfermedad Hepática Autoinmune

Alejandra VillamilHospital Italiano de Buenos Aires

Enfermedad Autoinmmune

Sindrome clínico producido por la activación de células T ó B, o ambas, en ausencia de una infección

u otra causa discernible

Afecta al 5 % de la población occidental

El espectro de la patología autoinmune

Patología órgano-específica

Patología no órgano-específica

Tiroiditis de HashimotoAnemia perniciosaEnf. de AddisonDiabetes insulinodependienteMiastenia GravisPénfigo vulgarisEsclerosis MultipleAnemia Hemolítica AutoinmuneColangitis Esclerosante PrimariaCirrosis Biliar PrimariaHepatitis AutoinmuneSjogrenEsclerodermiaEnfermedad Mixta del Tejido ConectivoLupus Eritematoso Sistémico

Superposición de Autoanticuerpos

Anticuerpos órgano-especificos Anticuerpos no órgano-especificos

AnticuerposAnti-nucleares

AnticuerposAnti-tiroides

AnticuerposAnti-estómago

“The Lymphoid Liver: Considerations on pathways to Autoimmune Injury”

Kita, Gastroenterology 2001

Célula Endotelial

Célula de Kupffer

Pit cell / NK T cell

Célula Estelar

Hepatocitos

Sinusoide Hepático Tracto portal

Venula Portal

Arteriola hepática

DuctuloBiliar

Celula B

Plasmocito

Celula TCD4 +

Macrófago

Patogenia de la Enfermedad Autoinmune Hepática

Agentes Infecciosos EstrógenosDrogas

Susceptibilidad Genética

Injuria Hepatocitos

• Activación de inmunocitos y macrófagos• Mimetismo molecular• Desplazamiento de constituyentes intracelulares

Células Biliares Epiteliales

Ruptura de la Inmunotolerancia

Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática

Hepatitis Colestasis

ClínicosBioquímicosRadiológicos

Histopatológicos

Hepatitis Autoinmune

Cirrosis Biliar Primaria

Sindromes de Superposición

• HAI / CBP• HAI / CEP• CBP / CEP ?

Nos encontramos ante un mismo espectro depatología o son entidades distintas?

Histopatológicos

Cirrosis biliar primaria

Colangiopatía destructiva crónica no supurativa de causa

desconocida, asociado a

• Anticuerpo antimitocondrial circulante- Anti M2

• Perfil bioquímico colestásico

• Alteración florida de conductos biliares-Ductopenia

Distribución por edad y sexo de la CBP

10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80

Relación hombre / mujer : 1 / 9

Colestasis

Es la manifestación clínica, bioquímica e histológicadel tránsito de ácidos biliares desde el

hígado hasta el intestino

Fisiopatogenia de la colestasis

Enfermedades colestásicas

Destrucción de conductos biliares intrahepáticos

Cirrosis

Insuficiencia hepatocelular

Enfermedades colestásicas

Destrucción de conductos biliares intrahepáticos

Cirrosis

Insuficiencia hepatocelularTrasplantehepático

Alteración del flujo biliar

Disturbios en los mecanismosde transporte

Obstrucción mecánica al flujobiliar normal

Colestasis “funcional” Colestasis “mecánica”

Mecanismos principales

Injuria hepática por colestasis

Administración de ácidos biliares

Animales

Hígado aislado

Cultivos de hepatocitos

Hepatotoxicidad

Lesiones ductulares Fibrosis Cirrosis

Acidosbiliares

Catepsina B

Mg++ Endo

nucleasa

Sales biliares y apoptosis en colestasis

Casp8 Citocromo C AIF casp3

Jones , Am. J. Physiol 1997.

Luz deldúctulo biliar

Hepatocito

Apoptosis celular

Acidosbiliares

Catepsina B

Mg++ Endo

nucleasa

Sales biliares y apoptosis en colestasis

Casp8 Citocromo C AIF casp3

Jones , Am. J. Physiol 1997.

Luz deldúctulo biliar

Hepatocito

Apoptosis celularMuertecelular

Injuria hepática por colestasisApoptosis y fibrogenesis

Muerte celular Desarrollo de fibrosis

Injuria hepática por colestasisApoptosis y fibrogenesis

Muerte celular Fibrosis > Colestasis

Fenómeno de autointoxicación

Canalículo

Vena Hepática

BilirrubinaBilirrubina

FosfolípidosFosfolípidos

Sales biliaresSales biliares

ColesterolColesterol

Impacto de la colestasis a nivel sistémico

Colestasis

Repercusión SistémicaRepercusión Sistémica

Fenómenos LocalesFenómenos Locales Fenómenos Sistémicos

Fenómenos Sistémicos

InflamatorioInmunológicos

Acidos Biliares

Injuria hepatocelular

Muerte celular de hepatocitos

Fibrosis

Cirrosis e Hipertensión Portal

Zimmermann J. Hepatol 1993.

Acidos Biliares

Injuria hepatocelular

Muerte celular de hepatocitos

Fibrosis

Cirrosis e Hipertensión Portal

Zimmermann J. Hepatol 1993.

ecanism

Manifestaciones clínicas de colestasis

Expresión clínica de la colestasis

Prurito Hipercolesterolemia Malabsorción intestinal Astenia Xantomas Osteodistrofia

Coloración amarilla de piel, mucosas y esclerótica

Umbral de detección: 3 mg / dl de bilirrubina total

Ictericia

Xantomas

Suelen aparecer en superficies de extensión y están en relación

al nivel de lipidos circulantes

Dislipemia

Clubbing

Deformación hipertrofica distal de los dedos, asociada a uñas “en vidrio de reloj”

Columna Lumbar

Afinamiento del hueso corticaly trabecular, asociado a una

disminución del turn-over óseo.

Osteoporosis

Alta incidencia de aplastamientosvertebrales secundarios.

Desórdenes asociados a lasenfermedades colestásicas

Tiroiditis

Sindrome Sicca

Sindrome CREST

Raynaud

Se asocian a otras enfermedades autoinmunes en 69 % de los pacientes

Anticuerpo antimitocondrial

Anticuerpo antimitocondrial (AMA)

Inmunofluorescencia indirecta en riñon de rata

Presentación en CBP 94 %

Muy raro

Target : Antígeno M2, componente del complejo piruvato dehidrogensa, ubicado en la membrana interna mitocondrial

Presentación en HAI

Histopatológicos

Colangitis EsclerosantePrimaria

Desorden necro-inflamatorio crónico del hígado de causa

desconocida, asociado a

• Autoanticuerpos circulantes

• Elevados niveles de gammaglobulina

• Hepatitis de interfase - Infiltración plasmocitaria

Distribución por edad de la HAI

Schramm, 2001

tes 30

10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80

n = 120

Fisiopatogenia de la hepatitis autoinmune

Fisiopatogenia de laHepatitis Autoinmune

Predisposición GenéticaHaplotipo HLA DR3 - DR4

Presencia de Autoantígenos

Redes de Inmunoregulación

Actividad T-supresora anormal

Factores gatillo

Linfocito T ( CD 4+)

Linfocito T

Hepatocito

Asialoglicoproteina

Actina

Anti-actina

Anti-LKM1

Mecanismo de Injuria en la Hepatitis Autoinmune

Anti - ASGP

Fisiopatogenia de laHepatitis Autoinmune

Predisposición GenéticaHaplotipo HLA DR3 - DR4

Presencia de Autoantígenos

Redes de Inmunoregulación

Actividad T-supresora anormal

Factores gatillo

Hepatitis A aguda como gatillo de HAI

0 4 8 12 16 20 24 102

Semanas

Vento, Lancet 1991

IgM anti HAV - + + + + - - - - - - -

FAN +Primer pico ALT Segundo pico ALT

Estudios prospectivos de seguimiento luego de epidemiasde hepatitis A aguda, no han demostrado evidencias de

evolución a la hepatopatía crónica significativas

La hepatitis A no sería un factor precipitante frecuentede Hepatitis Autoinmune

Hepatitis A aguda como gatillo de HAI

Cuál es el rol de la Hepatitis Autoinmune en la Argentina?

Indicación de Trasplante Hepático en Argentina

Adultos

Cirrosis (89 %)

CBP / CEP

Autoinmune

Criptogenica

Alcoholica

6 %Hepatitis C

23 % Otras

Incucai, 2003

Indicación de Trasplante Hepático en Argentina

Adultos

Cirrosis (89 %)

CBP / CEP

Autoinmune

Criptogenica

Alcoholica

6 %Hepatitis C

23 % Otras

Incucai, 2003

Indicación comparativa de trasplante hepático

Argentina Estados Unidos

Hepatitis autoinmune

Otrasindicaciones Otras

indicaciones

Cirrosis

Predisposición genética a la hepatitis autoinmune en la Argentina

Población argentina Población brasilera

Idénticos haplotipos genéticos(HLA DRB1-1301 / DQB1-0603)

Pando, Hepatology 1999

Influencias ambientales

Idénticos haplotipos genéticos

Pando, Hepatology 1999

ItaliaEspana PortugalAfrica

Idénticos haplotipos genéticos

ItaliaEspaña PortugalAfrica

Alto nivel de exposición temprana a la hepatitis A???

Es la Argentina un lugar de alta prevalencia de hepatitis autoinmune o un lugar de mayor

severidad de la enfermedad?

Hepatitis Autoinmune en la Argentina

Experiencia Pediátrica

• Mayor agresividad histologica

• Menor respuesta al tratamiento

• Mayor evolución a la cirrosis

Alvarez, Hepatology 1992

Segunda causa de trasplante pediátrico en Argentina

Hepatitis Fulminante Autoinmune en adultos

• La forma de presentacion fulminante es considerada inusual

Criptogénica

Hepatitis B 15 %

Otras14 %

Drogas

Hepatitis A

Encuesta Argentina de Hepatitis Fulminante, 2001

Autoinmune

Argentina Japón

Similitudes genéticas

Diferencias en la expresión clínica

Menor prevalencia en Japón de formas severas

Seki, Gastroenterology 1992

Argentina Japón

Similitudes genéticas

Diferencias en la expresión clínica

Menor prevalencia en Japón de formas severas

Ambiente Polimorfismosde las citokinas

Diagnóstico en Hepatitis Autoinmune

FAN - ASMA- Anti LKM 1

• No son patogénicos

• No son específicos de enfermedad

• Su expresión puede variar durante la evolución

• No reflejan la respuesta al tratamiento

Autoanticuerpos en HAI

No deben ser monitorizados

Factor Anti-Nucleo (FAN)

Inmunofluorescencia indirecta en celulas Hep 2

Presentación en HAI 67 %:

AisladoAsociado a ASMA

13 %54 %

Target : Diversos antígenos recombinantes nucleares ( centrómero, ribonucleoproteina, etc)

Patrón Homogéneo Patrón moteado

Anticuerpos Anti Músculo Liso

Inmunofluorescencia indirecta contra estómago murino y riñón

Presentación en HAI :87 % Aislado

Asociado a FAN

Target : • Contra Actina• Contra componentes NO actínicos

Inmunofluorescencia indirecta contra hepatocitos murinos y túbulos proximales de riñón

Target = CYP2 D6

Presentación : Adultos con HAI 4 %

Poseería poder fisiopatogénico

Anti LKM 1

Autoanticuerpos “no convencionales” en HAI

p ANCA

Anti Asialoglicoproteina

Anti SLA / LP

Anti LC1

Reclasificación Hep Criptogénicas

Valor fisiopatogénico?

No define subgrupo válido

Se asocia a LKM1 en 32 %Valor pronóstico

• Determinaciones no standarizadas• No disponibles habitualmente• Investigacionales• Asignan “probabilidad” de HAI

La Hepatitis Autoinmune como diagnóstico de Exclusión

Ante todo paciente con sospecha de HAI

EXCLUIR SISTEMATICAMENTE

Hepatopatía Genética

Hepatopatía Viral

Hepatopatía Tóxica

Serología

• HAV• HBV• HCV

Descartar• Deficit alfa 1 AT• Hemocromatosis• Wilson • Alcohol / día >25 gr

• Drogas hepatotóxicas

Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica

International Autoimmune Hepatitis Group, 1999

- 5 -4 -3 -2 -1 0 +1 +2 +3

FAL / ALT

Inmunoglobulina G

ANA, ASMA o LKM1AMA

Marcadores Virales

Drogas

Ingesta de Alcohol

Histología

Otra Inmunopatía

Otros AutoanticuerposHLA DR3 o DR4

Respuesta a esteroides

>3 1.5-3 <1.5

x 1.5 1.5-2 >x 2

<1:40 1:40 1:80 >1:80

>60 g <25 g

x x x x

Resultados

Pre - Tratamiento Post - Tratamiento

Score > 15

Score 10 a 15

HAIdefinitiva

HAIprobable

Score > 17

Score 12 a 17

HAIdefinitiva

HAIprobable

International Autoimmune Hepatitis Group, 1999

Ante toda hepatitis autoinmune que NO responde a esteroides, pensar en

otros diagnosticos

Sensibilidad = 97 - 100 %

Especificidad = 66 - 92 %

Ventajas : Evaluación de sindromes atípicos o variantes

Contras : Exclusión de sindromes colestásicos con rasgos autoinmunes

Influencia de la edad en la expresión de la hepatitis autoinmune

Schramm, 2001

tes 30

10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80

n = 120

Schramm, 2001

tes 30

10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80

n = 120

Estrógenos

Impacto de la edad en la Hepatitis Autoinmune

Estrógenos

Inducción de eventos autoinmunes

inmunotolerancia del hígado

Embarazo HAI en el anciano

Knolle, Gastroenterology 1999

Hepatitis Autoinmune en el pacientede más de 50 años

• Pico de presentación entre los 50 y los 70 años

• Estaría favorecido por la disminución de estrógenos

• Pueden desarrollar formas severas

• Buena respuesta a tratamiento con corticoides

Hepatitis Autoinmune en el pacientede más de 50 años

Buena respuesta terapéutica

Mayores efectos adversos por la medicación

• Osteoporosis• Intolerancia a azatioprina en 15 %

A 42 % de los pacientes con criterios de tratamiento de HAI en Gran Bretaña, no se les ofreció tratamiento

Newton, Ageing 1997

Formas de Presentación

Hepatitis Aguda

Insidioso

Fulminante

Cirrosis

Historia natural de la Hepatitis Autoinmune

Actividad inflamatoria al momento de presentacion

Cirrosis

Hepatitis periportalHepatits en puente

o necrosis

17 %82 %

Mortalidad a 5 años del 58 %

Roberts, Gastroenterology 1996

Evolucion de la Hepatitis Autoinmune Fulminante

28 pacientes(24 mujeres, 4 hombres)

19 pacientes fallecieron o debieron ser trasplantados

60 mg/dia de prednisona

Factores de mal pronostico: Encefalopatia grado IV Protrombina <20 % LKM o LC positivo Necrosis submasiva

p<0.05

(Tpo medio de 4.7 dias)

Villamil A, Seattle 2005

Clasificación de la Hepatitis Autoinmune

Tipo I Tipo II Tipo III

AutoanticuerposDiagnósticos

ASMAFANAnti-actina( pANCA )

Anti-LKM1( LC )

SLA / LP

•El IAHG las ha descalificado como entidades clínicas válidas

• No representan diferencias fisiopatogénicas

• Igual respuesta al tratamiento inmunosupresor

Factores pronósticos en Hepatitis Autoinmune

Criterios Clinicos:

Pacientes jóvenesFalta de respuesta a esteroidesFormas fulminantes y subfulminantes

Criterios Histologicos:

Necrosis en puente

Histopatológicos

Qué se entiende por Sindrome de Superposición?

“Es el término descriptivo más usado y abusado de la Hepatología moderna” Jenny Heathcote

Heathcote, AJG 2002

HAISSSSSSCBP

“ Continuum”

HAISSCBP

“Superposición”

HAISSCBP

“Otra entidad independiente”

HAISSCBP

“Una entidad con rasgos de otra”

• Cirrosis Biliar Primaria / Hepatitis Autoinmune( CBP / HAI )

• Colangitis esclerosante / Hepatitis Autoinmune( CEP / HAI )

Superposición CBP / HAI

Es la asociación de CBP y Hepatitis Autoinmune simultáneao consecutivamente, cumpliendo cada entidad al menos

dos de los siguientes criterios:

Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune

• FAL > x 2 o GGT > x 5

• Anticuerpo Antimitocondrial +

• Bx Hepática con lesión biliar

florida

• TGP > x 5

• IgG > x 2 ó ASMA +

• Bx Hepática con necrosis linfocítica

periportal o periseptal moderada a

severa.

Chazouilleres, Hepatology 1998

Superposición CBP / HAI

Prevalencia en pacientes con Cirrosis Biliar Primaria

5 al 9 % Criterios de Chazouilleres de HAI:

• Mayor prevalencia de la esperada

• Implicancias terapéuticas

Talwalkar, AJG 2002Chazouilleres, Hep 1998

Terapéutica de la enfermedadhepática autoinmune

Tratamiento de la Enfermedad Autoinmune Hepática

Esteroides UDCA

Indicaciones de Tratamiento

Absolutas:

• TGP > x 10• TGP > x 5 y gammaglobulina > x 2• Necrosis en puente o multiacinar

Relativas:

• Enfermedad sintomática (astenia, artralgia, ictericia)• TGP y/o globulinas < criterio absoluto• Hepatitis de Interfase

Regimenes Terapéuticos ( Adultos )

Monodroga Combinado

Prednisona Prednisona ( dosis ) +

Azatioprina

Menores efectos adversos por esteroides( 10 % vs 44 % )

Summerskill, Gut 1975

Respuesta al Tratamiento

Remisión Completa:

• Ausencia de Síntomas• TGP < x 2• Mejoría histológica

Respuesta Incompleta:

• Mejoría parcial

Intolerancia a Drogas

Fracaso Terapéutico

• Deterioro intratratamiento

13 %13 %

65 % Recaida

20 a 100 %

Tratamiento de la Enfermedad Autoinmune Hepática

Esteroides UDCA

Urso, el oso

Acido biliar(ácido 3α 7β di(OH) 5β colánico)

Bilis humana < 1 % Bilis de oso > 40 %

Historia del uso del ácido ursodesoxicólico

Hace más de2000 años

1981 1985 1994

Uso de bilis de oso disecada para trastornos hepáticos

Disolución de cálculos biliares

Enfermedadescolestásicas

Estudio colaborativo CBPCanada-Francia-EEUU

Tratamiento de elección en colestasisdel embarazo

Acciones del ácido ursodesoxicólico

Modificaciones en la composición de ácidos biliares

Disminución de ácidos biliares lipofóbicosAumento de UDCA de 1 % a > 40 - 50 %

> flujo biliar

Acciones del ácido ursodesoxicólico

Efecto citoprotector del hepatocito

Inmunomodulación

Efecto antiapoptótico

Efecto antifibrótico

Dosis de UDCA

10 a 15 mg / kg /díadividido en dos tomas

Ácido Ursodesoxicólico

• Inducción de flujo biliar

• Sustitución de ac. biliares hidrofóbicos citotóxicos

• Inmunomodulador

• Efecto anti-apoptótico

Mejoría de parámetros clínicos y bioquímicos

Menor riesgo de muerte o Tx hepático

Aumento del tiempo libre de Tx

Heathcote,1994 (Canada), Poupon, 1994 (Francia), Emmond, 1996 (USA)

Ácido Ursodesoxicólico

Cochcrane database, 2003

La mejoría observada en el estudio multicéntrico

colaborativo (Francia, Canada y EEUU) no se observa

cuando la dosis no se mantiene por encima de

10 a 15 mg/kg/día, por un período superior a los 4 años.

Compliance fundamental !!!

Sindrome de Superposición

Desafío Terapéutico

• Tratamiento empírico

• Extrapolación a partir de entidades primarias

• Pequeños grupos de pacientes

• Grupos heterogéneos

Mayoría de estudios prospectivos y retrospectivos muestran

respuesta bioquímica e histológica incompleta al UDCA

o prednisona independientes

Los pacientes se beneficiarían del uso combinado

de UDCA más prednisona

Chazouilleres, Hepatology 1998Lohse, Hepatology 1999

Limitar la duraciòn del tratamiento esteroide

Disminuir los efectos colaterales

Acelerar la respuesta terapeutica

UDCA + Prednisona

“Step - Up” “Step - Down”

“Lo único claro en enfermedad hepática autoinmunees lo poco claro que es el cuadro en

20 % de los pacientes”

1 de cada 5 casos !!!!!!!!!

Jenny Heathcote

CorticoterapiaEfectos colaterales

• Cambios cosméticos

• Osteoporosis / Osteopenia

• Compresión vertebral

• Diabetes

• Cataratas

• Hipertensión Arterial

• Psicosis

TeratogenicidadOncogenicidadA largo plazo

Causas más importantes desuspensión de tratamiento

Conducta a largo plazo

• Intentar retiro precoz de esteroides

• Mantenimiento con UDCA monodroga

• Seguimiento periódico

Metabólico

Densitometría ósea

Examen Oftalmológico

El tratamiento de la hepatopatía autoinmune debeajustarse individual y “artesanalmente” a cada paciente

Enfermedad Hepática Autoinmune Alejandra Villamil Hospital Italiano de Buenos Aires.

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Insuficiencia Hepática Aguda Grave Año 2005 Alejandra Villamil Unidad de Trasplante Hepático Hospital Italiano de Buenos Aires.