Homenaje a José Luis Mestre

Alicante 4 de Octubre

2014

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

1

¿Es posible prevenir la displasia broncopulmonar?

Máximo Vento Servicio de Neonatología

Instituto de Investigación Sanitaria Hospital Universiario y Politécnico

La Fe -Valencia (España)

CONCEPTOS BÁSICOS

• Es una patología pulmonar crónica que se define por consenso como: la necesidad de oxígeno a las 36 semanas de edad postconcepcional.

• Afecta principalmente a prematuros extremos.

Thompson & Bhndari Biomarkers Insights 2008 HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

3

CONCEPTOS BÁSICOS

• Etiología multifactorial

– Genéticos y epigenéticos

– Trauma mecánico al pulmón.

– Estrés oxidativo y nitrosativo

– Infecciones Pre & Postnatales

– Ductus arterioso

– Malnutrición

Thompson & Bhndari Biomarkers Insights 2008 HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

4

DBP clásica (Nortwhay WH 1967)

•Alveolos enfisematosos

•Atelectasias

•Fibrosis

•Engrosamiento de la membrana basal

Northway WH, et al., NEJM 267:357-368, 1967

Courtesy of Dr Aliya Husain

University of Chicago – USA HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

5

Nueva DBP (Coalson J 2003)

• Alveolos simplificados

• Capilares dismórficos

• Interrupción del desarrollo alveolar y capilar pulmonar

• Disminución del intercambio de gases

Coalson JJ, Semin Neonatol (2003) 8, 73-81

Courtesy of Dr Aliya Husain

University of Chicago HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

6

501 – 749 g

(n: 4046)

750 – 999 g

(n: 4266)

Respiratory Distress Syndrome 71 (51-98) 55 (39-75)

Oxygen at 28 d 66 (39-90) 37 (15-70)

Bronchopulmonary dysplasia 46 (25-81) 33 (11-62)

Pneumothorax 13 (1-19) 6 (3-10)

MORBIDITY % (RANGE)

Morbilidad respiratoria en prematuros extremos

Fanaroff AA et al AJOG 2007

250-350 casos/año en la CAV

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

7

Trauma por ventilación mecánica

Oxígeno y estrés oxidativo

FASE CANALICULAR O

SACULAR DEL

DESARROLLO PULMONAR

Infecciones pre-y-postnatales

Predisposición genética &

factores epigenéticos

Displasia broncopulmonar

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

8

Aspectos clínicos relacionados con la supervivencia sin una DBP significativa

Parameter SWsBPD Death/sBPD P-value

G age (wks) 27.6 (26.1-29.4) 25.4 (24.4-27.0) 0.001

Birth weight (g) 850 (750-935) 680 (589-780) 0.001

Chorioamnionitis 48 (16.1%) 33 (28.4%) 0.004

Antenatal steroids 277 (95.2%) 97 (84.3%) 0.001

C-section 213 (72.0%) 53 (45.7%) 0.001

Apgar 1 min ≤ 3 29 (9.7%) 37 (32.5%) 0.001

Apgar 5 min ≤ 6 29 (9.7%) 32 (28.3%) 0.001

Resuscitation (ETI) 102 (34.1%) 79 (68.1%) 0.001

Mechanical ventilation 184 (61.5%) 116 (100%) 0.001

IVH (III/IV) 11 (3.7%) 34 (29.3%) 0.001

Botet F et al BMC Pediatrics 2012 HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

9

Prevención de la DBP

• Antenatal

– Corticoides antenatales

– Infecciones intraútero

– Oxígeno a la madre

• Intraparto

– Oxigenación

– Ventilación no invasiva

– Surfactante no invasivo

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

10

Corticoides antenatales

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

11

GC Liggins (Pediatrics 1972)

Forkner et al Anesthesiology 2007

Administración de oxígeno a la madre: respuesta fetal

p<0.001

p<0.001

100 200 300 400 500 mmHg

Maternal arterial pO2

Feta

l pO

2 m

mH

g

60 50 40 30 20 10

Umbilical vein

Umbilical artery

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014

12

Khaw KS et al BJ Anaesth 2002

MDA 8-ISOPROSTANOS

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014

Administración de oxígeno a la madre: respuesta fetal

13

Daño a proteínas Daño a ADN

Escobar JJ et al – Neonatology 2012

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014

0

10

20

30

40

50

60

1,00 10,00 100,00 1000,00

Met

a-t

yro

sin

e /

Ph

eny

lala

nin

e ra

tio

EPO (mU/ml)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 10 100 1000

8-o

xo

-dih

yd

rog

ua

no

sin

e /

2 d

ihy

dro

gu

an

osi

ne

rati

o

EPO (mU/ml)

ESTRÉS OXIDATIVO MEDIDO EN L AMNIÓTICO

14

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

15

• La utilización de una reanimación poco agresiva favorece la evolución ulterior del prematuro. • Las intervenciones principales son:

• Ventilación • Oxigenación • Control de la temperatura

Oxígeno en la ayuda al tránsito de la vida fetal a la neonatal del prematuro

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014 16

25

35

45

55

65

75

85

95

0 5 10 15 20

Pre

du

ctal

Sp

O2

(%)

Time after birth (min)

Curva de ajuste polinómico para SpO2 en neonatos de ≤ 28 weeks gestation en los primeros minutos de vida

(n=29).

Vento M Semin Fetal Neonatal Med 2010

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014

17

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 20 30

Time after birth (min)F

iO2

60

100

140

180

220

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 20 30

Time after birth (min)

Heart

rate

(b

pm

)

Lox Hox

FIO2

Frecuencia

cardiaca

Escrig R et al Pediatrics 2008 Vento M et al Pediatrics 2009

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

18

SpO2 in extremely low gestational age neonates

0

20

40

60

80

100

120

0 5 10 15 20 25 30 35

Time after birth (min)

Sp

O2

(%

)

Escrig R et al Pediatrics 2008 Vento M et al Pediatrics 2009

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

19

**

##

#

Escrig R et al Pediatrics 2008 Vento M et al Pediatrics 2009

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

20

010

20

30

40

50

60

70

80

90

10

0

Oxy

gen s

atu

ratio

n (

%)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Minutes from Birth

Saturación de oxígeno en la sala de partos

Dawson JA et al Pediatrics 2010 HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

21

01

02

03

04

05

06

07

08

09

01

00

Oxyge

n s

atu

ratio

n (

%)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10minutes from birth

10-90th centile median

Prematuro < 37 semanas

Dawson Ja et al Pediatrics 2010 HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

22

Alta versus baja iFiO2 Características de los estudios

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014 Brown JVE et al PLoS ONE 2012

Estudio (año)

Lugar Método Participantes Comparación

Harling 2005 Liverpool RU AC <31 s 50% vs 100%

Saugstad 1998 11 centros Egipto, India, Filipinas, Estonia, , España, Noruega

Quasi AC < 37 s 21% vs 100%

Lundstrøm 1995 Copenague AC < 33 s 21% vs 80%

Vento 2008, 2009 Valencia, Madrid

AC

≤ 28 s 30% vs 90%

Wang 2008 San Diego AC < 32 s 21% vs 100%

Rabi 2011 Calgary AC ≤ 32 S 21% VS 100%

23

Alta versus baja iFiO2

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014 Brown JVE et al PLoS ONE 2012

RESULTADO SECUNDARIOS (OUTCOME)

N= ENSAYOS (participantes)

RR TIPICA

Intubación traqueal 3 (225) 0.97 (0.72, 1.29)

Reposición surfactante 3 (188) 1.03 (0.68, 1.58)

Alcanza SpO2 diana a los:

3 min 1 (106) 0.42 (0.10, 1.83)

5 min 2 (184) 0.94 (0.80, 1.11)

10 min 3 (231) 0.96 (0.84, 1.11)

EPC/DBP 3 (223) 0.86 (0.62, 1.18)

ROP 3 (199) 0.68 (0.24, 1.96)

NEC 3 (199) 1.74 (0.42, 7.20)

HIPV- GRADOS III/IV 4 (240) 1.50 (0.71, 3.15)

24

Alta versus baja iFiO2

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014 Brown JVE et al PLoS ONE 2012

25

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014

Saugsatd OD, Aune D, Aguar M, Kapadia VS, Finer N, Vento M Acta Paediatr 2014

DISPLASIA BRONCOPULMONAR

Relative risk meta-analysis plot (random effects)

0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 100

Kapadia, 2013 0,31 (0,10, 0,91)

Aguar, 2013 1,27 (0,55, 3,05)

Kumar, 2012 3,60 (0,71, 21,59)

Rook, 2012 1,56 (0,87, 2,84)

Rabi, 2011 0,92 (0,61, 1,29)

Vento, 2009 0,51 (0,22, 1,16)

See, 2008 1,07 (0,31, 3,85)

Wang, 2008 2,98 (0,98, 9,57)

Lundstrøm, 1995 2,57 (0,62, 11,03)

combined [random] 1,11 (0,73, 1,68)

relative risk (95% confidence interval)

26

Alta versus baja iFiO2

• CONCLUSIONES

– No hay suficiente evidencia para determinar que los resultados secundarios se vean influidos por la FiO2 inicial.

– Aunque algunos estudios (Vento M 2009; Kapadia V 2013) reflejan una disminución de la DBP su tamaño es insuficiente para extraer conclusiones más definitivas.

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014 Brown JVE et al PLoS ONE 2012

27

Ventilación no invasiva en sala de partos

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

28

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE

2014

29

Establecimiento de un intercambio gaseoso eficaz

Vento M et al Neonatology 2009

Aclaramiento del fluido pulmonar y aireación del pulmón

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014 30

PIP 35-40 cmH2O

PIP 15-20 cmH2O PEEP 3-4 cmH2O

Primera repiración

Respiraciones sucesivas

Establecimiento de PEEP: 5-6 cmH2O

O2

Tendencia al colapso espiratorio

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE

2014

31

CO2

Inspiración Expiración

Escaso líquido de tapizado alveolar (Surfactante)

Pulmón inmaduro

Debilidad muscular Pared torácica compliante Resistencia elástica

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

32

Pressure

Volume

FRC 4-5 cmH2O

Pressure/Volume curve in term vs. preterm

(PIP) 30-35 cmH2O

O2

Evitar el colapso espiratorio con PEEP

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE

2014

33

CO2

Inspiración Expiración

LF

2. Protegiendo el pulmón en la sala de partos

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

34

HALLAZGOS HISTOLÓGICOS

Björklund LJ Pediatr Res 1997

Bagged Non-bagged

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE

2014

35

¿Es la ventilación no invasiva protectora?

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014 36

CPAP aspectos positivos

● mejora la expansión pulmonar, aumenta el volumen pulmonar, la CRF y la compliance.

● Mejorar la relación ventilación/perfusión y la oxigenación

● Disminuye la resistencia vascular pulmonar y las atelectasias

● Aumenta la liberación y conservación del surfactante

● Reduce la resistencia inspiratoria al dilatar las vías aéreas

● Mejora el trabajo respiratorio reduciendo la retención de CO2

Halamek LP & Morley Clin Perinatol 2006

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE

2014

37

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

38 Schmoelzer G et al BMJ Pediatr 2013

Ventilación invasiva vs no-invasiva en la sala de partos Revisión actualizada y meta-análisis

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

39 Schmoelzer G et al BMJ Pediatr 2013

Ventilación invasiva vs no-invasive en la sala de partos Revisión actualizada y meta-análisis

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

40 Schmoelzer G et al BMJ Pediatr 2013

Ventilación invasiva vs no-invasive en la sala de partos Revisión actualizad y meta-análisis

CONCLUSIONES

• Un neonato adicional podría sobrevivir hasta las 36 semanas sin DBP por cada 25 tratados con CPAP-nasal en la sala de partos en vez de ser intubados.

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

41 Schmoelzer G et al BMJ Pediatr 2013

4. ¿Insuflación pulmonar prolongada?

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014 42

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014

Insuflación breve Insuflación prolongada 43

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014 Te Pas AB et al Pediatrics 2007

Intubatción en la sala de partos y < 72 hrs

44

EFURCI

No EFURCI

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE

2014

Resultados secundarios EFURCI CONVENCIONAL Univariariado OR

Surfactante >1 dosis, n(%) 10/103 (10%)

22/104 (21%)

0.02 0.39 (0.18-0.88)

DBP TOTAL, n(%) 22 (22a ) 34 (34) 0.05

DBP MODERADA/SEVERA n (%)

21 (20) 16 (16) 0.04 0.41 (0.18-0.96)

Mortalidad, n (%) 2 (2) 4 (4) 0.4

Te Pas AB et al Pediatrics 2007

Resultados clínicos secundarios

45

SLI trial: Resultados significativos

Resultados Grupo SI CONTROL P

INSURE 14(16%) 3 (3%) 0.001

VM (d) 5±11 11±19 0.008

NCPAP exclusiva 44 (49%) 29 (24%) 0.0001

Surfactante 40 (45%) 73 (61%) 0.029

Oxígeno (d) 21±27 31±31 0.016

DBP (O2 at 36 s) 6 (7%) 25 (25%) 0.004

Esteroide postnatales 9 (10%) 30 (25%) 0.01

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE

2014

46

Lista G et al Neonatology 2011

SLI trials: Conclusiones

• Inflaciones sostenidas tras el nacimiento en prematuros con distres respiratorio:

– Descenso de la necesidad de intubación en sala de partos

– Descenso en la necesidad de surfactante

– Acortamiento del tiempo de VM/soporte respiratorio

– Reduce la incidencia de DBP

– NO SE REDUCE: mortalidad, ROP, morbilidad neurológica o retraso neurocognitivo.

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014 47

Lista G et al Neonatology 2011

HOMENAJE A JL MESTRE ALICANTE 2014

48

100 %

80 %

60 %

40 %

20 %

Non-tertiary Tertiary

PEEP DR CPAP ELECTIVE INTUBATION (24-32 wks)

PROPHYLACTIC DR SURFACTANT

Mann C et al ADC FNE 2012

Reanimación en UK

90 % *

***

Administración no invasiva de surfactante (MIST: minimal invasive surfactant treatment)

• Método de Colonia (A Kribs y cols 2007) – Cateterización de la vía respiratoria utilizando una SONDA

NASOGÁSTRICA, unas pinzas de MAGILL e instilando el surfactante directamente en la tráquea y retirando la sonda a continuación.

– Sonda FR4-5

– Premedicación: atropina; sedación; analgesis (opcional)

– Surfactante 100 mg/kg en bolos pequeños durante 1-3 min

• Método SONSURE (M Aguar y cols 2014) – Sonda FR4

– Premedicación: exclusivamente atropina

– Surfactante 100 mg/kg en bolos pequeños durante 1-3 min

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

49 Aguar M et al Neoreviews 2014

Método de Colonia

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

50 Aguar M et al Neoreviews 2014

Administración no invasiva de surfactante (MIST: minimal invasive surfactant treatment)

• Método de Hobart (P Dargaville; 2011; 2013)

– Angiocath 16G

– No precisa PINZAS MAGILL

– 100-200 mg/kg en 3-4 bolos

– 30-60 segundos

– SACAROSA

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

51 Aguar M et al Neoreviews 2014

Método de Hobarth

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

52 Aguar M et al Neoreviews 2014

Administración no invasiva de surfactante (MIST: minimal invasive surfactant treatment)

• Método de Karolinska

– Sonda NG prolongada

– No PINZAS MAGILL

– 100-200 mg/kg en 3-4 bolos

– 1-2 minutos

– Sedación y analgesia

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

53 Aguar M et al Neoreviews 2014

Método Karolinska Institutet

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

54

MIST resultados preliminares

• Es factible en sus distintas modalidades en manos expertas

• Disminuye la necesidad de intubación

• Disminuye la necesidad de ventilación mecánica

• Influencia variable sobre DBP según los estudios realizados.

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

55

Conclusiones finales

• La supervivencia del prematuro extremo favorece complicaciones a largo plazo como la DBP.

• El adecuado manejo del embarazo y la utilización de corticoides antenatales es esencial para disminuir su incidence.

• La regionalización de la asistencia es prioritaria para mejorar los resultados

• Un REANIMACIÓN poco agresiva en la sala de partos reduce el daño pulmonar y los factores asociados que favorecen la aparición de la DBP.

HOMENAJE A JL MESTRE

ALICANTE 2014

56