““Mecanismos de daño inmunológico por Mecanismos de daño inmunológico por Hipersensibilidad”Hipersensibilidad”

Dr. José Antonio Ortega MartellDr. José Antonio Ortega Martell

Hospital del Niño. DIF de Hidalgo. Hospital del Niño. DIF de Hidalgo.

Edward Jenner (1749-1823)Edward Jenner (1749-1823)

• 1798 inoculación de 1798 inoculación de

lesiones vesiculares de lesiones vesiculares de

vaccinia vaccinia (viruela vacuna)(viruela vacuna)

en seres humanos.en seres humanos.

• Sistema inmunológico Sistema inmunológico

= defensa.= defensa.

Richet y Portier 1901Richet y Portier 1901

• Investigando la toxicidad del veneno de Investigando la toxicidad del veneno de los tentáculoslos tentáculos de la de la anémona de mar anémona de mar encuentran reacciones exageradas en encuentran reacciones exageradas en dosis mucho menores a las conocidas dosis mucho menores a las conocidas como tóxicas.como tóxicas.

• Describen el fenómeno de Anafilaxia Describen el fenómeno de Anafilaxia

(“contrario a la (“contrario a la protección”)protección”)

• Sistema inmunológico = dañinoSistema inmunológico = dañino

Charles R. Richet (1850-1935)Charles R. Richet (1850-1935)

• Universidad de ParísUniversidad de París

• Profesor de FisiologíaProfesor de Fisiología

• Investigaciones en termoregulación, Investigaciones en termoregulación,

seroterapia para TB, electrolitosseroterapia para TB, electrolitos

• Poeta, dramaturgo, psicólogo, aeronautaPoeta, dramaturgo, psicólogo, aeronauta

• Premio Nobel Fisiología en 1913Premio Nobel Fisiología en 1913

Paul J. Portier (1866-1962)Paul J. Portier (1866-1962)

• Oficina de Registro de PropiedadOficina de Registro de Propiedad

• Universidad de la SorbonaUniversidad de la Sorbona

• Amigo príncipe Alberto I de MónacoAmigo príncipe Alberto I de Mónaco

• Expediciones oceanográficasExpediciones oceanográficas

• Fundador de la Cátedra de Fisiología Fundador de la Cátedra de Fisiología

Comparativa en la SorbonaComparativa en la Sorbona

Yate Princess Alice IIYate Princess Alice II

• Expediciones Expediciones oceanogáficasoceanogáficas

• Reuniones científicas Reuniones científicas patrocinadas por patrocinadas por Alberto I de MónacoAlberto I de Mónaco

Expedición “Princess-Alice II”Expedición “Princess-Alice II”

• Investigar toxicidad veneno Investigar toxicidad veneno

tentáculos de Physaliatentáculos de Physalia

• Toxicidad en patos y conejosToxicidad en patos y conejos

• Physalia = mares del surPhysalia = mares del sur

• Actinaria = más accesibleActinaria = más accesible

Actinaria (Anémona de mar)Actinaria (Anémona de mar)

• Glicerina disuelve tentáculos y Glicerina disuelve tentáculos y extrae principio activoextrae principio activo

• Inyección IV sol. glicerinada:Inyección IV sol. glicerinada:Dosis letal = Dosis letal = >> 0.15 ml/Kg 0.15 ml/Kg

DosisDosis EfectoEfecto

< 0.15< 0.15 Enfermo 4 – 5 díasEnfermo 4 – 5 días

0.15 – 0.30.15 – 0.3 Muerte 4 – 5 días despuésMuerte 4 – 5 días después

> 0.3> 0.3 Muerte 4 horas despuésMuerte 4 horas después

Resultados en perrosResultados en perros

• Dosis no letales 2 – 3 semanas antesDosis no letales 2 – 3 semanas antes

Dosis previa (días)Dosis previa (días) 1ª Dosis1ª Dosis 2ª Dosis2ª Dosis MuerteMuerte

NeptunoNeptuno 2222 0.100.10 0.100.10 25 min25 min

MaturinoMaturino 2323 0.100.10 0.250.25 45 min45 min

GalateaGalatea 1616 0.120.12 0.160.16 180 min180 min

PierrotPierrot 1313 0.080.08 0.160.16 30 min30 min

DianaDiana 1818 0.080.08 0.080.08 90 min90 min

ChloralosaChloralosa 1414 0.060.06 0.100.10 90 min90 min

EpagneulEpagneul 1515 0.080.08 0.250.25 120 min120 min

Requiere periodo de “incubación”Requiere periodo de “incubación”

• Inyección pocos días después de 1ª dosis = sobrevivenInyección pocos días después de 1ª dosis = sobreviven

• Inyección 2 – 3 semanas después = anafilaxiaInyección 2 – 3 semanas después = anafilaxia

1ª Dosis1ª Dosis 2ª Dosis2ª Dosis 3ª Dosis3ª Dosis 4ª Dosis4ª Dosis SobreviveSobrevive

AA 0.12 ml0.12 ml Día 3Día 3 Día 4Día 4 Día 5Día 5 SíSí

BB 0.12 ml0.12 ml Día 13Día 13 XX XX NoNo

CC 0.12 ml0.12 ml Día 20Día 20 XX XX NoNo

DD 0.12 ml0.12 ml Día 25Día 25 XX XX NoNo

Reacción AnafilácticaReacción Anafiláctica

• 12 de Octubre de 190112 de Octubre de 1901

• Sociedad de BiologíaSociedad de Biología

• París, FranciaParís, Francia

• Demostración en 2 perrosDemostración en 2 perros

Portier P, Richet C. C R Soc Biol (Paris) 1902; 54: 170Portier P, Richet C. C R Soc Biol (Paris) 1902; 54: 170

Clasificación de Gell y Coombs Clasificación de Gell y Coombs (1963)(1963)

NombreNombre InicioInicio EjemploEjemplo

II InmediataInmediata MinutosMinutos AnafilaxiaAnafilaxia

IIII CitotóxicaCitotóxica HorasHoras IsoinmunizaciónIsoinmunización

IIIIII CICCIC HorasHoras VasculitisVasculitis

IVIV TardíaTardía DíasDías TuberculosisTuberculosis

Clinical Aspects of Immunology. Blackwell Sci Pub, Oxford 1963

Hipersensibilidad tipo IHipersensibilidad tipo I

• Efectos inmediatosEfectos inmediatos

• Mediada por IgE, Mediada por IgE,

células cebadas, células cebadas,

mediadores químicosmediadores químicos

• ““Clásica respuesta Clásica respuesta

alérgica”alérgica”

Degranulación de Céls. cebadasDegranulación de Céls. cebadas

ReposoReposo

ActivaActiva

SensibilizaciónSensibilización

• CPA atrapa y presenta AgCPA atrapa y presenta Ag

• Célula T libera citocinas Célula T libera citocinas

para estimular a célula Bpara estimular a célula B

• Se transforma en célula Se transforma en célula

plasmática y produce IgEplasmática y produce IgE

• IgE se une a receptores en IgE se une a receptores en

células cebadas, etc..células cebadas, etc..

Reto con el AgReto con el Ag

• IgE unida a receptores IgE unida a receptores

aumenta producción de aumenta producción de

más receptoresmás receptores

• Alergeno une IgE Alergeno une IgE

específica en receptoresespecífica en receptores

• Se activa célula cebada y Se activa célula cebada y

liberan MQ inflamatoriosliberan MQ inflamatorios

Fase Temprana y Fase TardíaFase Temprana y Fase Tardía

PMNPMN EOSEOS

EdemaEdema

Retroalimentación por HistaminaRetroalimentación por Histamina

SensibilizaciónSensibilización

InflamaciónInflamación

Hipersensibilidad tipo IIHipersensibilidad tipo II

• CitotóxicaCitotóxica

• Ag unido a célulasAg unido a células

• Mediada por Mediada por

anticuerpos, células anticuerpos, células

y complementoy complemento

• Isoinmunización, Isoinmunización,

reacción a fármacosreacción a fármacos

Citotoxicidad dependiente de anticuerposCitotoxicidad dependiente de anticuerpos

Mecanismos citotóxicosMecanismos citotóxicos

Quimiotaxis• Mecanismos de Qx en Mecanismos de Qx en daño por hipersensibilidaddaño por hipersensibilidad

• C 3a activa a las células C 3a activa a las células Cebadas y MCebadas y M

• C 5a atrae PMN y MC 5a atrae PMN y M

• Varias citocinas pueden Varias citocinas pueden aumentar permeabilidad aumentar permeabilidad vascularvascular

• Infiltración celular en el Infiltración celular en el sitio inflamatoriositio inflamatorio

Mecanismo de daño “normal”Mecanismo de daño “normal”

Mecanismo de daño “anormal”Mecanismo de daño “anormal”

Coombs directo NegativoCoombs directo Negativo

Coombs directo PositivoCoombs directo Positivo

Isoinmunización materno fetalIsoinmunización materno fetal

1er. embarazo1er. embarazo

2do. embarazo2do. embarazo

Eritroblastosis fetal / KernicterusEritroblastosis fetal / Kernicterus

Miastenia gravisMiastenia gravisDepósitos Depósitos

de IgGde IgG

Depósitos Depósitos de C 9de C 9

Anti-AchR antibody

Auto anticuerpos en Diabetes mellitusAuto anticuerpos en Diabetes mellitus

Islotes de Islotes de LangerhansLangerhans

IgG IgG fluorescentefluorescente

CitotoxicidadCitotoxicidad

CitotoxicidadCitotoxicidad

Hipersensibilidad tipo IIIHipersensibilidad tipo III

• Mediada por Mediada por

complejos inmunescomplejos inmunes

• Ag solubleAg soluble

• Neutrófilos y Neutrófilos y

complementocomplemento

• Enfermedad del Enfermedad del

suero, Vasculitis.suero, Vasculitis.

Hipersensibilidad tipo IIIHipersensibilidad tipo III

Estímulo Antígeno

Infección persistente Bacterias

Autoinmunidad Auto antígeno

Ag inhalado Hongos, animales

Vasculitis Fase I

Formación de Formación de

complejos solublescomplejos solubles

Activación de Activación de

complementocomplemento

Activación de Activación de

basófilos y plaquetasbasófilos y plaquetas

Liberación de MQLiberación de MQ

VasodilataciónVasodilatación

Vasculitis Fase II

Depósito de Depósito de

complejos en vasos complejos en vasos

MicrotrombosMicrotrombos

Activación de Activación de

complementocomplemento

Atracción de PMN Atracción de PMN

Liberación de Liberación de

enzimas de PMNenzimas de PMN

Hemodinamia y Hemodinamia y depósito de depósito de complejos complejos inmunesinmunes

Reacción de ArthusReacción de Arthus

Transporte y depuración de complejos inmunesTransporte y depuración de complejos inmunes

Ratones NZB / NZWRatones NZB / NZW

• (NZB/N ♀(NZB/N ♀ ＊ ＊ NZW/N ♂) F1NZW/N ♂) F1

OrigenOrigen: National Institute of : National Institute of

Infectious Diseases (1984). Infectious Diseases (1984).

Color de peloColor de pelo: Negro : Negro

jaspeadojaspeado

CaracterísticasCaracterísticas: Híbrido que : Híbrido que

desarrolla espontáneamente desarrolla espontáneamente

enfermedades autoinmunes enfermedades autoinmunes

(LES)(LES)

Autoinmunidad en ratones NZB/NZWAutoinmunidad en ratones NZB/NZW

Depósito de DNA en glomérulosDepósito de DNA en glomérulos

Vasculitis Fase IVasculitis Fase I

Vasculitis Fase IIVasculitis Fase II

Hipersensibilidad tipo IVHipersensibilidad tipo IV

• TardíaTardía

• Mediada por Mediada por linfocinas, linfocitos T linfocinas, linfocitos T y macrófagosy macrófagos

• Formación de Formación de granulomasgranulomas

Hipersensibilidad tipo IVHipersensibilidad tipo IV

Tipo Inicio

Contacto 48 – 72 hrs

Tuberculina 48 – 72 hrs

Granulomatosa 21 – 28 días

Células de LangerhansCélulas de Langerhans

Célula de Célula de LangerhansLangerhans

QueratinocitoQueratinocitoGránulos de BirbeckGránulos de Birbeck

Hipersensibilidad por contactoHipersensibilidad por contacto

Fase de SensibilizaciónFase de Sensibilización Fase de AgresiónFase de Agresión

Hipersensibilidad por contactoHipersensibilidad por contacto

EpidermisEpidermis

DermisDermis

Queratina

VesículasEdema

Mononucleares

Dermatitis por contactoDermatitis por contacto

• Látex, Nickel, Látex, Nickel, Cadmio, Cromo, etc...Cadmio, Cromo, etc...

Dermatitis por contactoDermatitis por contacto

Dermatitis por contactoDermatitis por contacto

PiercingPiercing

Dermatitis por contactoDermatitis por contacto

TuberculosisTuberculosis

Robert Koch (1843 – 1910)Robert Koch (1843 – 1910)

Estimulación de células TEstimulación de células T

Prueba de PPDPrueba de PPD

• Aplicación ID de tuberculinaAplicación ID de tuberculina

• Induración Induración > > 10 mm 48 – 72 hrs después10 mm 48 – 72 hrs después

Diferenciación de macrófagosDiferenciación de macrófagos

Daño en TuberculosisDaño en Tuberculosis

Necrosis caseosa

Célula gigante

Evolución Rx en TuberculosisEvolución Rx en Tuberculosis

Antes del Tx Después del Tx

Hipersensibilidad tardíaHipersensibilidad tardía

Formación de granulomasFormación de granulomas