Anemias

Dr. STRANGI FERNANDO RUBEN

Sistema eritroide: patología- Anemia: - Incapacidad de transportar O2 en cantidad suficiente a los tejidos - Hb < límite inferior para edad y sexo

- Poliglobulia: - VGT > límite superior para edad y sexo - Hto > límite superior para edad y sexo

- Cianosis: - deoxiHb > 5 g/dl Seudocianosis: - metaHb > 1.5 g/dl - sulfoHb > 0.5 g/dl - carboxiHb

Función sistema eritroide: transportar O2 a los tejidos

Anemia (insuficiencia eritroide) Definiciones:1) incapacidad de transportar O2 a los tejidos

para satisfacer sus requerimientos2) Hb por debajo de valores normales

para edad y sexoLimitaciones de la segunda definición:- Hb: concentración de Hb en plasma

concentración vs. dilución- Requerimientos variables:

EPOC, hipotiroidismo- Hb: funcional y no funcional

metaHb, carboxiHb, Hb afinidad alterada

< Anemias > Hiporregenerativas Hiper Defecto Defecto maduración regenerativas proliferativo nuclear citoplasmático-Déficit Epo Defecto Defecto -Hiperhemólisis - IRC duplicación ADN síntesis Hb -corpuscular (megaloblásticas) (hipocrómicas) - Hb-Defecto MOE -def. pirimidinas -ferropenia - membrana - aplasia (B12-folatos) -talasemias - enzimas - fibrosis -def. purinas -anemia -extracorpusc - reemplazo -def.ribonuc.red. sideroblástic. -Pérdida aguda macrocíticas microcíticas reticulocitos

Metabolismodel hierro

Tra

nsp

ort

e

3 m

g

1000 mg

2000 mg

1 mg Fe/ml GR

500 mgMioglobinaCitocromosEtc.

Hb

Depósitos

Total = 3000 – 4000 mg (RN = 250 mg)

Absorción

Pérdidas(0.5 – 4 mg/día)

20 mg/día

5 mg/día

1 – 2 mg/día

Hierro:Metabolismo cerrado

4 mg/día

TfRTransferrina

Ferritina

DMT-1

Fe++

Incorporación celular de hierro

Absorción duodenal de hierro depende de:

- Cantidad de hierro en los alimentos

- Biodisponibilidad del hierro

- Interacción con otros componentes

de la dieta

- Regulación de la absorción

1) Cantidad de hierro en los alimentos

1000 calorías = 6 mg Fe 2500 calorías = 15 mg Fe 3500 calorías = 21 mg Fe

Vida sedentaria: < ingesta de calorías < ingesta de hierro = requerimiento de Fe

2) Biodisponibilidad del hierroLeche materna 50 %Carne vacuna 22 %Hígado 15 %Pescado 12%Leche de vaca 10 %Soja 5 %Espinaca 2 %Promedio 10 %

Fe ingerido: 15 mg 21 mgFe absorbido: 1.5 mg 2.1 mg

3) Interacción con otros componentes de la dieta (hierro no hemínico)- Inhibidores• fitatos: harinas, vegetales, salvado• oxalatos: té• tanino: té, café• fosfatos: yema, salvado• fibras• antiácidos

- Favorecedores• vitamina C• tejido animal

Requerimientos diarios de hierro

- hombre 1 mg- mujer 2 mg- embarazo 4 mg x 270 días = 1080 mg- lactancia 2 mg- adolescente 2 mg

Semiología

Sistema eritroide: semiología- Interrogatorio

- síntomas (astenia, disnea) - evolución de la anemia

reciente vs. de larga data constante vs. intermitente

- causas etiopatogénicas- Examen físico

Inspección conjuntivas, esclerótica, faneras

Palpación bazo, hígado, ganglios

- Exámenes complementarios

Exámenes complementarios- Hemograma- Recuento de reticulocitos- Ferremia. Capacidad de transporte- Ferritina sérica- Protoporfirina eritrocitaria libre- Receptor soluble de transferrina- B12, folatos- Creatinina- Eritropoyetina- LDH, bilirrubina, haptoglobina- Medulograma- Estudios específicos

Hemograma• Valores e índices hematimétricos 16 ± 2 g/dl 14 ± 2 g/dl Hb 34 ± 2 g/dl CHCM HCM 29 ± 2 pg 47 ± 5 % Hto GR 5.4 ± .7 x 1012/l 42 ± 5 % VCM 4.8 ± .7 x 1012/l 88 ± 8 fl - Recuento y fórmula leucocitaria - Recuento de plaquetas - Morfología (hematíes, leucocitos, plaquetas)

Reticulocitos

- actividad eritropoyética medular suficiente si reticulocitos >=

50.000 /mm3 si no hay anemia

100.000 /mm3 si anemia moderada150.000 /mm3 si anemia severa

- por liberación precoz+ policromatofilia+ eritroblastos

Perfil de hierro Ferremia (hierro en sangre)

/Transferrina Capacidad de transporte1 mg de transferrina transporta 1.27 ug de Fe

(avidez del organismo por el hierro) =

% de saturación de Tf

Ferritina (hierro en depósitos) (reactante de fase aguda)

Apo Tf 50 %

Tf monoférrica 40 %

Tf diférrica 10 %

Ferremia / capacidad transporte = % saturación (transferrina x 1.27)

6 pasajeros ferremia 90 g/dL10 butacas dobles transferrina 240 mg %20 cap. pasajeros cap. transporte 300 g/dL30 % ocupación % saturación 30 %

Fe Cap.tr. % sat.

6 / 20 = 30 %Normal

AF

Anemia procesos crónicos

Sobrecargahierro

N

N

Ferritina sérica V.N.: 20 - 400 g/l

10 - 200 g/l = - ferropenia

- deficiencia ácido ascórbico

= - sobrecarga de hierro- primaria: defecto regulación- secundaria: anemias congénitas

- reactante de fase aguda- inflamación, infección- neoplasias- hepatopatía aguda o crónica

- S. hiperferritininemia / catarata heredit.

Anemias con VCM disminuído

(Microcíticas)

- Anemias hipocrómicas (defecto síntesis Hb)

- anemia ferropénica- sindromes talasémicos- anemia sideroblástica (cong)

- Anemias con esquistocitos

Anemias con VCM aumentado (Macrocíticas)

- Megaloblásticas (x defecto duplicación ADN)- síntesis pirimidinas (B12 - folatos)

(AZT)- síntesis purinas (6MP)- ribonucleótido reductasa (HU)

- No megaloblásticas- reticulocitosis- esplenectomía (Howell Jolly)- hepatopatía - etilismo- hipotiroidismo- embarazo - neonato- AA - AEP - SMD - LA

Anemias con reticulocitos disminuídos (Hiporregenerativas)

- por déficit eritropoyetina- insuficiencia renal crónica- anemia de los procesos crónicos

- por defecto médula ósea eritroide- anemia aplásica- aplasia eritroide pura- (mielofibrosis metaplasia mieloide)- (reemplazo médula ósea)- (HPN)

Anemias con reticulocitos aumentados- por expansión médula ósea eritroide

- anemias hiperregenerativas- por pérdida aguda- por hiperhemólisis

- causa corpuscular- hemoglobinopatía- membranopatía- enzimopatía

- causa extracorpuscular- autoinmune

- pico reticulocitario- por liberación precoz (policromatofilia)

CH3

(+ Fe + B12 - CH2OH)

Anemiascarenciales

=carencias

Carencias

FerropeniaCobalaminopeniaFolatopenia

------ Anemia (+/-) (tardía)

“Anemias carenciales”

Ferropenia

Ferropenia: interrogatorio

- Sintomatología - astenia - grado de ferropenia

- tiempo de evolución - faneras: uñas, cabello - pica

- Balance negativo (= etiología)

Ferropenia: exámenes complementarios

- Hb - VCM - Ferremia hierro sérico- Cap. transp. avidez del organismo x Fe- % saturac. Fe x 100 / Cap. transporte- Ferritina hierro depósito- PEL Protoporfirina eritrocitaria- TfR soluble Receptor transferrina- Hemosiderina (-)- Sideroblastos (-)- Prueba terapéutica (+)

Anemia ferropénica

Fe Cap.tr. % sat.

6 / 20 = 30 %Normal

AF

Anemia procesos crónicos

Sobrecargahierro

N

N

Ferropenia: grados de severidad

- Ferropenia relativa- Ferropenia latente - Ferritina - Hemosiderina o negativa- Eritropoyesis ferropénica - % de saturación - PEL - Sideroblastos negativos- Anemia ferropénica - Hemoglobina

Ferropenia: diagnóstico etiológico- Ingesta escasa de hierro hemínico - Mujer vegetariana - Paciente desnutrido - Prematuro. No lactancia- Requerimientos excesivos - Embarazos seguidos- Malabsorción - Celiaquía, gastritis atrófica, H. Pylorii- Pérdidas excesivas - Hipermenorrea - Gastritis (AAS). Ca colon. Hemorroides - Epistaxis (Rendu Osler) - Hematuria / Hemoglobinuria (HPN) - Donación frecuente de sangre

Ferropenia: tratamiento Corregir balance: (-) (+)

- Mejorar aporte - Alimentos: hierro hemínico - Medicamentos: - Hierro oral - “ IM - “ EV- Disminuir / eliminar pérdidas

Anemia ferropénica: tratamiento con hierro- oral = sales ferrosas: 60 mg Fe elemental

1-2 x día, lejos de las comidas con jugo cítrico

- IM = hierro dextran 5 %: 100 mg Fe elemental1-3 veces por semana IM profundo

- EV = hierro sacarato: 100 mg Fe elemental1-2 ampollas 5 ml disueltas en 100-200 mla pasar a 40 gotas/minuto

hierro carboximaltosa: 500 mg Fe elemental1-2 ampollas 10 ml disueltas en 250 mla pasar en no menos de 15 minutos(dosis total: 500 mg/20 Kg peso)

Tratamiento anemia ferropénica

Evolución respuesta

Pocos días mejoría sintomática

6 – 8 días pico reticulocitario

+ PCF + RDW

1 – 2 meses histograma binodal

+ doble población

3 – 4 semanas Hb

3 – 4 meses VCM

Ferropenia: tratamiento

- Duración tratamiento

- corregir valores e índices hematimétricos

- llenar depósitos

- Tratamiento “crónico”

- Normalización parcial de valores e índices

Anemiade los

procesos crónicos

Anemia de los procesos crónicos

Anemia leve (moderada) hiporregenerativa

normocítica, normocrómica

que se instala en presencia de patologías:

- autoinmunes (AR) 6 %

- infeciosas (SIDA) 35 % INFLAMACION

- neoplásicas 19 %

1ª en frecuencia en pacientes internados

2º en frecuencia en el mundo (1ª: AF)

Anemia de los procesos crónicos Patogenia

- Hipoproliferación eritroide rHuEpo - secreción inadecuada de Epo - menor respuesta medular a la Epo

- Eritropoyesis hierrorrestricta Fe EV - síntesis aumentada de hepcidina - síntesis aumentada de ferritina - liberación de lactoferrina

- Hiperhemólisis leve

3) Liberación de lactoferrina de los gránulos específicos de neutrófilos

pool deliberación lento pool deliberación rápido

LactoferrinaFe+++ Transferrina

erit

rob

last

o

2) Síntesis aumentada de ferritina (reactante de fase aguda)

¿quelante de hierro sérico?

Anemia de los procesos crónicosM

acró

fag

o

Anemia de los procesos crónicos

2 pilares fisiopatológicos freno de la secuestroeritropoyesis de hierro

1 pilar diagnósticosecuestro de hierro

¿Siempre están presentes los dos pilares?

Anemia de los procesos crónicos

Eritropoyesis Reservas de Fe hierro-restricta normales

Ferremia baja Cap.transporte

% sat. normal

Ferritina normal o

Protoporfirina eritrocitaria libre sTfR normal o

Sideroblastos MO Hemosiderina MO normal o

Eritropoyesis hierro-restricta- Adquirida: - ferropenia - absoluta - falta de aporte

- pérdidas- requerimientos- malabsorción

- relativa: rHuEpo - secuestro - Hpc - APC

- adenomas hepáticos- Cp - deficiencia de cobre

- Congénita: - mutaciones DMT1- deficiencia de hem oxigenasa- enfermedad por ferroportina- IRIDA ( hepcidina)- hipotransferrinemia- aceruloplasminemia- mutaciones ALAS2 Blood 2010-116-4754

Talasemias

Distribución mundial de variantes de -talasemia

-talasemia - Fenotipos

Talasemia menor (1 gen alterado)- Anemia leve o ausente- Asintomático. NO requerimiento transfusional

Talasemia intermedia (2 genes alterados)- Hb > 7.5 g/dl. Presentación después de los 2 años.- Requerimiento transfusional ocasional

Talasemia mayor (2 genes alterados)- Hb < 7.5 g/dl. Presentación antes de los 2 años- Requerimiento transfusional periódico.

Beta - talasemia: herencia

Talasemia menor

Talasemia mayor

Talasemia menor

Talasemia menor

Talasemia menor - Diagnóstico

- Anemia leve Hb asintomática

- VCM no atribuíble a ferropenia- Hipocromía, microcitosis, ovalocitos, PB- Electroforesis de Hb: - Hb A2 > 3.5 %

- Hb Lepore- Hb Fetal normal

- Igual cuadro en 50 % de padres hermanos hijos

Talasemia menor Tratamiento

- Ninguno. Actividad física normal- Ácido fólico sólo en caso de:

- embarazo- cuadros infecciosos severos- intervenciones quirúrgicas

- No tomar hierro salvo:- demostración fehaciente de

falta de hierro- embarazo (±)

Talasemias: su importancia

1) Diagnóstico diferencial con otrasanemias microcíticas:- ferropénica- sideroblástica hereditaria

2) Prevención talasemia mayor:- detección portadores

- sospecha VCM !!!- confirmación

- consejo genético (¡cónyuge!)- diagnóstico - prenatal

- preimplante

Anemiamegaloblástica

CobalaminaEstructura

X : - OH hidroxo - CN ciano - CH3 metil - 5’ dioxi 5’ adenosil

Cobamida

5,6-dimetilbenzimidazol

anillos pirrólicos A - B - C - DR : - acetamida - CH2 - CONH2 a c gR´: - propionamida - CH2 - CH2 - CONH2 b d e f

A

B

C

D

a

c

g

bd

e

f

Folatos

Ácido pteroilglutámico +- grado de reducción

- tetrahidro- dihidro- oxidado (ácido fólico)

- residuos monocarbonados (THF)- metil -CH3 necesario para ingreso celular

- metilen =CH2 necesario para síntesis dTMP

- metenil CH- formil -CHO- forminin -CH=NH (ácido folínico)

- número residuos poliglutamato (tri - hepta)

NEJM 4/8/05Anemiamegaloblástica

Macrocitosis - Causas- Megaloblastosis: defecto duplicación ADN - x deficiencia folatos - B12 - x medicamentos, defectos metabólicos- SMD (hipogranularidad)- AA - AEP- reticulocitosis - AH - A x pérdida aguda

- pico reticulocitario- alcohol- hepatopatía- hipotiroidismo- embarazo (VCM: 84 - 100 fl)- macrocitosis neonatal- Esplenectomía (Howell Jolly – acantocitos)- (crioaglutininas)

Anemias megaloblásticas: diagnóstico- Sospecha: - anemia importante bien tolerada

- VCM + pancitopenia- Pancitopenia + atrofia mucosas- Megalocitosis SP y MO: eritropoyesis inefectiva

LDH - bilirrubina- Hipersegmentación 1 2 3 4 5 6

> 0 % > 5 % > 80 %- Neuropatía (cobalaminopenia) - cordón posterior: apalestesia, anestereoataxia - cordón lateral: espasticidad, Babinski - neurona periférica: parestesias, hipotonía- Confirmación: prueba terapéutica: - B12 oral - IM - folatos

Exámenes complementarios B12 Folatos

B12 sérica N

(Folato sérico) (N) ()

Folato intracelular Homocisteína (m B12) Ácido metilmalónico (ad B12) N

Supresión deoxi-uridina (-) (-)

Prueba terapéutica

- B12 oral (separación proteínas) (+)

- B12 parenteral (f. intrínseco) (+)

- folatos (+)

Causas de cobalaminopenia- Deficiencia alimenticia (vegetarianos)- Competición biológica - Diphyllobothrium latum - Crecimiento bacteriano intestinal- Deficiencia pepsina y ClH- Deficiencia factor intrínseco- Malabsorción - Imerslund - Inducida por drogas- Alteraciones metabólicas - congénitas - Proteínas transportadoras - Metil malonil CoA mutasa adenosil Cbl A B - Deficit C D F 5-metil Cbl E G - por drogas: óxido nitroso

Causas de folatopenia- Deficiencia alimentaria (alcoholismo)- Malabsorción - gluten - esprue tropical - inducida por drogas: - difenilhidantoína - sulfasalazina - déficit conjugasa- Alteraciones metabólicas - congénitas: dihidrofolato reductasa - por drogas: MTX, TMP, pirimetamina- Aumento requerimientos: - anemias hemolíticas - neoplasias - embarazo - hipertiroidismo - dermopatías exfoliativas

Anemiashiporregenerativas

Anemia aplásicaPancitopenia con médula ósea hipocelular AAS: Ret < 10000/mm3 celularidad GB < 500/mm3 (<250 /mm3) MO < 20% Plaq < 20000/mm3

Descartar: - leucemia aguda (aleucémica) - sindrome mielodisplásico - mielofibrosis - metástasis médula ósea - hemoglobinuria paroxística nocturna - anemia de Fanconi

Mielofibrosis - metaplasia mieloide Sospecha Pancitopenia Esplenomegalia (Hepatomegalia) Cuadroleucoeritroblástico Dacriocitos

Confirmación Biopsia ósea (citología o I panmielosis histología II osteoesclerosis ± esplénicaIII hipocelularidad o hepática)

Anemiashiperhemolíticas

Hiperhemólisis

Vida media eritrocitaria acortada por lisisprematura de hematíes aún no senescentes - compensada = sin anemia - no compensada = anemia leve o severa

- intramedular = eritropoyesis inefectiva - periférica = hiperhemólisis

- extravascular (macrófagos) - intravascular (lisis por complemento)

Anemias hemolíticas: 1) Hereditarias- Hemoglobinopatías - Hemoglobinopatías estructurales - Anemia drepanocítica - Hemoglobinas inestables - Sindromes talasémicos- Enzimopatías - Anemia hemolítica crónica no esferocítica - Anemia hemolítica por stress oxidante- Membranopatías - Esferocitosis hereditaria - Eliptocitosis hereditaria - común - esferocítica - estomatocítica

Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas a) No Inmunes- Con esquistocitos - cardiopatías, valvulopatías - microangiopatía trombótica: - PTT - SUH - de la marcha- Hemoglobinuria paroxística nocturna- Agentes infecciosos (Plasmodium)- Agentes físicos (temperatura)- Agentes químicos (venenos)

Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas b) Inmunes - Autoinmunes - por Ac calientes: - idiopática - secundaria - por Ac fríos: - Enf. por crioaglutininas - Hburia paroxística a frigore - Aloinmunes: - AH postransfusional - AH del recien nacido - Por drogas: - Ac droga dependiente - Autoinmune

Hiperhemólisis: semiología- Interrogatorio - “Extensión” - temporal - familiar - Factores etiológicos: - infecciones - medicamentos - tóxicos - alimentos- Examen físico - palidez y (sub)ictericia. Visceromegalias - complicaciones HH: - litiasis biliar - úlceras MI - patología no hematológica asociada- Exámenes complementarios - confirmar presencia de hiperhemólisis - Identificar etiopatogenia de HH

Anemiahemolítica

autoinmune

Anemia hemolítica autoinmuneDiagnóstico

- Componente hiperhemolítico- reticulocitos - bilirrubina indirecta - LDH

- Presencia de esferocitos- descartar otras causas de esferocitosis

- Prueba de Coombs directa (+)- poliespecífica- monoespecífica: IgG – C3d

Reacciónde Coombs

directa

Prueba de Coombs indirecta Ac libre en plasma +Eritrocitos portadores del Ag en membrana + Suero de Coombs

Prueba de Coombs directaAc adherido a Ag en membrana eritrocitaria + Suero de Coombs

Prueba de CoombsSuero de Coombs: Ig de conejo anti Ig humana

Anemia hemolítica autoinmune Tratamiento

- Meprednisona 1-2 mg/Kg/día- Metilprednisolona EV 1 g/día- Rituximab 375 mg/m2/dosis x 4 sem.- Ig EV 1g/Kg/día x 4 días- Esplenectomía- Tratamientos postesplenectomía

ConclusiónAnemias

(componentes)

Componente ferropénico- astenia +++- balance (-) de hierro- VCM bajo

- ferremia - cap. transporte - ferritina - protoporfirina eritrocitaria libre - hemosiderina (-) - sideroblastos (-)

- prueba terapéutica (+)

= % sat

Componente inflamatorio(Anemia de los procesos crónicos)

Fe depósito Fe eritropoyesis

Tf Fe Ft + PEL HS (+++) SB (-)

¡¡ hiposideremia ferropenia !!

Componente talasémico

- VCM (Hb )

- ausencia de componente ferropénico

- (ascendencia mediterránea)

- morfología eritrocitaria (PB)

- Hb A2 - estudio familiar (+)

- (Estudio molecular)

- (Velocidad síntesis cadenas)

Componente sideroblástico

- (cong.) microcitosis sin - ferropenia - talasemia

- (adq.) doble población- normal- macrocítica + hipocrómica

- medulograma: sideroblastos en anillo

Componente megaloblástico

- Hb bien tolerada ( neuropatía)- pancitopenia - VCM - NHS- LDH - Bil. indirecta (EP inefectiva)

- B12 sérica - folato eritrocitario - (Hcys - MMA - test supresión dU)

- prueba terapéutica - B12 oral - B12 IM - folatos

- estudio familiar (causas genéticas)

Componente mielodisplásico

- Tricitopenia - macrocitosis - retic. - LDH - Bil - neutropenia - neutrófilos hipogranulares - plaquetopenia - micromegacariocitos

- medulograma - celularidad +++- cambios displásicos- ALIP

- estudio citogenético

Componente hipoplásico

- mono - bi - tricitopenia- reticulocitos - neutrófilos - plaquetas

- medulograma (biopsia)- hipoplasia - aplasia- NO - displasia

- reemplazo

Componente hiperhemolítico

- (sub)ictericia - orinas oscuras- esplenomegalia- reticulocitos > 50000 - 150000 según Hb

+ macrocitosis + policromatofilia- LDH - bilirrubina indirecta- haptoglobina- (Hburia) - hemosiderinuria- ( vida ½ eritrocitaria 51Cr)- ( producción CO)- morfología eritrocitaria: esfero - drepano - esquisto - PB - etc.

Componente autoinmune- hiperhemólisis- esferocitos (± +++)- reacción de Coombs directa- prueba terapéutica - corticoides

- (IG EV)

Componente de fragmentación eritrocitaria- hiperhemólisis + plaquetopenia- concomitancia - prótesis valvular mecánica

- adeno Ca - insuficiencia renal

- esquistocitos

Componente hiperesplénico

- plaquetopenia- neutropenia- (anemia)- esplenomegalia

- (recuperación plaquetasautólogas < 50 - 70 %)

Poliglobulias

Andrógenos - Corticoides

Clasificación de las poliglobulias absolutas ( ≠ hemoconcentración)

Disponibilidad O2 ambiental

Ventilación

Difusión alveolo/capilar

Perfusión

Transporte O2 en sangre

Entrega O2 a tejidos

Riñón en general

PHD2 Sensoreo renal VHL

HIF2

regulada ≠ autónomaSíntesis Epo

Receptor Epo

Transcripción señales - Jak2

Eritropoyesis

Altura

Pickwick - Apnea obstructiva del sueño

EPOC

Shunt DI - Fallot

Hb no funcionante: carboxiHb, metaHb

Hb con afinidad aumentada, 2,3DPG

Isquemia renal local

ECYT3 ECYT2 - ChuvashECYT4

Tumores "secretantes" de EpoRp/ iatrogénico

ECYT1

PV

Tumores

inap

rop

iad

o a

pro

pia

do

San

grí

as S

Í N

O

paO2 N

2ªEpo Epo 1ª

progenitores eritroides

Anemia Poliglobulia Definición funcional ---

Hb hematimétrica Hto1) hemodilución hemoconcentración (del embarazo) (VGT) relativa / absoluta

2) Hb no funcionante

3) requerimientos compensadora - nociva (seudoanemia) adecuada - inadecuada 2ª = adquirida ( Epo) 2ª ≠ 1ª (progenitores)

aporte NO adecuadode O2 a los tejidos

Muchas gracias