VALOR PRONÓSTICO DE LA ELEVACIÓN DE TROPONINAS

EN PATOLOGÍA NO CARDÍACA

Elena López Rodríguez MIR 2 de Cardiología

Carina González Ríos FEA de Cardiología11 de Mayo 2016

PATOLOGÍA NO ISQUÉMICA

ÍNDICE

1. ¿QUÉ SON LAS TROPONINAS?

2. TIPOS DE ANÁLISIS- TROPONINAS DE ALTA SENSIBILIDAD (hs-cTn)- ¿Hs-cTN vs CONVENCIONALES?- SITUACIÓN EN NUESTRO ENTORNO

3. SITUACIONES CLÍNICAS CON TROPONINAS POSITIVAS- ¿CÓMO INTERPRETAR UN RESULTADO (+)?

4. CAUSAS DE ELEVACIÓN NO ISQUÉMICA- VALOR PRONÓSTICO CONOCIDO- VALOR PRONÓSTICO POSIBLE- VALOR PRONÓSTICO DESCONOCIDO

5. CONCLUSIONES

¿QUÉ SON LAS TROPONINAS?

¿QUÉ SON LAS TROPONINAS?

- Proteínas que controlan la interacción del Ca++ con actina-miosina

- 3 subunidades: T, I y C (distintos genes)• T e I: especificidad cardíaca (T: musculo esquelético)

¿QUÉ SON LAS TROPONINAS?

- Pool citosólico (libre) y estructural (unido aparato contráctil)

- Cinética de liberación distinta- Tn I: patrón monofásico- Tn T: patrón bifásico (> PM, > Fracción libre, < degradación)

- La liberación se produce cuando existe lesión miocárdica (ISQUEMIA, trauma, toxinas, infecciones…)

- ¿IRREVERSIBLE O REVERSIBLE?

• Irreversible: Muerte celular (necrosis) -> Disrupción de la membrana

• Reversible: maratones, prueba de esfuerzo, angina estable…• Otros mecanismo: apoptosis,turnover, aumento de la permeabilidad

membrana

¿QUÉ SON LAS TROPONINAS?

European Heart Journal (2011) 32, 404–411

TIPOS DE ANÁLISIS

TIPOS DE ANÁLISIS

1. Análisis convencionales o “sensibles” (cTn)- Detección en 20-50% de pacientes sanos

2. Análisis de “alta sensibilidad” (hs-cTn)- Sensibilidad x10 -> detección en >50% de pacientes sanos- Rapidez diagnóstica- Mejor gradación de RCV

The Joint 2012 ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force definition of myocardical infarction,recomienda el uso:

- Troponina como marcador de elección.- Punto de corte (LSR): Percentil 99 del valor de referencia del grupo control- Imprecisión: Coeficiente de variación (CV) ≤ 10%

- 10-20%: razonable para el uso clínico

¿Qué es el CV? La reproductibilidad del tipo de análisis para una misma muestra

CV = DS / media

¿Qué es el CV?

TROPONINA DE ALTA SENSIBILIDAD (hs-cTn)

- Por definición: detección de Tn en pacientes sanos

- 3 grupos (% detección): 50-75%, 75-95% y >95%

A.S. Jaffe, J. Ordonez-Llanos / Rev Esp Cardiol. 2013;66(9):687–691

TIPOS DE ANÁLISIS

- La mayoría de los ANÁLISIS CONVENCIONALES carecen de la sensibilidad recomendable para definir con exactitud p99.

¿ Problemas?

- Fases iniciales de IAM- IAM de pequeño tamaño

ANÁLISIS DE ALTA SENSIBILIDAD - Seriación prolongada- Colapso SUH- Mayores costes

TIPOS DE ANÁLISIS

- Cada tipo de análisis es diferente en cuanto a características y limitaciones:• POBLACIÓN DE REFERENCIA

- Muestras de conveniencia (donantes de sangre): jóvenes y sanos.- Algunos autores: población frecuentadora de urgencias.

Edad elevada y varones: niveles de cTn superiores• Punto de corte: IC 95% del p99• Interferencias analíticas : ac. heterófilos, hemólisis, fibrina…

- La International Federation of Clinical Chemistry propone 3 pasos:1. Sanos y diferentes edades2. Cuestionario clínico que descarte enf. subyacente, FRCV o tratamientos3. Biomarcador (p.ej BNP) que descarte enf. Cardíaca subclínica ¡La elección de la población de referencia no es sencilla!

Actualmente, las poblaciones no cumplen los requisitos indicados, por tanto, los puntos de corte probablemente sean demasiado elevados.

¿ALTA SENSIBILIDAD vs CONVENCIONAL?

“Las hs-Tn son más recomendables que las convencionales”↑ Sensibilidad, por tanto, ↑ VPN

↑ Precisión diagnóstica↑ Rapidez diagnóstica

Algoritmo 0h-3h Algoritmo 0h-1h“normalmente elevadas durante la 1h”

* Δ dependiente de la prueba. > 5 LSN

¿ALTA SENSIBILIDAD vs CONVENCIONAL?

Rev Esp Cardiol. 2015;68(12):1125.e1-e64

¿ALTA SENSIBILIDAD vs CONVENCIONAL?

The American Journal of Medicine (2016) 129, 354-365

“FDA has not yet cleared hs-cTn assays for clinical use”“Advantages and disvantages still confuses

clinicians”

- Coste-efectividad?

- Reducción de la morbimortalidad?

- Definición de elevación significativa de Tn (delta) 5> LSN?

- ↑ detección IAM (4%-20%) y ↓ detección angina inestable- ↑ Falsos positivos: Elevación Tn de causa no isquémica- ↑ Terapias/actuaciones inapropiadas (iatrogenia)

DESVENTAJAS

“The implementation of hs-cTn assays requires an education process that emphasizes the appropriate utilization of the test”

SITUACIÓN DE NUESTRO ENTORNO

SITUACIÓN EN NUESTRO HOSPITAL

Poco frecuentes en nuestro laboratorio. - 1 caso: anticuerpos heterófilos (+)

MÉTODO DE ANÁLISIS

VALORES DE REFERENCIA

FALSOS POSITIVOS

Excepcionales: Hemólisis (> Hb 500 mg/dl), ictericia (Bil > 40 mg/dl), lipemia (> 3000 mg/dl), Fibrina

1er interferente

• Reactivo: Troponina I de Siemens®• Analizador: Dimension• Método de medición: inmunoensayo de quimioluminiscencia tipo sándwich homogéneo, tecnología LOCI de Siemens

• Umbral de detección: 0,017 ng/ml• Percentil 99: 0-0,056 ng/ml• Límite del 10% CV: 0,05 ng/ml

VOLUMEN DE SOLICITUDES 5000 solicitudes/6 meses833 solicitudes/1 mes30 solicitudes/día

Servicio de Análisis Clínicos del HAC

SITUACIÓN EN NUESTRO GALICIA

Troponina I Siemens®

Troponina I Beckman®

Troponina T Roche®

SITUACIONES CLÍNICAS Tn (+)

SITUACIONES CLÍNICAS Tn (+)

Journal of the American College of Cardiology Vol. 60, No. 23, 2012

¿CÓMO INTERPRETAR UN RESULTADO (+)?

¿ IAM Tipo 1 vs OTRAS CAUSAS?

1. Síntomas típicos2. Alteraciones isquémicas ECG y/o ecocardiograma3. PPT para EAC (edad, sexo, tipicidad de los síntomas, FRCV)

¿ PROBABILIDAD PRETEST SCA ?

SÍNTOMAS TÍPICOS

ISQUEMIAECG y/o ECO

EAC

PPT SCA

TROPONINA

VP PARAIAM

DIAGNÓSTCO OTRAS CAUSAS

SI SI SI ALTA (>80%)

(+) ↑ VPP NO

(-) ↑ VPN NO

NO NO NO BAJA(<80%)

(+) ↓ VPP SI

(-) ↑ VPN NOACCF 2012 Expert Consensus Document on Practical Clinical Considerations in the Interpretation of Troponin Elevations

• Varón 45 años• Dolor centrotorácico opresivo continuo, 72h de evolución• FRCV: fumador, LDL 160 mg/dl• ECG: sin alteraciones isquémicas• Troponina (+): 0,079

1. ¿PPT para SCA? Baja

2. ¿VP de la Tn (+)? ↓ VPP

3. ¿Diagnóstico de otras causas de dolor torácic Indicado

¿PPT para SCA?

¿VP de la Tn (+)?

¿Diagnóstico de otras causas de dolor torácico?

¿CÓMO INTERPRETAR UN RESULTADO (+)?

CAUSAS DE Tn (+)NO ISQUÉMICAS

CAUSAS NO ISQUÉMICAS

CAUSAS NO ISQUÉMICAS: ÍNDICE

• VALOR PRONÓSTICO CONOCIDO1. Insuficiencia cardíaca2. Tromboembolismo pulmonar3. Enfermedad renal crónica4. Sepsis5. Quimioterapia

• VALOR PRONÓSTICO POSIBLE1. Amioloidosis2. Trasplante cardíaco3. Traumatismo cardíaco4. Cirugía no cardíaca

• VALOR PRONÓSTICO DESCONOCIDO1. Infección y miopericarditis2. Hemorragia subaracnoidea3. Ictus4. Endocarditis5. Tumores cardíacos6. Miopatías

7. Enfermedades autoinmunes8. Enfermedades metabólicas9. EPOC

10. Embarazo11. Ejercicio extenuante12. Rabdomiolisis13. Disección aórtica

VALOR PRONÓSTICO CONOCIDO

1. INSUFICIENCIA CARDÍACA

• Muy frecuente (10 -60%, hs-cTn 100%)

• Peores resultados: > mortalidad (RR: 1-7), > mortalidad intrahospitalaria, >hospitalizaciones

ACCF 2012 Expert Consensus Document on Practical Clinical Considerations in the Interpretation of Troponin Elevations

1. INSUFICIENCIA CARDÍACA

INSUFICIENCIA CARDÍACA AGUDA

• Se deberían determinar para descartar etiología isquémica (precipitante) Especialmente: Δ significativo Tn, síntomas típicos, isquemia ECG/ECO

N Engl J Med 2008;358:2117-26.

• Registro multicéntrico, >105.000 ICC AGUDA

- 75% Tn (+), sólo 6,2% >LSN

- < FEVI, > severidad síntomas, > agresividad tratamiento (ionotrópico, VD) … pero no se relacionó claramente con etiología isquémica

- Marcador de mortalidad independiente de la edad, FEVI y BNP

1. INSUFICIENCIA CARDÍACA

INSUFICIENCIA CARDÍACA CRÓNICA

Circulation 2012;125:280–288

Δ Tn : fenotipo deletéreo (remodelado), > mortalidad y > hospitalizaciones … y no tanto con las descompensaciones

1. INSUFICIENCIA CARDÍACA

European Heart Journal (2012) 33, 2265–2271

MECANISMOS

IAM TIPO I

IAM TIPO 2

APOPTOSIS (estiramiento pared)

TOXICIDAD

PROTEOLISIS

2. TROMBOEMBOLISMO PULMONAR

Circulation 2007;116: 427–33

• Metanálisis (20 estudios)

- Tn (+): 10-77% (media 39%)

- Peores resultados > mortalidad all-cause (RR 5 ), > mortalidad TEP (RR 9 ), > complicaciones (RR 7)

2. TROMOEMBOLISMO PULMONAR

MECANISMOS

1. Disfunción VD

Tn (+) marcador precoz de disfunción VD 1. ↑ Postcarga VD

(en ausencia de disfunción VD)

• La Tn no juega un papel importante en el diagnóstico de TEP

• Su valor fundamental es pronóstico (> mortalidad)

- Identificar pacientes que se beneficiarían de terapias + agresivas

3. ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

Circulation. 2005; 112: 3088-3096

- Tn T (+) 12-66% y Tn I (+) 0,4-38%

- Peores resultados:> Mortalidad all-causes (RR 2,6), > mortalidad cardíaca (RR 2,55)

• Metanálisis (28 estudios, n = 3931)

Tn T > Tn I

3. ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

- Estratificación pronóstica en ERC y TRS

- Diagnóstico de IAM ( ≥ 20% en 6-9h )

MECANISMOS

1. ↓ Aclaramiento renal

2. Micropérdida miocitaria

3. Toxicidad/inflamación

4. Síndrome cardiorrenal (ICC)

5. ↑ Fracción libre Tn

Liberación de Tn T múscular

Degradación en fragmentos de ↓ PM (8-25 kDa)

Tn T > Tn I

4. SEPSIS

• Frecuente en todo el espectro

• Varios estudios: 43-85% (media 62%)

- Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction. Crit Care Med 2007;35:1599–608.

- Myocardial necrosis in ICU patients with acute non-cardiac disease: a prospective study. Intensive Care Med 2000;26:31–7.

- Cardiac troponins I and T are biological markers of left ventricular dysfunction in septic shock. Clin Chem 2000;46:650 –7.

- Troponin as a risk factor for mortality in critically ill patients without acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2003;41:2004–9 ...

• Mayoría de ellos demostraron > mortalidad - En relación con disfunción VI (50 %)

Sin embargo, se necesitan más estudios para aclarar su valor pronóstico. Por el momento, no se recomienda su uso de forma rutinaria.

Tn (+) potencial marcador de disfunción VI

5. QUIMIOTERAPIA

• >>> Antraciclinas, ciclofosfamida, platinos

• Mejor marcador para detectar daño miocárdico. - Disfunción sistólica VI (transitoria, permanente)- Disfunción diastólica- Arritmias

• Diversos estudios han demostrado que:

1. Riesgo disfunción VI severa y/o permanente2. Magnitud de la elevación α dosis acumulativa3. Elevaciones ligeras se relacionan con disfunción

diastólica

Tn (+)

Tn (-) 1. ↑ VPN

5. QUIMIOTERAPIA

RESUMEN DE LOS PRINCIPALES USOS

1. Detección de daño miocárdico

2. Estratificación de disfunción ventricular

3. Prevención de cardiotoxicidad (terapia adyuvante con IECA)

Circulation 2006;114: 2474–81.

• Estudio randomizado (N= 473)- Alto riesgo: Tn +

- 20 mg Enalapril, 1 año.

El tratamiento precoz en pacientes de alto riesgopreviene la cardiotoxicidad

VALOR PRONÓSTICO POSIBLE

1. AMILOIDOSIS

• Frecuente: AL 90% y TTR 10-20%

• Predictor potente de supervivencia:• Tn I más precisa que la Tn T

• Tn (-) 20 meses vs Tn (+) 7 meses (supervivencia media)

• Postrasplantados: Tn (-) 7% vs Tn (+) 28% (mortalidad)

1. Mionecrosis

2. Afectacción pequeños vasos

MECANISMOS

2. TRASPLANTE CARDÍACO

3os meses

Criopreservación y/o isquémia

Rechazo

Vasculopatía del injerto

Causa más frecuente de fracaso del injerto después de 1 año

3. TRAUMATISMO CARDÍACO

• Se han propuesto métodos menos invasivos como los MDM

• Tn T se ha desestimado (+++ músculo esquelético)

• Tn I se ha usado como:- Predictor de complicaciones cardíacas

Si Tn (-) y ECG (-): ↑ VPN - Predictor mortalidad

MECANISMOS

1. Impacto2. Deceleración3. Hipoxia4. Hipotensión5. Descarga de catecolaminas6. SRIS

4. CIRUGÍA NO CARDÍACA

• Predictor de complicaciones cardiovasculares y mortalidad a corto/largo plazo.- > mortalidad all-causes- > mortalidad cardíaca- > mortalidad hospitalaria- > complicaciones cardiovasculares

Sin embargo, no se existe evidencia que demuestre que los cambios en el tratamiento mejoren los resultados.

Por lo que no se recomienda su uso de forma rutinaria.

La elevación es más fr en el postoperatorio inmediato

1. Descarga de catecolaminas

MECANISMO

VALOR PRONÓSTICO DESCONOCIDO

1. MIOCARDITIS Y MIOPERICARDITIS

MIOCARDITIS

• Escasa información.

• Series oscilan entre 11-34%

• Indican cronicidad (persisten elevadas tras 1er mes)

MIOPERICARDITIS

• Series oscilan entre 22-71%

• >>> Pericarditis idiopática

• No se ha relacionado con peores resultados.

2. HEMORRAGIA SUBARACNOIDEA E ICTUS

HEMORRAGIA SUBARACNOIDEA

ICTUS

• 13-68%

• Severidad HSA

• Severidad ACVA

MECANISMO

MECANISMO

↑ Catecolaminas

↑ Estimulación simpática

- Cambios ECG- Arritmias- Disfunción VI

• Daño neurocardiogénico (disfunción VI)

• Riesgo de vasoespamo

• Mortalidad

• Discapacidad

• Mortalidad

• EAC subyacente (compartir FR)

3. ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA

• Interpretación difícil

• Algunos estudios: > mortalidad hospitalaria (?)

Dolortorácico

ECG (+)FRCV

MECANISMO

1. Isquemia- Hipoxemia/ ac. respiratoria- Hipertensión pulmonar

ENDOCARDITIS Necrosis miocitos• Complicaciones• Mortalidad

TUMORES CARDÍACOS

>>> MTS (X10 1os)

Niveles bajos de Tn

1. Invasión directa2. Embolización coronaria3. Estado protrombótico

• Diagnóstico y pronóstico?

DISECCIÓN AÓRTICA

23% Tn +

1. Estrés hemodinámico2. Ostium coronario • Mortalidad (x 4)

TRATAMIENTO DEARRITMIAS

Niveles bajos de Tn

1. Implante MP/DAI2. CVE y DES3. Descargas DAI4. Ablaciones RF / CA

• No ha demostrado peores resultados

MIOPATÍAS• No ha demostrado

utilidad pronóstica

4. OTRAS CAUSAS

ENFERMEDADESAUTOINMUNES

Niveles bajos de Tn1. Vasculitis2. Serositis3. Miocarditis

• No ha demostrado utilidad pronóstica

TNOS. METABÓLICOS

Normalización en 24h Cetoacidosis (DM tipo 1)• Mortalidad• EAC subyacente

EMBARAZO• Embarazo complicado:

Preeclampsia, HTA, cardiopatía postparto

1. Tratamientos2. Embrazo complicado3. Cardiopatía postparto (31%)

• C. Postparto: ↓ FEVI

EJERCICIO EXTENUANTE

Condición física, tipo, duración47-86% (hs-cTn)

Normalización en 24h

1. Fatiga cardíaca (disfunción transitoria)

2. ↑ Permeabilidad3. ↑ Degradación citosólia

• No ha demostrado ↑ eventos cardíacos• No CI ejercicio físico

RABDOMIOLIS Independiente de la de CK-MBNecrosis muscular

(liberación masiva de Tn)• Más enfermos

4. OTRAS CAUSAS

CONCLUSIONES

¿QUÉ SIGNIFICA LA ELEVACIÓN DE TROPONINAS?

• Marcador específico de LESIÓN MIOCÁRDICA• No es sinónimo de isquemia.

¿CUANDÓ DEBEMOS SOLICITAR UNA DETERMINACIÓN?

• DIAGNÓSTICO: ÚNICAMENTE cuando se sospeche SCA

• PRONÓSTICO (2 situaciones aprobadas por la FDA):- ERC- Quimioterapia

¿CÓMO INTERPRETAR UN RESULTADO (+)?

1. CONTEXTO CLÍNICO

2. PROBABILIDAD PRETEST DE SCA

¿CÓMO INTERPRETAR UN RESULTADO (+)?

• Si hacemos un uso indiscriminado en pacientes con baja PPT, conseguiremos:

• Si ignoramos la PPT corremos el riesgo de aumentar los diagnósticos erróneos, sobre todo en presencia de síntomas atípicos.

↓ ESPECIFICIDAD ↓ VPP

“Un test diagnóstico es tan bueno como lo es su interpretación”

CONCLUSIONES

¿CÚAL ES SU VALOR PRONÓSTICO?

• PEOR PRONÓSTICO, independientemente de la etiología subyacente.

TN (+) EN AUSENCIA DE SCA, NO CONDICONA UN MANEJO DIFERENTE

Y YA PARA TERMINAR…

Rev Esp Cardiol. 2015;68(6):469–476

> Edad> Comorbilidad (Charlson)Disnea Peor estado hemodinámico

• > Mortalidad hospitalaria• > Mortalidad a 12 meses• > Reingresos

30% vs 15 % vs 5%

BUENOS DÍAS

GRACIAS