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La sangre y la salud

Dr. Jose Mª MoraledaDepartamento de Medicina

22, Marzo 2011

J M Moraleda Marzo 2011

Frotis de sangre periférica normal

Principios básicos

Funciones de las células de la sangre

Trasporte deOxígeno

Hematíes

Leucocitos

Plaquetas

Defensa contraInfecciones

EvitarEvitarHemorragiasHemorragias

Hematopoyesis

Y Producción y desarrollo de las célulassanguíneas

Y Objetivo: mantener un número estable decélulas a lo largo de toda la vida (homeostasis)

Y Lugar: médula óseaYespacios intertrabeculares de huesos axialesYepífisis de huesos largos.

Y Cambia a lo largo del desarrollo embrionario

Bm.jpg

Hematopoyesis. Lugares

J M Moraleda Marzo 2011Metcalf D. Stem cells. 2007;25:2390-2395

Hematopoyesis. Lugares

Hematopoyesis fetal y del adulto

FETO ADULTO

Meses Años

HuesosLargos

SacoYolk

EsqueletoAxial

Higadoy

Esquema de la Hematopoyesis

Celula StemPluripotente

C. StemPluripotente

C. StemMieloide

C. StemLinfoide

Granulocitos neutrófilos

Monocitos - macrófagos

Eosinófilos

PLAQUETAS

GLOBULOS ROJOS

C. StemPluripotente

Sistema inmune: Linfocitos B y T

Hematopoyesis: Elementos Fundamentales

1. Células stem (células madre, tronco, germinales)1. Células Stemà Progenitores H.à células maduras.

2. Micromedioambiente hematopoyético:Nicho + Células del estroma: Producen matriz extracelular y

citocinasa) Matriz extracelular: Laminina, fibronectina, colágeno

a) Laminina, fibronectina, colágeno (oporte físico de las células stem).

b) Moléculas de adhesión (selectinas, integrinas)

b) Citocinas: producidas por c. del estroma, linfocitos y monocitosa) Factores de crecimiento: EPO, G-CSF, Trombopoyetina

b) Interleucinas: IL-1, IL-3, IL-6, etc.

Yin T. et al The Journal of Clinical Investigation, 2006

Microambiente Hematopoyético

Células Stem HematopoyéticasMétodos de identificación

1. Los Trasplantes de MO

2. Cultivos de colonias “invitro”:LTC-IC

CFU-GM

3. Anticuerpos monoclonales

Factores de CrecimientoPromueven la proliferación, diferenciación y

maduración celular• Multipotenciales:

– Stem-cell factor (c-kit), IL3, GM-CSF• Monopotenciales:

– Serie roja: Eritropoyetina (EPO)– Serie blanca:

• Granulocitos: G-CSF• Monocitos: M-CSF

– Serie plaquetaria: Trombopoyetina

C. Madre Mieloide C. Madre Linfoide

C. MadrePluripotente

C. Plasmáticas

Célula B

CFU-Meg CFU-Eo

Plaquet. G. Rojos Neutrófilos

CFU-GMBFU-E

CFU-G CFU-M

CFU-Ba

Hematopoyesis

FL G-CSFTPO IL-11

SCF IL-6TPO IL-3

FLIL-3

SCFIL-17SCF

IL-3IL-4IL-3IL-5

IL-3IL-6GM-CSF

SCFIL-3GM-CSF

TPOEPOIL-6IL-11

SCFIL-3IL-9GM-CSF

M-CSFG-CSF

SCFFLG-CSFTPOIL-3IL-6IL-11

SCFFLIL-7

IL-2IL-6IL-7IL-8IL-9IL-12

IL-1IL-2IL-4IL-5IL-6IL-9IL-12

CFU-Mast

Monocitos Eosinóf. Basófilos Mastocitos Células T

Eritropoyesis• Proceso fisiológico de maduración de la serie roja en la M.O.• Representa 30 a 35% de la hematopoyésis.

• Tiempo de maduración de proeritoblasto a reticulocito: 5 - 7 días.• La Eritropoyetina es fundamental para la maduración

Eritropoyesis. Fisiopatología

- Factor de crecimiento que seproduce en las célulasperitubulares del riñon

- Necesaria para la proliferación ymaduración eritroide

- En la patología renal se produceanemia como consecuencia de lafalta de EPO

- El exceso de EPO producepoliglobulia

Eritrocito = Hematíe = Globulo rojoEritrocito = Hematíe = Globulo rojo

Célula anucleada. Forma dedisco biconcavo.Diámetro: 7,5-8 µmEspesor: 2 µm.Volúmen: 80 a 100 fLAlta flexibilidad y deformabilidadEstructura: Proteinas, lípidos,enzimas intracitoplasmáticas.Alto contenido de Hb, proteinaespecializada en el intercambiode gases (02 C02)

Anemia. Signos clínicos

Palidez de piel y mucosasCoiloniquia

Queilitis, glositis, rágades

• Disminución progresiva del tamaño

• Aparición de gránulos (1ºs y despuésgránulos específicos)

• Condensación y lobulación del núcleo

MieloblastoAlta relación N/C,nucléoloNo gránulos

Caracteristicas generales granulpoyesis

Promielocito*Tiene nucléolo,granulos 1º (lisosomas)

Mielocito neutrófiloGranulos específicosNucleo oval, no nucleolo

Metamielocito neutrófiloNucleo indentado

Neutrófilo madurol

Cayado / bastonadoNucleo condensado,Aún sin segmentaciones

Granulopoyesis

Maduración mieloideMieloblasto Promielocito Mielocito Metamielocito Cayado Segmentado

MADURACIONMADURACION

CINÉTICA Y DISTRIBUCIÓNGRANULOCITOS

Pool medular mitótico:Mieloblastos (1 mitosis)Promielocitos (1-2 mitosis)Mielocitos (2 mitosis)

Pool medular postmitótico o madurativo:MetamielocitosCayadosSegmentados

Pool periférico marginalPool periférico circulante

6 días

6 días adicionales depermanencia en médula ósea

Trastornos de los leucocitosInfecciones

Trastornos de los leucocitosLeucemias

Trombopoyesis. CitocinasTrombopoyesis. Citocinas

N Engl J Med 1998; 339:746-754

Trombopoyesis. Diferentes estadiosTrombopoyesis. Diferentes estadios

Promegacariocito

Megacariocito basófilo

Megacariocito granular yliberador de plaquetas.

Trombopoyesis

Trastornos de la Hemostasia

Gingivorragias

Purpura petequial

Equímosis

Hematomas

Hemorragiaretiniana

Hemartrosis

LinfopoyesisLinfopoyesis

Trastornos de los linfocitosLinfomas

El estudio de lasangre en ellaboratorio

Extracción de sangre periférica

Estudio de la sangre periférica

l Hemograma e índices hematimétricosl Frotis sanguíneol Reticulocitos

Hemograma. Contador automático

Hemograma automatizado

Serie roja. Indices hematimétricos• Número de glóbulos rojos: 5.5 ±1, 4.8 ± 1 x1012/l• Hematócrito (Hct): 0.47 ±0.07, 0.42 ±0.05 - l/l (%)• Hemoglobina (Hb): 15±2.5, 14 ±2.5 - g/dl• Volumen Corpuscular medio (VCM)

– Volumen medio de los GR: Hcto/GR: 80 -100 fl• Hemoglobina Corpuscular media (HCM)

– Hb media en GR: Hb/GR: 28-32 pg/l• Concentración HB corpuscular media (CHCM)

– Síntesis de Hb dentro del GR: Hb/Hcto: 30-36 - g/dl• Anchura distribución de GR (ADE)

– Indice de variación del tamaño: 13

Anemia microcítica

Serie blanca. Leucocitos

l Fórmula leucocitaria: Proporción de cada

subtipo al contar 100 leucocitos en la sangre

periférica

l Nº absoluto: % celulas x total leucocitos (es

más importante que la fórmula)

l Rango de referencia – basados en poblacion

normal de edad, sexo y etnia similar

Hemograma. Valores normales de leucocitosLeucocitos: 4500 - 11500 / mL = 4,5 - 11,5 x 109/ L

%Nº Absoluto

mLRangomL

Leucocitos 100 7500 4500 - 11500Neutrofilos 50 – 70 4500 2500 - 7500Linfocitos 20 – 45 3000 1300 - 4000Monocitos 4 – 10 500 150 - 800Eosinofilos 1 – 4 300 50 - 600Basofilos 0 – 1 80 10 - 150

Frotis de sangre periférica

A. Hematíes; B. Linfocito grande granular; C. Leucocito Neutrófilo; D. Eosinófilo;E. Segmentado; F. Monocito; G. Plaquetas; H. Linfocito; I. Cayado; J. Basofilo

Frotis de sangre periférica normal

Interpretación de frotis sp (GR)

A B C D

E F G H

A. NormalB. Micro/hipoC. MacrocitoD. DianocitoE. EsferocitoF. HeinzG. EsquizocitoH. EritroblastoI. PolicromatJ. Dacriocito

AnemiaAnemia microciticamicrocitica hipocrhipocróómicamica ((deficienciadeficiencia de Fe)de Fe)

Esferocitosis Hereditaria /AHAI

Drepanocitosis

InfecciInfeccióón porn por PlasmodiumPlasmodium (Malaria)(Malaria)

ReticulocitosTinción de azul cresilo

Otras pruebas desangre para elestudio de las

anemias

Metabolismo del Hierro

Sideremia y Capacidad total de fijación del Hierro

Capacidad Total = Transferrina No Saturada + Sideremia

Fijación de Hierro

Hemosiderina en orinaTinción de Perls

NORMAL

Talasemia Maior

Talasemia Minor

NORMAL

+origen A2 C S F A

ELECTROFORESIS DE HEMOGLOBINAS

HbA HbA HbA HbC HbA HbF HbA HbA HbS

HbF HbS HbS HbS HbS HbC

Electroforesis de HemoglobinasGel de agarosa

GR PACIENTE SUERO DE COOMBS PRUEBA POSITIVA

(cubiertos con Ig) (anti-Ig humana) (aglutinación)

Test de Coombs directo

Anemia Hemolítica Autoinmune

Estudio de lamédula ósea

Evaluación de la MO

– Morfología convencional• Forma y estructura elemental de la célula

– Citoquímica:• Basada en la identificación de componentes celulares en el

citoplasma o el núcleo mediante reacciones químicas específicas.– Inmunofenotipo

• Se basa en la identificación mediante anticuerpos monoclonalesde moléculas en la membrana o el citoplasma celular

– Citogenética• Estudio de los cromosomas

– Estudios de biología molecular• Identificación de anomalías en los genes y/o las proteínas

Aspirado y biopsia de Médula ósea

Aspirado de médula óseaNormal

Aspirado de médula óseainfección por Leishmania

Biopsia de médula ósea

La BMO permite estudiar arquitectura medular y elmicromedioambiente

HipocelularAnemia aplásica

HipercelularNeoplasiasSMDSMPDeficit B12HemólisisOtros

Normal

Médula óseacitoquímica

Aspirado MO. Tinción de Perls(para ver depositos de hierro – en azul-)

Blastos + (enBlastos + (en rojorojo))

Aspirado MO. Tinción esterasasLeucemia monocítica

ControlControl negativonegativo

Médula óseaInmunofenotípo

InmunofenotipoCitometría de flujo

J M Moraleda Marzo 201110 10 10 10 100 1 2 3 4

RABADAN SP.005CD15-FITC ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

RABADAN SP.007HLA.DR-FITC ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

RABADAN SP.005CD33-PE ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

RABADAN SP_SUP+CITO.003MPO-PE ->

0 256 512 768 1024

RABADAN SP.011FSC-H ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

RABADAN SP.011CD11b-FITC ->

Inmunofenotipo.Inmunofenotipo. CitometrCitometríía de flujo. Leucemia agudaa de flujo. Leucemia aguda

Médula óseaCitogenética y

Biología molecular

Aspirado MO. Estudio citogenéticoLeucemia mieloide crónica t(9;22)

CitogenéticaCitogenética molecular

¿Qué impacto tiene la biotecnología….?Biomarcadores y estudios de Microarray

• La colección de genesalterados constituye unafirma molecular

• Mediante el uso de estasfirmas es posible:– clasificar molecularmente los

tumores– estratificar los pacientes en

grupos:pronóstico, mayor omenor susceptibilidad afármacos, etc.

Perfiles de expresión génica por microarrays

Otras pruebasutilizadas enHematología

Rx de tórax de un paciente conLinfoma de Hodgkin Imágenes líticas en un Mieloma múltiple

Imágenes de Radiografía simple

Imágenes de TC

TAC craneal con imagen infiltrativa TAC abdominall con imagen infiltrativa

Imágenes de PET

Técnicas deAféresis celular

Características de las Células MadreHematopoyéticas

1. Auto-replicación

2. Diferenciación en las tres líneashematopoyéticas

3. Capacidad de reconstituir lahematopoyesis e inmunidad a largo plazo

Antígenos de membrana de la célula Stem

VLACD133 CD34CD34

CCéélulalula StemStem

Moléculas de superficie quepueden servirnos paraidentificar la célula stem yseleccionarla.– Ac monoclonales:

• Anti CD34• Anti CD117• Anti CD133

Fuentes de células stem. Médula ósea

Fuentes de Células Stem. Sangreperiférica

Matriz extracelular

Flt3-L

Fibronectina

SDF-1CX

Proteasa

Fuentes de Células Stem. CordónUmbilical

Máquinas de aféresis

• Células mononucleadas• Plaquetas• Granulocitos• Plasmaféresis

NuevosTratamientos

Trasplante de Medula ósea

PH: Medula ósea, SP, CU

Donante

Quimioterapia Radioterapia MetotrexateCiclosporina

Paciente

ACONDICIONAMIENTO

INFUSION

INJERTO

Inmunosupresion

APLASIA

Terapia dirigida o Terapia de “dianas”slg

CD19 CD20

Linfocito B

Proteínas de superficieposibles dianas para IT:– Anticuerpos monoclonales (Ac)

desnudos– Ac conjugados

• radioisótopos• drogas• toxinas

Press O, et al. Cancer J Sci Am. 1998:4(suppl 2):s19–s26.

Rituximab: Ac monoclonal quiméricoRatón / Humano

Región variable de ratón, se uneespecíficamente al Ag CD20 en las células B

Región constante k de origen humano

Región Fc de la IgG1 de origen humanoque trabaja en sinergia con mecanismos efectores

Anticuerpos Monoclonales Radiomarcados

Anticuerpos no marcados Anticuerpos radioactivos

CromosomaFiladelfia

Fisiopatología dela LMC

Cromosoma 9 Cromosoma 9

Cromosoma 22 CromosomaFiladelfia

Adhesióncelular

anómala

Supervivenciacelular

prolongada

Proliferacióncelular

descontrolada

Translocación Gen fusiónBcr-Abl

Gen Abl

GenBcr

PROGENITORHEMOPOYÉTICO

TRANSFORMADO

Transcripción delgen de fusión

Bcr-Abl

RNAmBcr-Abl

Proteínade fusiónBcr-Abl

Proteína de fusión Bcr-Abl

Región Tirosínquinasa

UniónDNA

STI: Mecanismo de Acción

Estructura química del STI571

Substrato

Fosforilación

Transformación maligna

ProteínaBcr-Abl

Substrato

No fosforilación

STI571

Unión al sitiode unión de

MollyMolly NashNash fue trasplantada con las cfue trasplantada con las céélulas de la sangre del cordlulas de la sangre del cordóónnumbilical de su hermano seleccionado tras diagnumbilical de su hermano seleccionado tras diagnóósticostico

preimplantacionalpreimplantacional

Preimplantation Diagnosis for Fanconi Anemia Combined with HLAMatching. Verlinsky et al. JAMA, 285:3130, 2001.

No AFP = 3/4

HLA compatibleP = 1/4

Posible donanteP = 1/16

Futuro

Þ Podríamos usar una simple firma molecular paraasignar el riesgo y poner el tratamiento?

Þ El uso de la Terapia celular. MedicinaRegenerativa

Plataformas de microarrays

El futuro: Terapia celular. Medicina RegenerativaEl futuro: Terapia celular. Medicina Regenerativa

1. Obtención Células Stem Hematopoyéticas

2. Selección dePoblaciones 3. Implante

intracardíaaco

Terapia celular en el miocardio

Terapia celular en SNC

Celulas Madre Neurales

Neuroesfera

in vitro

Células Neurales:NeuronasAstroglía

Oligodendroglía

in vivo

proliferacion

migracion

DiferenciaciónMadur-Func.

Celulas Madre Hematopoyeticas

Programa de TPH yTerapia celular HUVA

Programa TPH

• Primer Alo-TPH el 2/5/07• Desde entonces (a 31/12/10):

17512748TOTAL

1129616Autólogo

633132Alogénico

AdultosNiñosTOTAL

PacientesTipo de

Trasplante

Terapia celular• Ensayo ELA finalizado• Ensayos isquemia crítica (D/noD)• Ensayo membrana amniótica y heridas• Terapia celular en Traumatología• Terapia celular en OdontologíaBecas y Proyectos. Curso U.Mar en Mazarrón

1082Heridas y

membranaamniotica

20182Isquemiacrítica EEII

11011ELA

PendientesRealizadosTOTAL

Pacientes

Tipo deEnsayo

GRACIAS POR SUATENCIÓN

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN

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