ASCO 2004ASCO 2004: :

Principales avances Principales avances

en Cáncer de Mamaen Cáncer de MamaDra. Cecilia CastilloDra. Cecilia Castillo

350 trabajos aceptados

(22 presentaciones orales, 160 posters)

Recomendación de ASCO :TAXANOS

Datos actualizados del estudio MA-17 : uso de IAR.

Estudio de qt secuencial y con densidad de dosis

ASCO 2004 : Adyuvancia en cáncer de mamaASCO 2004 : Adyuvancia en cáncer de mama

Taxanos: indicación estándar en adyuvancia en ptes con ganglios

axilares positivos?

--2 x PACLITAXEL (CALGB 9344 y NSABP B-28)2 x PACLITAXEL (CALGB 9344 y NSABP B-28)

1 estudio más pequeño del MDAnderson también 1 estudio más pequeño del MDAnderson también positivopositivo

-1 X DOCETAL (BCIRG 101)-1 X DOCETAL (BCIRG 101)

RESULTADOS POSITIVOSRESULTADOS POSITIVOS

Sesión Educacional Sesión Educacional

Dr. John CrownDr. John Crown

A 5 años : SVLE 70% vs 65% (p: 0.0023)A 5 años : SVLE 70% vs 65% (p: 0.0023)

SV 80% vs 77 % ( p:0.0064)SV 80% vs 77 % ( p:0.0064)

Mayor beneficio en pacientes : RHH neg y sin TMXMayor beneficio en pacientes : RHH neg y sin TMX

seguim: 69 ms.seguim: 69 ms. G. positivosG. positivos

Mamounas EP et al

Proc Am Soc Clin Oncol 22:4,2003 (abstr 12)

n n ==3060 g positivos, grupo 3060 g positivos, grupo < riesgo< riesgo

-AC.x4..Px4(225mg/m2) vs ACx4-AC.x4..Px4(225mg/m2) vs ACx4

-TMX conc. -TMX conc.

Grupo de menor riesgoGrupo de menor riesgo

Nahboltz et alSeguim mediano: 55 meses SAN ANTONIO Seguim mediano: 55 meses SAN ANTONIO

Beneficio en SVLE a 5 años , mayor en ptes con 1-3 gangliosBeneficio en SVLE a 5 años , mayor en ptes con 1-3 ganglios++

- Resultado positivo en SV a 5 años : 81% vs 87% (p: - Resultado positivo en SV a 5 años : 81% vs 87% (p: 0.008)0.008)

- Mayor benficio en ptes con 1-3 ganglios+- Mayor benficio en ptes con 1-3 ganglios+

- TAC más mielotóxico (24% vs 2% neutropenias - TAC más mielotóxico (24% vs 2% neutropenias febriles)febriles)

Estudio randomizado controlado con Letrozole en mujeres

postmenopáusicas con cáncer de mama en estadios

tempranos,luego de 5 años de TMX

ASCO 04 : Adyuvancia Cáncer de mama

Goss Paul et alGoss Paul et al

NCIC CTG- MA.17

RESULTADOS ACTUALIZADOSRESULTADOS ACTUALIZADOS

SESIÓN :SESIÓN :

BEST OF ONCOLOGY/BEST OF ONCOLOGY/

SOCIETY ABSTRACTSSOCIETY ABSTRACTS

seguimiento mediano : 2.4 años seguimiento mediano : 2.4 años Diferencias sig en SVLE.(ppal obj)......... CIERRE DEL Diferencias sig en SVLE.(ppal obj)......... CIERRE DEL ESTUDIO ESTUDIO

N N ==5187 ptes 5187 ptes postmenopáuspostmenopáusica ( 4/98 y ica ( 4/98 y 10/02)10/02)

98% RH 98% RH ++

50% g.ax50% g.ax--

40% QT40% QT

SVLE a 4 años : 94.7% vs 89.8% (p 0.00004)SVLE a 4 años : 94.7% vs 89.8% (p 0.00004)

Reducción del riesgo de recaída : 42% Reducción del riesgo de recaída : 42%

Beneficio sig ptes con g axilares(+)y (-)Beneficio sig ptes con g axilares(+)y (-)

Beneficio sig. en SV en ptes con ganglios ax. + :

39 % riesgo de muerte

HR:0.61 (0.38-0.98)

.

Ptes g (+ )y (-) : 18% menos de muertes con Letrozole , NS

• LETROZOLE redujo recaídas (42%) y recaídas a distancia (40%) después de 5 años de TMX

• LETROZOLE redujo recaídas en ptes con ganglios axi.( –)y ( +)

• LETROZOLE redujo aparición (37.5%) de un nuevo primitivo de mama contralateral

• Beneficio en SV en ptes con ganglios +

• NO beneficio en SV en ptes con ganglios -, pero igual proporción de beneficio en reducción de recaídas locales, a distancia y nuevos primitivos mamarios.

CONCLUSIONES :MA.17

- LETROZOLE : - LETROZOLE : NO impacto en la calidad de vida NO impacto en la calidad de vida

(mínimos cambios relacionados con síntomas de (mínimos cambios relacionados con síntomas de menopausia,mialgia y síntomas articulares)menopausia,mialgia y síntomas articulares)

-NO diferencias en incidencia de fracturas e -NO diferencias en incidencia de fracturas e incremento mínimo de la incidencia de incremento mínimo de la incidencia de osteporosis a 4 añososteporosis a 4 años

(8% vs 6%, p sig)(8% vs 6%, p sig)

-Pendiente evaluación de toxicidad a largo plazo -Pendiente evaluación de toxicidad a largo plazo

TOXICIDAD MA-17:TOXICIDAD MA-17:

INHIBIDORES AROMATASA EN ADYUVANCIA INHIBIDORES AROMATASA EN ADYUVANCIA EN PTES.POSTMENOPÁUSICASEN PTES.POSTMENOPÁUSICAS

ESTUDIOS FAVORABLES :ESTUDIOS FAVORABLES :

ATAC, IES, MA.17ATAC, IES, MA.17

DUDASDUDAS : :

-CUANDO ? Dp cirugía, 2 a 3 años dp TMX, 5 -CUANDO ? Dp cirugía, 2 a 3 años dp TMX, 5 años dp TMX?años dp TMX?

-POR CUANTO TIEMPO?-POR CUANTO TIEMPO?

-CUÁL ES EL MEJOR ? CUÁL ES EL MEJOR ?

- QUE PTES SE BENEFICIAN DE INH.AROM Y QUE PTES SE BENEFICIAN DE INH.AROM Y QUIENES DE TMX? Perfil de toxicidadQUIENES DE TMX? Perfil de toxicidad

ESTUDIOS EN CURSO!!!ESTUDIOS EN CURSO!!!

Estudio fase III multicéntricoEstudio fase III multicéntrico1284 pac. 12/98 y 4/031284 pac. 12/98 y 4/03<65a ca de mama operable axila+ ( 4-9N+ 59% >9N+ 41% )<65a ca de mama operable axila+ ( 4-9N+ 59% >9N+ 41% )

Möbus y col. Möbus y col.

AGO Trial. Abs. 513AGO Trial. Abs. 513

“Quimioterapia secuencial y densidad de dosis con epirubicina(E), paclitaxel (T) y ciclofosfamida (C) (ETC) vs qumioterapia convencional en pacientes con ca de mama de alto riesgo(4 o más G+).” PRIMEROS RESULTADOS

ASCO 04 : Adyuvancia.Cáncer de mama

Estudio de QT secuencial y densidad de dosis.

BASES de la investigación :

- Ptes con g. axilares positvos :

Drogas estándar( CMF, Antraciclinas y TAXANOS)

Pero : cuál es el esquema de óptimo ? Y cómo administrarlo?

- Estudios recientes muestran beneficio de la densidad de dosis vs PQT convencional basados en la teoría de Norton-Simon :

CALGB 9741 - Citron et al. JClOncol.2003

4 brazos : secuencial Ax4.Cx4.Px4 c/2 o c/3 sem

concurrenteACx4...Px4

Beneficio significativo en SVLE y en SV c/2 sem, Qt secuencial

sin beneficio

EPIRUBICINAEPIRUBICINA 150 mg/m 150 mg/m22 c/15 díasc/15 días x 3 seguido de x 3 seguido de TAXOLTAXOL 225 225 mg/mmg/m2 2

c/15díasc/15días x 3 seguido x 3 seguido CFM CFM 2500 mg/m2500 mg/m2 2 c/15 díasc/15 días x 3 x 3

con soporte de G-CSF : 5 microg/kg (día 3-10)con soporte de G-CSF : 5 microg/kg (día 3-10)

VSVS

EPIRUBICINA 90 mg/mEPIRUBICINA 90 mg/m22 CICLOFOSFAMIDA 600 mg/m CICLOFOSFAMIDA 600 mg/m22 x 4 x 4 c/21c/21

seguido por TAXOL 175 mg/mseguido por TAXOL 175 mg/m2 x 2 x 4 c/21 días 4 c/21 días

DISEÑO DEL ESTUDIO:

n: 1284 ptes , ca de mama operable , 4 o más G positivosn: 1284 ptes , ca de mama operable , 4 o más G positivos

PRIMEROS RESULTADOS a 28 meses :PRIMEROS RESULTADOS a 28 meses :

-Mejoría de SVLE : -Mejoría de SVLE :

85% vs 82% p85% vs 82% p== 0.0009 0.0009

HR : 0.64 (IC 95%: 0.44-0.96)HR : 0.64 (IC 95%: 0.44-0.96)

- Subgrupo de pacientes con 10 ganglios o más : - Subgrupo de pacientes con 10 ganglios o más :

SVLE sig superior HR : 0.50 (p 0.00031)SVLE sig superior HR : 0.50 (p 0.00031)

-Significativa mejoría de la SV global -Significativa mejoría de la SV global

HR: 0.65 (IC 95%;0.44-0.96)HR: 0.65 (IC 95%;0.44-0.96)

Sv a 3 años estimada : 90 % vs 87%Sv a 3 años estimada : 90 % vs 87%

> Toxicidad medular en el brazo experimental > Toxicidad medular en el brazo experimental (anemia , neutropenia, trombocitopenia ) (anemia , neutropenia, trombocitopenia )

No muertes por neutropenia febrilNo muertes por neutropenia febril..

1169 ptes evaluables1169 ptes evaluables

Conclusiones del autor:

-1er estudio con información preliminar promisoria en SVLE y SV utilizando intensidad y densidad de dosis vs QT convencional en la adyuvancia

- Esquemas con densidad de dosis podrían constituir una opción estándar para pacientes con g. axilares positivos en el futuro

ASCO 04 : NEOADYUVANCIA.CÁNCER DE MAMA

““RC patológicas signficativamente RC patológicas signficativamente

superiores con PQT neoadyuvante con superiores con PQT neoadyuvante con

Trastuzumab, Paclitaxel y Antraciclinas”Trastuzumab, Paclitaxel y Antraciclinas”

Buzdar et al

M.D.Anderson Cancer Center

Resultados inciales de estudio randomizado en ptes con cáncer de mama operable HER 2+ :

ABS. 520ABS. 520

NDuration RR pCR

Trastuzumab + Paclitaxel[1] 40 12 weeks

75% 19%

Trastuzumab + Vinorelbine[2] 42 12 weeks

88% 19%

Trastuzumab + Cisplatin + Docetaxel[3]

42 12 weeks

NR 23%

Estudios fase II con Trastuzumab neoadyuvante:

1. Burstein et al. J Clin Oncol. 2003;21:46-53.

2. Harris et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:22. Abstract 86.

3. Hurley et alP Breast Cancer Res Treat. 2003;82(suppl 1):S54. Abstract 238

Diseño del estudio :Diseño del estudio :

Operable Breast Cancer - HER2 + Operable Breast Cancer - HER2 +

Paclitaxel (225 mg/m2)x 4Paclitaxel (225 mg/m2)x 4

FEC(500/50/500) x 4FEC(500/50/500) x 4

Paclitaxel x 4 + Paclitaxel x 4 + H x 12H x 12 w w(4mg/kg y(4mg/kg y

2 mg/kg sem)2 mg/kg sem)

FEC x 4 + FEC x 4 + H x 12 wH x 12 w

SurgerySurgery

RR

42 ptes (n planeado 164)42 ptes (n planeado 164)

Objetivo ppal : RCpObjetivo ppal : RCp

Treatment P → FEC

P → FEC + Trastuzumab P Value

Number 19 23

cCR 47% 87% 0.007

pCR 26% 65% 0.013

RESULTADOS:RESULTADOS:

Respuestas completas clínicas y patológicas significativamente superiores:

SE CERRÓ EL ESTUDIO, sigue reclutamiento en brazo experimentalSE CERRÓ EL ESTUDIO, sigue reclutamiento en brazo experimental

Tasa de respuestas Tasa de respuestas

patológicas completaspatológicas completas

0

10

20

30

40

50

60

70

Final Results

P+FEC alone

P+FEC + H

26.3%N=19

65.2%N=23

P=0.016P=0.016

95% CI (43%-84%)95% CI (43%-84%)

CONCLUSIÓN:

- A pesar del n (42 pacientes):

-Trastuzumab junto a este esquema de QT (taxanos y antraciclínicos) incrementó significativamente las RC patológicas en pacientes con HER2+

- No hubo diferencias en los brazos en cardiotoxicidad .

CÓMO INTERPRETAR RESULTADOS?

- No son inesperados, pero desconocemos beneficio a largo plazo.

- No administrar Trastuzumab c/antraciclinas fuera de E.Clínico.

Se desconoce seguridad del esquema a largo plazo.

1- PACLITAXEL : ventaja de la administación semanal con respecto a la estándar c/3 sems

2- Cuál es el papel del GEMCITABINE ?

ASCO 2004 :Cáncer de mama metastásico

CALGB 9840CALGB 9840

““Estudio fase III de Paclitaxel semanal vs. Estudio fase III de Paclitaxel semanal vs. administración estándar cada 3 sems en administración estándar cada 3 sems en CMM, con Trastuzumab para tumores CMM, con Trastuzumab para tumores HER2 HER2 ++ y randomizados para Trastuzumab y randomizados para Trastuzumab con HER2 normal”con HER2 normal”

Seidman A et al

Abst. Abst. 512512

Alto impacto!!Alto impacto!!

585 ptes 585 ptes reclutadas(7/98 y reclutadas(7/98 y 11/03)11/03)

- Ca de mama localmente avanzado inoperable o metastásico

- ≤ 1 régimen quimioterápico para enf metastásica o localmente avanzada

- ≤ 1 régimen quimioterápico como adyuvancia o neoadyuvancia

≥ 1 año desde taxanos adyuvante

Para el análisis se agregaron a las 585 ptes:

158 ptes en el brazo estándar con Pacltiaxel a igual dosis c/3sem del estudio CALGB 9243 Nº Total = 373 para brazo c/3sem.3

Criterios de inclusión Criterios de inclusión : :

CALGB 9840

Tumor Response

100

80

60

40

20

0

q1w P q3w P T No T

40% 28% 35% 29%

(OR=1.61, p=0.017) (p=0.34)

Pe

rce

nta

ge

n = 344 373 112 111

(all patients) (HER2 normal patients)

CALGB 9840

Time to Progression

121110987654321

q1w P q3w P T No T

9 mos 5 mos 7 mos 6 mos

(Adjusted HR=1.45, p=0.0008) (p=0.09)

mo

nth

s

74/113 82/115221/350 324/385n (events/pts) =

(all patients) (HER2 normals)

Sv mediana superior para el brazo semanal, pero la diferencia NSSv mediana superior para el brazo semanal, pero la diferencia NS

NSNS

Weekly paclitaxel

Standard every 3 weeks,including C9342

Standard every 3 weeks,excluding C9342

C9342

No. 350 393 235 158

Response rate 40% 28% 32% 23%

Median time to progression

9.0 mo. 5.0. mo. 7.0 mo. 3.9 mo.

-Paclitaxel semanal es superior que P. c/3 sems en el CMM en respuestas y tiempo libre de progresión.

-Paclitaxel semanal causa menor mielosupresión (neutropenia G 3-4: 15% vs 5%, p sig ). ,pero más neurotoxicidad sensorial (G 3-4: 23% vs 12%, p sig ).

Herrceptin tendría algún papel en tumores con expresión normal de HER2 ?:

No mejora resultados cuando se administra con Paclitaxel en CMM con HER2 normal

Conclusiones :

La comparación con el esquema c/3 sems La comparación con el esquema c/3 sems randomizado en forma contemporánea randomizado en forma contemporánea (excluyendo C9342) impresiona ser más (excluyendo C9342) impresiona ser más realistarealista

““Global Phase III Study Global Phase III Study of Gemcitabin plus of Gemcitabin plus Paclitaxel versus Paclitaxel versus

PaclitaxelPaclitaxelas Frontline Therapy as Frontline Therapy for Metastatic Breast for Metastatic Breast

Cancer”Cancer”

Albain et al.Albain et al.Abst. 510Abst. 510

Resultados preliminares en sobrevida

ASCO 04 : Cáncer de mama metastásico

Estudio fase III multicéntrico (19 países)Estudio fase III multicéntrico (19 países)

Ca de mama EIV Ca de mama EIV

Previamente reicibieron tto ady o neaody con antraciclinasPreviamente reicibieron tto ady o neaody con antraciclinas

529 ptes entre 8/99 y 4/02529 ptes entre 8/99 y 4/02

Gemcitabine-Paclitaxel Paclitaxel

No. 267 262

Response rate 41% 22%

Median time to progression

5.2 months 2.9 months

Median survival 18.5 months 15.8 months

1-year survival 71% 60%

RESULTADOS :RESULTADOS :

Diferencias en respuesta, T a la progresión y SV mediana Diferencias en respuesta, T a la progresión y SV mediana fueron significativas.fueron significativas.

Seguimiento de 15.6 mesesSeguimiento de 15.6 meses

SV , p no menor a 0.0001, se debe aguardar análisis finalSV , p no menor a 0.0001, se debe aguardar análisis final

•GT results in very promising overall survival compared to T, when both are given on a q3 week schedule

•A definitive conclusion regarding OS awaits the final planned analysis (since p>0.0001 at the interim)

•The interim survival outcome greatly strengthens the 2003 report of a significant TTP benefit for GT

• GT is very well-toleratedGT is very well-tolerated

•The risk-benefit profile is strongly favorable; thus, The risk-benefit profile is strongly favorable; thus, GT is a new standard for frontline treatment of GT is a new standard for frontline treatment of women with MBCwomen with MBC