ANTIRRETROVIRALES

Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc Departamento de Farmacología y Toxicología

Facultad de Medicina. U. de A.

VIH

Virus envueltos RNA, Lentiviridae

Enzimas únicas:

-Transcriptasa reversa

-Proteasa

-Integrasa

Interacción gp120-gp41 con CD4 y co-receptores (CCR5, CXCR4)

VIH: dinámica Producción diaria de viriones en pacientes no

tratados: 109

Transcriptasa reversa carece de actividad exonucleasa 3’ y su tasa de error es de 3.4 x 10-5 bp por cada ciclo de replicación

Tamaño del genoma: 104 bp

Múltiples mutaciones en cada nucleótido cada día

Infección por VIH

Linfocitos T CD4+, macrófagos, células dendríticas

Depleción continua de LT CD4 que lleva a inmunodeficiencia celular: infecciones oportunistas y neoplasias.

Concentración de RNA (carga viral) predice la progresión a SIDA y muerte

Número de linfocitos CD4, factor pronóstico independiente.

Carga viral y progresión

CD4 e infecciones oportunistas

ANTIRRETROVIRALES 1.INHIBIDORES DE LA FUSIÓN -Bloqueadores de la glicoproteína 41

-Antagonistas del correceptor CCR5

2. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA

REVERSA (ITR)

-Análogos de nucleósidos o nucleótidos.

-No análogos de nucleósidos.

3. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

4.INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)

INHIBIDORES DE LA FUSIÓN

1. Bloqueadores de la glicoproteína gp41 2. Antagonistas de los correceptores CCR5

ENFUVIRTIDE (T-20)

Péptido que interfiere con la glicoproteína gp41, impidiendo la interacción con el receptor CD4 en las células T, y por tanto la fusión.

Terapia de rescate en pacientes con virus resistentes.

Desventaja: aplicación subcutánea por ser un péptido.

Maraviroc

CCR5

MARAVIROC Antagonista alostérico CCR5

CCR5: receptor de quimiokinas

Ligandos naturales: RANTES, MIP

Inhibe el proceso de fusión de virus con tropismo R-5

Principales RA: hepatotoxicidad

Aprobada para pacientes con virus multirresistentes.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA

ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS O NUCLEÓTIDOS

NRTI

Fármacos sintéticos con estructura semejante a los nucleósidos endógenos que por enzimas celulares se convierten en nucleótidos trifosfatados e inhiben competitivamente la TR.

Al carecer de grupo 3’OH su incorporación al DNA interrumpe la elongación de la cadena.

ITR análogos de nucleósidos

AZT – ZIDOVUDINA ddI – DIDANOSINA D4T – ESTAVUDINA ddC – ZALCITABINA 3TC - LAMIVUDINA ABACAVIR EMTRICITABINA

NRTI

AZT (zidovudina)

Primer NRTI

Análogo de la timidina

Requiere 3 fosforilaciones intracelulares para ser activo.

Evita la infección de nuevas células.

No es activa en células ya infectadas.

Resistencia por mutaciones en la TR.

Disminuye la transmisión vertical en un 66%

Se absorbe bien por vía oral, también disponible para uso IV

Metabolismo hepático de primer paso

Concentración en LCR 60% de la concentración plasmática

Alcanza leche materna, semen y tejido fetal

T1/2 sérica= 1 h T1/2 intracelular: 3h

AZT (zidovudina): PK

AZT (zidovudina)

EFECTOS ADVERSOS

Anorexia, fatiga, cefalea, mialgias, náuseas e insomnio

Anemia (7% de los pacientes con SIDA)

Macrocitosis (90% de los pacientes)

Neutropenia (hasta 37% en casos avanzados)

Miopatía por inhibición de la DNA polimerasa gamma mitocondrial

Toxicidad hepática, esteatosis, acidosis láctica

AZT (zidovudina)

INTERACCIONES

Potenciación de los efectos tóxicos sobre la médula ósea con agentes mielosupresores (ganciclovir, interferón alfa, dapsona, flucitosina, vincristina, vinblastina).

Antagonismo con estavudina y ribavirina por interferencia con la fosforilación.

Lamivudina y Emtricitabina

Análogos de la citidina

Activas contra HIV y HBV

Sinérgicas con zidovudina, estavudina y didanosina

Antagonistas con zalcitabina

PK

Vida media larga, 15% LCR (3TC)

Eliminación renal, efectos adversos significativos infrecuentes

ddI (didanosina)

Análogo de la adenosina

PK

Se inactiva a pH ácido (formulación con buffer)

Relación LCR/plasma: 0.20

Efectos adversos

Diarrea

Neuropatía periférica

Pancreatitis aguda

Acidosis láctica

d4T (estavudina)

Análogo de la timidina

Excelente biodisponibilidad

Relación LCR/plasma: 0.40

Efectos adversos

Neuropatía periférica

Acidosis láctica

Abacavir Análogo de adenosina

Forma activa: carbovir trifosfato

Alta biodisponibilidad

Relación LCR/plasma: 0.30

Efectos adversos

Náuseas, vómito, diarrea

Astenia, cefalea, mareos, insomnio

Reacción de hipersensibilidad (2-5%)

INHIBIDORES NUCLEÓTIDOS

TENOFOVIR

Análogo del nucleótido monofosfatado de adenosina

Sólo requieren dos fosforilaciones adicionales

Vida media larga: una dosis diaria EFECTOS ADVERSOS

Alteraciones gastrointestinales, osteomalacia (sólo en estudios con animales), potencial de causar acidosis láctica y hepatitis.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA NO ANALOGOS DE NUCLEÓSIDOS

NNRTI

Se unen cerca del sitio activo de la transcriptasa reversa induciendo alteraciones en la estructura tridimensional (inhibición alostérica)

Activos contra HIV-1, no contra HIV-2

Metabolismo por el citocromo P450 (especialmente CYP3A4, con numerosas interacciones).

NNRTI

EFAVIRENZ

La biodisponibilidad aumenta con los alimentos ricos en grasa.

Vida media larga que permite una sola dosis diaria.

Efectos adversos

Cefalea, mareos, sueños anormales, problemas de concentración (52%), brote cutáneo (27%), hiperlipidemia.

Teratogénico

EFAVIRENZ Interacciones:

Disminuye niveles de fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y metadona

Disminuye niveles de indinavir, saquinavir y amprenavir

Aumenta niveles de ritonavir y nelfinavir

Rifampicina disminuye niveles de efavirenz.

NEVIRAPINA

Cruza la placenta y llega a leche materna

Efectiva en prevención de la transmisión perinatal

Reacciones adversas

Erupciones cutáneas (16%), fiebre, fatiga, cefalea, somnolencia, aumento de enzimas hepáticas

INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

RALTEGRAVIR

Inhibe selectivamente la transferencia del DNA viral al DNA de la célula hospedera (paso esencial en el ciclo viral).

Activo por vía oral (bid).

Aprobado para pacientes con virus multirresistentes

Efectos adversos más comunes: náuseas, diarrea.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA IP

Proteasa viral: dímero compuesto por 2 subunidades de 99 aa. Cada monómero aporta un ácido aspártico para formar el sitio activo.

Los IPs son sustancias peptidomiméticas del estado de transición.

Los IP se unen reversiblemente al sitio activo, evitando el clivaje del polipéptido precursor gag-pol y bloqueando la maduración de los viriones

Inhibidores de Proteasa (IPs)

IPs: PK

Baja biodisponibilidad

Metabolismo hepático e intestinal por CYP3A4

Alta unión a proteínas

Sustrato de glicoproteína P (eflujo activo)

Baja penetración a LCR

IPs Efectos adversos

Náuseas, vómito, diarrea, parestesias

Intolerancia a la glucosa, diabetes, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia

Lipodistrofia (redistribución de grasa)

IPs Interacciones

Sustratos e inhibidores de CYP3A4 ritonavir>(indinavir, nelfinavir)>saquinavir

Aumentan niveles de cisaprida, derivados del ergot, midazolam, rifabutina

RITONAVIR

Potente inhibidor de CYP3A4, actúa como potenciador farmacocinético de otros IPs, especialmente de aquellos con baja biodisponibilidad.

Hierba de San Juan (Saint John’s wort) disminuye niveles de ritonavir.

Metronidazol, disulfiram: efecto antabuse

LOPINAVIR

Coformulación fija con ritonavir en dosis bajas.

Altos niveles séricos disminuyen probabilidad de resistencia.

Efectos adversos

Intolerancia gastrointestinal

Alteraciones de colesterol y TG

INDINAVIR

Los alimentos ricos en grasa disminuyen su absorción. Puede potenciarse con ritonavir.

Unión a proteínas 60%, relación LCR/plasma: hasta 0.75

Efecto adverso propio: cristaluria y nefrolitiasis, mínimo 2 litros de líquido al día

OTROS IPs

ATAZANAVIR:

Mínimos efectos sobre el perfil lipídico

NELFINAVIR

AMPRENAVIR, FOSAMPRENAVIR

SAQUINAVIR

TIPRANAVIR

DARUNAVIR

ANTIRRETROVIRALES EN DESARROLLO

Inhibidores no peptídicos de la fusión

Nuevos inhibidores de integrasa

Antagonistas del CXCR4

Antagonistas de proteínas reguladoras

TERAPIA ANTIRRETROVIRAL ALTAMENTE EFECTIVA (HAART)

PRINCIPIOS HAART

Lograr supresión máxima de la carga viral de manera sostenible, lo cual permite restaurar la función inmunológica, disminuir la morbimortadlidad y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Minimizar la resistencia.

Minimizar los efectos adversos.

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents. November 2008 http://aidsinfo.nih.gov

Initial Treatment:

*Avoid in pregnant women and women with significant pregnancy potential.

**Emtricitabine can be used in place of lamivudine and vice versa.

Efavirenz*

OR

Atazanavir + ritonavir

Fosamprenavir + ritonavir

Lopinavir/ritonavir

NNRTI Option

PI Options

Tenofovir +

emtricitabine**

Abacabir+

lamivudine**

+

NRTI Options

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents. November 2008 http://aidsinfo.nih.gov

Antiretroviral Components in Initial Therapy: NNRTIs

ADVANTAGES

Less dyslipidemia and fat maldistribution than in PI-based regimens

PI options preserved for future use

DISADVANTAGES

Resistance - single mutation

Cross-resistance among NNRTIs

Rash; hepatotoxicity

Potential drug interactions (CYP450)

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents. November 2008 http://aidsinfo.nih.gov

Antiretroviral Components in Initial Therapy: PIs

ADVANTAGES

Longest prospective data

NNRTI options preserved for future use

DISADVANTAGES

Metabolic complications (fat maldistribution, dyslipidemia, insulin resistance)

Greater potential for drug interactions (CYP450), especially with ritonavir

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents. November 2008 http://aidsinfo.nih.gov

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents. November 2008 http://aidsinfo.nih.gov

Fuentes Katzung B. Basic and clinical pharmacology. 10th

edition 2007, 11th edition 2009. McGraw-Hill

Brunton L et al (Ed). Goodman & Gilman´s the pharmacological basis of therapeutics. 11th edition 2006. McGraw-Hill

Mandell, Bennett, Dolin (Ed). Principles and practice of infectious diseases. 7th edition 2009, Churchill Livingston.

Fauci A et al (Ed). Harrison´s Principles of Internal Medicine. 17th edition, 2008. McGraw-Hill

http://aidsinfo.nih.gov