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Papel del Bazedoxifeno en el
tratamiento secuencial de la
Osteoporosis
Dr. J Calleja
Ginecólogo
Centro Bmum
www.bmum.es
Madrid, Febrero 2017
Probabilidad de fractura en Mujer >50 a:
Sosa M et al. Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (supl 5):S3-S7.
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001;285:785-95
Muñeca: 20.8%
Cadera: 22.9 %
Vertebra: 16 %
Húmero: 12.9%
TOTAL: 46%
Madrid, Febrero 2017
La osteoporosis es la enfermedad más
frecuente a partir de los 50 años
Dennison E et al. Rheum Dis Clin N Am. 2006;32:614-629.
%
50
0
20%
Ictus46%
Enfermedadcoronaria
10%
Cáncer de mama
OSTEOPOROSIS
53%
Riesgo
Madrid, Febrero 2017
Adaptado de Sambrook et al. Lancet 2006; 367: 2010–18
Existe una fractura para cada edad??
Madrid, Febrero 2017
Zebaze RM et al. Lancet 2010:9727:17291736.
*p < 0,00014%
22%
90
80
70
60
50
0
40
30
20
10
Pérdida cortical
Pérdida trabecular
50−64 años 64−79 años ≥80 años
*
*
La pérdida ósea tras la menopausia es principalmente trabecular, mientras que el hueso cortical se pierde en edades más avanzadas
Radio distal:
Pérd
ida ó
sea
med
ia
(mg
de h
idro
xia
pati
ta)
Madrid, Febrero 2017
Siris et al, Arch Int Med, 2004.
World Health Organization. Technical Report Series 921. Prevention and Management of Osteoporosis: Report of a WHO Scientific
Group. 2003.
Sigue siendo TAN determinante la
DEXA?
Madrid, Febrero 2017
* Mujeres de alto riesgo de fractura
* Mujeres con alto riesgo de fractura
Eficacia en la prevención de fracturas NO vertebrales (RR IC 95%)
Madrid, Febrero 2017
¿Cuál es la clave del éxito?
“Un producto no es sólo qué parece
o lo que logra, sino cómo funciona”.
Steve Jobs
Madrid, Febrero 2017
6,8
9,9
4,5
7,6
3,9
6,4
0
2
4
6
8
10
12
años 0-5 años 0-7
Ka
pla
n-M
eie
r fr
ac
ture
ra
te (
%)
Eficacia BZD 7 años: Reducción de nuevas fracturas
vertebrales
35%
30%
Palacios et al. Abstract IMS 2011 (Roma); Junio 2011
N = 1732
p=0.014
p=0.022
Madrid, Febrero 2017
Al menos misma eficacia que BF orales en
reducción de fracturas NO vertebrales en
mujeres con alto riesgo
Madrid, Febrero 2017
Existe una gradación de la eficacia en
función del riesgo de fractura?
0
600
300
Madrid, Febrero 2017
Seguridad
Grosor endometrial
Palacios et al. Abstract NAMS 2011 (Whasington,; septiembre 2011) Madrid, Febrero 2017
Subjects, n (%)
BZA 20 mg
(n = 1,886)
BZA combined
(n = 3,758)
PBO
(n = 1,885)
Endometrial carcinoma 0a 3 (0.1)b 7 (0.4)
Endometrial hyperplasia 1 (0.1) 2 (0.1) 1 (0.1)
Endometrial neoplasia
(polyps) 16 (0.8) 34 (0.9) 15 (0.8)
Ovarian carcinoma 3 (0.2) 4 (0.1) 0
Ovarian cyst 23 (1.2) 35 (0.9) 17 (0.9)
Uterine hemorrhage 4 (0.2) 10 (0.3) 5 (0.3)
Vaginal hemorrhage 22 (1.2) 45 (1.2) 28 (1.5)
Vaginitis 117 (6.2) 229 (6.1)b 143 (7.6)
BZA, bazedoxifene; PBO, placebo. aP <0.01 vs PBO (Fisher exact test). bP <0.05 vs PBO (Fisher exact test). Palacios S, et al. Maturitas. 2013 Sep;76(1): 81-87.
Seguridad Endometrio BZD 7 años
Madrid, Febrero 2017
Subjects, n (%)
BZA 20 mg
(n = 1,886)
BZA combined
(n = 3,758)
PBO
(n = 1,885)
Breast carcinoma 13 (0.7) 22 (0.6) 11 (0.6)
Breast cyst 11 (0.6) 22 (0.6) 16 (0.8)
Fibrocystic breast disease 8 (0.4) 19 (0.5) 16 (0.8)
Breast neoplasma 16 (0.8) 38 (1.0) 22 (1.2)
Breast pain 58 (3.1) 112 (3.0) 52 (2.8)
BZA, bazedoxifene; PBO, placebo. aIncludes breast mass, breast lump, solid formation, lipoma, fibroadenoma, tumor, nodule, microcalcification, intracanalar papilloma, and cyst . Palacios S, et al. Maturitas. 2013 Sep;76(1): 81-87.
Seguridad Mama BZD 7 años
Madrid, Febrero 2017
1Bachmann et al. Menopause 2011
En mujeres sin sofocos
previos, bazedoxifeno no
incrementa la incidencia
de sofocos y su intensidad
con respecto a placebo1
Efectos Secundarios
Sofocos
TEV
Madrid, Febrero 2017
“Dos hombres miran el mismo paisaje. Sin embargo no ven lo mismo.
La situación hace que el paisaje se organice ante ambos de distinta manera”.
Ortega y Gasset, El tema de nuestro tiempo.
Madrid, Febrero 2017
¿Existe el fracaso terapéutico?
1Actualización 2011 del Consenso SER de Osteoporosis. Pérez Edo L, Alonso Ruiz A, et al. Reumatol Clíni 2011, 7:357-379.
“Todos los tratamientos reducen pero NO anulan el
riesgo de nuevas fracturas, por lo que un
tratamiento puede ser eficaz a pesar de nuevas
fracturas.”1
¿Y después de una fractura?
Madrid, Febrero 2017
IOF Esatern Europe & Central Asia Regional Audit 2010; lead autthor Dr. Olga Lesnya.
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Rayos X Hospitalización Operadas
Consecuencias futuras…
• Incremento de carga de la enfermedad.
• Incremento de costes.
• Incremento del “gap” terapeútico.
• Cambio en política de salud poblacional.
Madrid, Febrero 2017
¿Cuál es el lugar de BZD?
- Prevención de Fx en postM temprana (50’s).
- Pacs cualq edad con alto riesgo de Fx con
dificultad de adherencia o miedo a ef. Adversos.
- Pacs comorbilidad: Insuf. Renal, GI…
Perfil de seguridad en Mama y endometrio con
eficacia mantenida a largo plazo.
Madrid, Febrero 2017
- Mejora estrategia Coste-efectividad.
Conclusiones
A grandes males…pocos remedios.
Tratamientos eficaces y seguros: comorbilidad
de pacientes y fármacos.
Edad/DEXA NO son Limitantes: SWITCH.
El éxito en el abordaje terapéutico de la OP
debe tener como objetivo claro: prevención
de la fractura.
La DMO como predictor de riesgo de fractura.
Madrid, Febrero 2017
Datos con Bazedoxifeno • Eficacia a 7 años en riesgo de fracturas vertebrales y protección de
mama y endometrio. Seguridad a largo plazo.
• Reducción riesgo de fracturas no vertebrales en mujeres con alto
riesgo de fracturas
• Al menos misma eficacia que BF orales en reducción de fracturas
NO vertebrales en mujeres con alto riesgo
• Eficacia significativa en reducción del riesgo de fracturas de todo
tipo en mujeres que presentan un riesgo 20% de padecer
fracturas en 10 años evaluado con el algoritmo FRAX.
• Coste-efectividad superior frente a RLX
• Seguridad en mujeres que no pueden tomar BP por problemas de
seguridad de los BP en el tratamiento a largo plazo
• Seguridad en mujeres con fallo renal y de edad avanzada
La falta de claridad es la
responsable del fracaso más
que cualquier otro factor
Tony Robbins
Madrid, Febrero 2017
“The Target is not the GOAL…”
Target: óptima DMO, calidad y Resistencia ósea.
GOAL: Prevención de la fractura.
P.Mallorca, Octubre 2016
Limitación del éxito…Adherencia… 167 pacientes; 41,6% de la poblaci167 pacientes; 41,6% de la poblacióón encuestadan encuestada
1515
1010
55
00
Pacie
nte
s (
%)
EfectosEfectos
GI adversosGI adversos
Consejos Consejos
mméédicosdicos
DosisDosis
complejascomplejas
CosteCoste Falta de Falta de
adherencia al adherencia al
tratamientotratamiento
Razones para la interrupción del tratamiento
Datos de: Lombas C, et al. J Bone Miner Res 2000;15:M406.
Y cumplimiento….
Madrid, Febrero 2017
Lanham-New SA. Proc Nutr Soc 2008;67:163176; Burger H et al. Am J Epidemiol 1998;147:871879; Recker R et al. J Bone Miner Res 2000;15:19651973; Sambrook P. Bone structure and function in normal and disease states. Chapter 5; p.67–84; Weaver CM
et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. 2008:206208.
Inicio de la
menopausia*
Logro de
masa ósea máxima
Masa
ósea
Edad (años)
10 20 40 50 60 70 80300
Formación>
Resorción
Masa ósea máxima
Resorción>
Formación
Pérdida ósea
* La menopausia aparece en aproximadamente 1 año de este intervalo de tiempo.
Estamos llegando a tiempo???
Madrid, Febrero 2017
Córdoba, Octubre 2013
Edad (años)
Incid
encia
en 1
0.0
00 m
uje
res p
or
año
400
300
200
100
050-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+
Fracturas de cadera
Fracturas vertebrales
Fracturas de cadera
Fracturas vertebrales
Sambrook P & Cooper C. Lancet 2006;367:2010–2018.
Mayor incidencia inicial de
fractura vertebral
correlacionada con la pérdida
ósea trabecular más
temprana.
Mayor incidencia inicial de
fractura vertebral
correlacionada con la pérdida
ósea trabecular más
temprana.
Mayor
incidencia
posterior de
fractura de
cadera
correlacionada
con la
acumulación de
la pérdida ósea
trabecular y
cortical.
Mayor
incidencia
posterior de
fractura de
cadera
correlacionada
con la
acumulación de
la pérdida ósea
trabecular y
cortical.
La perdida de hueso trabecular y cortical…
DistintosDistintos efectosefectos de los de los SERMsSERMs
sobresobre un genun gen
Adaptado de McDonnell DP. Clin. 2005(suppl);11:871s-877s
CoACoA
ADN
SÍ
ADN
1. El SERM se une al receptor estrogénico (RE)
+ SERM A
RE
3. El coactivador (CoA) se uneal complejo RE-SERM , que se une al ADN
3. Correpresor (CoR) se une al complejoRE-SERM;no hay unión al al ADN
RE
SERM A es un agonista
El SERM B es un antagonista (neutral)
2. Surgen varias conformacionesy se forma un dímero
+ SERM B
4. Transcripcióngenética
NO
Complejo RE-SERM
Complejo RE-SERM
CoR CoR
(Actividad agonista)
(Actividadantagonista)
XX
Málaga, Octubre 2014
Brown SA, Rosen CJ. Osteoporosis. Med Clin N Am 2003;87:1039–1063.
Hemos aprendido algo?
Madrid, Febrero 2017
EvoluciEvolucióónn del del desarrollodesarrollo de los de los SERMSERM 1,21,2
1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326.
2. Hall JM et al. Menopausal Med. 2008;16:S1,S3-S6.
N O
1ª generación
Tamoxifeno
1971
N O
1ª generación
Tamoxifeno
1971
N
O
HO
HO
O
N
OH
N
2009
3ª generación
LasofoxifenoBazedoxifeno
N
O
HO
HO
O
N
OH
N
2009
3ª generación
LasofoxifenoBazedoxifeno
HOS
O ON
OH
2ª generación
Raloxifeno
1997
HOS
O ON
OH
2ª generación
Raloxifeno
1997
PARÁMETRO
EFECTO DE BAZEDOXIFENO
EFICACIA
Fracturas
vertebrales
•Reducciones en comparación con PBO del 37%-42% a los 3 años, 35%-40% a los 5 años y 30%-37% a los 7 años
(p<0.05 en todas las comparaciones)
•Mayor efecto del tratamiento con una mayor probabilidad de fracturas a los 10 años, determinada según FRAX
Fracturas no
vertebrales
•Ausencia de reducción en comparación con PBO en la población global del estudio
•Reducciones del 50% con BZA 20 vs PBO a los 3 años (p=0.02) y 34% con BZA 20 vs PBO a los 5 años (p=0.049) en
las pacientes con un mayor riesgo de fracturas
•Mayor reducción con una mayor probabilidad de fracturas a los 10 años, determinada por FRAX
•Al menos tan eficaz como bisfosfonatos orales en pacientes con una probabilidad de fracturas a los 10 años 20%
mediante FRAX en una comparación indirecta
DMO •Mejoría de la DMO en la columna lumbar y el total de la cadera en comparación con PBO a los 3 y 5 años (p<0.05)
•Las variaciones de la DMO en total de la cadera y el cuello del fémur a los 3 años explicaron el 29 y 44% de la reducción
de la incidencia de fracturas
MRO •Reducciones en comparación con PBO de la osteocalcina y el C-telopéptido al cabo de un año (p<0,001)
SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD
Efectos
endometriales
•Ausencia de diferencias en las tasas de carcinoma/hiperplasia de endometrio y en el espesor endometrial en comparación
con PBO
Efectos
mamarios
•La incidencia de carcinoma de mama, quistes y dolor mamario fue baja y semejante entre los grupos
•Menor incidencia de mastopatía fibroquística en comparación con PBO a los 3 años (p<0,05)
•Ausencia de variaciones significativas de la densidad mamaria en comparación con PBO a los 2 años
AA globales •Las tasas de AA, AA graves y retiradas por AA fueron similares entre los grupos a los 3,5 y 7 años
Otros •Ausencia de aumento de incidencia de AA cerebrovasculares o cardíacos en comparación con PBO
•Mayor incidencia de sofocos, calambres en las piernas y TEV en comparación con PBO (p0.05) a 3 y 5 años
0
2.000.000
4.000.000
6.000.000
8.000.000
10.000.000
12.000.000
14.000.000
16.000.000
UN… UN… UN… UN… UN… UN…
Osteoporosis Market
Osteoporosis Market
2009 2010 2011 2012 2013 2014
Marcamos tendencia...
Madrid, Febrero 2017
http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=4
HERRAMIENTAS DIAGNOSTICAS: FRAX
Riesgo FRAX de fractura de cadera > 3%.
Riesgo FRAX fractura osteoporótica > 20%
Madrid, Febrero 2017
Seguridad Grosor endometrial
Palacios et al. Abstract NAMS 2011 (Whasington,; septiembre 2011) P.Mallorca, Octubre 2016
-1,5
-1,2
-0,9
-0,6
-0,3
0
0,3
BZA 20 mg RAL 60 mg PlaceboCam
bio
Me
dio
en
la
Den
sid
ad
Ma
mo
grá
fica
(%
)
Cambios en la Densidad Mamográfica
Harvey JA, et al. Menopause. 2009;16:1193-1196.
Seguridad Mamaria
Incidencia de cáncer de mama
Adaptado de Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008
Palacios et al. Abstract NAMS 2011 (Whasington,; septiembre 2011) P.Mallorca, Octubre 2016
Y entonces qué haría…????
Criterios de cambio/fallo de tratamiento1,2:
- Cambios en la DEXA>2-4%.
- Aparición de nuevas fracturas.
- Descenso <25% de los MRO basal.
¹Diez Pérez A, Cummings et al., for the IOF CSA inadequate responders working group. Position Paper: Osteoporos Int 2012;23:
2769-2774. 2 Actualización 2011 del Consenso SER de Osteoporosis. Pérez Edo L, Alonso Ruiz A, et al. Reumatol Clíni 2011,
7:357-379.
“Todos los tratamientos reducen pero NO anulan el
riesgo de nuevas fracturas, por lo que un
tratamiento puede ser eficaz a pesar de nuevas
fracturas.”2