Post on 23-Jan-2016
DOCETAXEL COMO AGENTE UNICO Y EN COMBINACION EN LA PRIMERA LINEA DEL CPRC
Dra. Aránzazu González del AlbaHospital Universitario Son Espases
Palma de Mallorca
INTRODUCCION
• 15% de pacientes diagnosticados de CaP fallecerán a causa de enfermedad avanzada
• La terapia de deprivación androgénica (ADT) es eficaz en la mayoría de casos, aunque la progresión es la norma al cabo de 1-2 años de la respuesta inicial.
• Segundas maniobras hormonales pueden ser una opción en algunos pacientes, aunque las respuestas son transitorias con los agentes disponibles hasta la fecha.
INTRODUCCION (II)
Denominamos cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) al cáncer de próstata que progresa a pesar de niveles séricos de castración (<50 ng/ml) Manifestaciones clínicas: •Ascenso en niveles de PSA (90%)•Metástasis óseas (90%)•Dolor intenso (35%)•Metástasis partes blandas/ganglios linfáticos (20%)
Docetaxel es el primer agente quimioterápico que mejora supervivencia en CPRC en dos ensayos fase III independientes publicados en NEJM en 2004.
Docetaxel 30 mg/m2 weekly for 5 of 6 weeks x 5 cycles
Mitoxantrone 12 mg/m2 q3 wks x 10 cycles
Docetaxel 75 mg/m2 q3wks x 10 cycles
All patients received prednisone 10mg/day
1006 patients
with CRPC
et al
The TAX-327 study
Survival in TAX-327 Study
Months
Prob
abili
ty o
f Sur
vivi
ng
0 6 12 18 24 30
0.0
0.5
1.0
D 3 wkly
Docetaxel wklyMitoxantrone
Docetaxel 3wkly
Mitox 3 wkly
Median = 16.5 months
Median = 18.9 months (p=0.009)
Mayor toxicidad con docetaxel/estramustina
comparado con mitoxantrone (y con
docetaxel/prednisona en TAX-327)
TAX 327. Updated survival
Berthold ,JCO 2008; 26: 242
TAX 327: Secondary Endpoints
Docetaxel q 3wk
Docetaxel weekly
Mitoxantrone q 3wk
Pain Response Rate
34.6%p=0.01
31.2%p=0.08
21.7%
PSA Response Rate
45.4%p=0.0005
47.9%p<0.0001
31.7%
QOL Response rate
21.9%p=0.009
22.6%p=0.005
13.1%
mCPRC tratamiento de primera línea
Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas
es el estandar en primera línea de CRPC metastático
1Heidenreich A, et al. (2010 update) www.uroweb.org 2Mohler J, et al. (2009 update) www.nccn.org 3Basch EM, et al. J Clin Oncol 2007;25:1–64Horwich A, et al. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):76–8
Limitaciones de QT
•Beneficio global modesto a pesar de aumento en supervivencia•No hay evidencia acerca del momento óptimo para iniciar QT•La mayoría de pacientes progresan a los 6-7 m•Nuevas estrategias terapeúticas en desarrollo incluyen otros quimioterápicos, fármacos anti-diana y diferentes esquemas de combinación.
DOCETAXEL CON OTROS AGENTES CITOTOXICOS
DOCETAXEL-ESTRAMUSTINA
• Metanálisis de Estramustina más quimioterapia (Docetaxel, paclitaxel, ixabepilona o vinblastina) comparado con quimioterapia sola en CPRC
• Resultados: la adición de estramustina aumenta tiempo a progresión de PSA (HR 0.74, p=0.01) y la supervivencia global (HR 0.77, p=0.008, 9.5% incremento a 1 año) a costa de mayor frecuencia de eventos tromboembólicos G3-4 (risk ratio 4.5, p=0.02)
Fizazi Lancet Oncol 2007; 8: 994–1000.
DOCETAXEL-otros quimioterápicos
Docetaxel-carboplatino Fase II tras fallo a Docetaxel, respuestas con la combinación (más frecuente si previa R a docetaxel) Docetaxel-oxaliplatinoEficacia prometedora con R 50% PSA 69% Docetaxel-picoplatino-Prednisona R 50% PSA 83% sin R RECIST Docetaxel-capecitabinaFase II R 50% PSA 41-76%, RECIST RP o RC 24-56%, OS 17-22 m, no se llevó a cabo fase III
SOGUG, Madrid
Biología del cáncer de próstata resistente a la castración
DOCETAXEL CON INHIBIDORES TIROSIN KINASA
COMBINACION CON ITK
Fase II randomizado Imatinib-Docetaxel: se paró reclutamiento debido a eventos GI y ausencia de beneficio terapéutico
Fase II Docetaxel-Sorafenib resultados preliminares: desaparición completa de lesiones gammagráficas en algunos pacientes.
Fase I/II Docetaxel P-sunitinib en primera línea mCPRC datos prometedores
Fase III Sunitinib 37.5 mg-Prednisona vs Placebo-Prednisona tras fallo a docetaxel ASCO 2011
La vía SRC
DOCETAXEL-Dasatinib
• Dasatinib: inhibidor oral de kinasas Src• Preclínica: antiproliferativo, antimetastático y
antiosteoclástico. • Fase I/II Dasatinib-Docetaxel-Prednisona en
CPRC: R PSA 49%, PR 42%, 28% reducción de lesiones óseas. Marcadores óseos: reducción ≥ 35% uNTx en 50% y BAP en 75%
• Fase III Dasatinib-Docetaxel P controlado con placebo (CA180-227) objetivo principal: OS y efectos antitumorales e impacto en eventos sobre hueso . FINALIZADO!!
DOCETAXEL CON ANTIANGIOGENICOS
Docetaxel + prednisone +/- bevacizumab for CRPC (Kelly et al, ASCO, 2010)
Primary endpoint = Survival (OS)
Endpoint DP + B (N=524)
DP (N=526)
HR P-value
OS (mos) 22.6 21.5 0.91 0.18
PFS (mos) 9.9 7.5 0.77 <0.0001
PSA-RR 69.5% 57.9% 0.0002
Toxicity
DOCETAXEL CON INHIBIDORES DEL RECETOR DE ENDOTELINA
DOCETAXEL-Antagonistas receptor ET-A
Atrasentan• Dos estudios fase III monoterapia no alcanzaron
objetivo primario de retraso en la progresión• Fase I-II Docetaxel-Atrasentan mCPRC menor
tasa de R que TAX 327 pero reducción significativa de uNTX y BAP
• Fase III SWOG S0421 mCPRC : • DP vs DP-Atrasentan• FINALIZADO !!
DOCETAXEL-Antagonistas receptor ET-A
Zibotentan (ZD4054)• Fase II 312 pacientes aleatorizados a dos dosis
(15 o 10 mg) del fármaco vs placebo: no hubo retraso en progresión pero mejor OS para los pacientes tratados con ZD4054
• Fase III 1004 mCPRC asintomáticos Docetaxel –Zibotentan (dosis 10 mg) vs placebo (ENTHUSEM1C)
DOCETAXEL CON INHIBIDORES DE PROTEINAS
ANTIAPOPTOTICAS
•Bcl-2•Bcl-xl, Mcl-1, Bcl-w•Clusterina
INHIBIDORES PROTEINAS ANTIAPOPTÓTICAS
Oblimersen (Genasense®) : oligonucleótido antisentido frente a Bcl-2
• Fase II Docetaxel-oblimersen RR similar docetaxel
• Fase II randomizado Docetaxel con /sin Oblimersen actividad similar ambos brazos con mayor toxicidad para la combinación
AT-101: inhibe complejo entero Bcl-2 • Fase I/II combinado con DP en CPRC alta tasa de
R en quimio-naive con buena tolerancia• Fase II randomizado DP con/sin AT-101 ASCO
2011 (Abst 4528)
Clusterine (sClu) is a Multi-Functional Cytoprotective Chaperone
Zhang, Nat Cell Biol, 2005 Moretti, Can Res, 2007Ammar, J Biol Chem, 2008 Zoubeidi, Mol Cancer Res, 2010Zoubeidi, Clin Cancer Res, 2010Zhong, Mol Cancer Ther, 2010
Src
MEK
ERK
Egr-1
IGF-1R
AKT
20S
19S
19S
PP
I-B Ub
COMMD1
Ub
NF-BSlug
Survival/ decreased apoptosisTreatment resistance
Survival/ decreased apoptosisTreatment resistance
EMTmetastasis
EMTmetastasis
degradation
Proteasome
Nucleus
Plasma membrane
GSK3Cyt. C
BaxReleaseAc
tivati
on
mitochondria
Feed-forward loop
Treatment Stress:Chemotherapy, XRT;Pro-Survival Signaling
STAT1Jak
ER stress, UPR; Protein
aggregation
HSF-1
sCLU
PI3K
AKT
InduceInhibit
Microtubular Inhibitors PC-3 Cells
Androgen Ablation Shionogi Tumors
GAPDH
Clusterin
0 3 7 21
Days Post-Castration
- + - + HTI-286 Docetaxel
sCLU-2
GAPDH
0 2 5 10 ( Gy)
sCLU
Radiation - MCF-7 cells
Clusterin Expression• Expression is induced by stress including a broad array of
standard anti-cancer therapies:– Chemotherapy– Androgen Ablation (also abiraterone, MDV3100)– Radiation– Proteasome Inhibition (e.g. Velcade)– HSP Inhibition (Hsp90, Hsp27)– Heat Shock– Growth Factor Blockage (e.g. Herceptin)
Clusterin Expression in Human Malignancies
Tumor Type
Clusterin Expression Type of Sample
Type of Analysis
Reference
NSCLC 82% CS TMA July et al., Mol Canc Ther., 3(3): 223-232, 2004
Prostate 87% (pre-NHT)100% (post-NHT)17-fold increase post-NHT
CS TMATMAWB
Fazli et al., MS in preparation, 2003 July et al., Prostate, 50:179-188, 2002
Renal 98% CS SIH Zellweger et al., Neoplasia, 3:360-367, 2001
Ovary 81% (pre-chemo)94%(post-chemo)
CS TMATMA
Gleave et al., MS in preparation, 2003
Bladder 100% - CIS5 fold higher in invasive TCC than in normal urothelial tissue
CS SIHNB
Fazli et al., MS in preparation, 2003 Miyake et al., Urology, 59:150-154, 2002
Melanoma 100% CL WB Hoeller et al., MS in preparation, 2003
Breast 53% - primary tumour 80% - metastases99.97% - primary tumour
CS SIHSIHTMA
Redondo et al., Am. J. Pathol., 157:393-399, 2000 Huntsman et al., MS in preparation, 2003
ALCL 100% CL GA Wellmann et al., Blood, 96:398-404, 2000
Colon 100% CL WB Fink et al., unpublished observation, 2003
Pancreas 49% CS SIH Xie et al., Pancreas, 25:234-238, 2002
Increased Clusterin Expression Confers Chemo-Resistance: Prostate Cancer
Cancer Res 60;170, 2000; Cancer Res 60;2547,
2000; Clin Can Res 8:3276-84, 2002
;
LNCaP-CluControls
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0,0001 0,005 0,001 0,005 0,01 0,05 0,1 0,5 1
LNCaP/T1
LNCaP/C
% v
iab
le c
ells
Taxol concentration (nM)
IC50
LNCaP-sCLU-2
INHIBIDORES PROTEINAS ANTIAPOPTÓTICAS
OGX-011 (Custirsen): oligonucleótido antisentido que inhibe producción de clusterina
• Fase II 82 pacientes CPRC sin previa QT aleatorizados a DP vs DP-OGX: >R PSA , TTP y OS (23.4 vs 16.9 m) con buen perfil de tolerancia para la combinación
• Fase III DP vs DP-OGX en marcha en primera línea con objetivo primario: OS
OTRAS COMBINACIONES
The ASCENT2 study: Docetaxel plus high-dose calcitriol versus docetaxel (plus prednisone) for patients with progressive CRPC
(Scher et al, ASCO 2010)
Docetaxel 75 mg/m² q 3 wk+ prednisone
(Control, n=476)
Docetaxel 36 mg/m² weekly 3/4+ 45 μg DN-101 + prednisone
(ASCENT, n=477)Men with metastatic CRPC without prior
chemotherapy(N=953)
RANDOMIZE
Study based on: (i)evidence that high dose calcitriol inhibits proliferation and stimulates apoptosis (ii)a placebo-controlled phase II study suggesting that docetaxel with DN-101 increases survival compared to docetaxel alone
Results of ASCENT 2
Trial was stopped early after an interim analysis showed more deaths in the DN-101 arm
Log-Rank Test P-value 0.002
Control Arm, N = 476 (137 died)ASCENT Arm N = 477 (174 died)
04/21/23 SOGUG, Madrid
OblimersenAT-101Custirsen
SunitinibSorafenibBevacizumabAfliberceptTalidomidaLenalidomida
AtrasentanZibotentan
Dasatinib
ESTUDIOS FASE III DE COMBINACIÓN EN MARCHA
ASCO 2010
OS Benefit in Recent CRPC Trials
Trial/Agent Approved
Disease state ComparatorHazard Ratio
P value
IMPACT(Provenge vaccine) 2010
Chemo-näiveCRPC
Placebo 0.775 0.032
TAX327(Docetaxel) 2004
Chemo-näive CRPC
MitoxantronePrednisone
0.76 0.009
TROPIC(Cabazitaxel) 2010
Post-Docetaxel CRPC
MitoxantronePrednisone
0.70 <0.0001
COU-AA-301(Abiraterone acetate) 2010
Post-DocetaxelCRPC
PlaceboPrednisone
0.646 <0.0001
CONCLUSIONES
•Un mayor conocimiento de la biología y de los principales mecanismos de resistencia ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos activos en CPRC•En CPRC la vía de señal de AR continúa activa y promoviendo el crecimiento celular•Hasta la fecha ningún estudio fase III de combinación en primera línea ha conseguido mejorar la supervivencia global del CPRC comparado con el tratamiento estándar de docetaxel-Prednisona
Grandes expectativas por separado
¿Una combinación de ambos?
MUCHAS GRACIAS