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Anemia De La Enfermedad Crónica
Dra. Karen D. Pérez R1HCoordina : Dr. Jorge Torres R2H
Historia Definición y Generalidades
Epidemiología
Etiología y Fisiopatología
Manifestaciones clínicas
Enfermedades Asociadas
Diagnóstico
Tratamiento
Índice Temático
Historia
Principios siglo XVIII Asociación palidez con tuberculosis
pulmonar
Carpenter 1859 Conexión de
inflamación y anemia ↑ Leucocitos↓ Hb
Carnot y Deflandre 1905 postularon un factor humoral que
llamaron “hemopoietine”
1937 Ferritina Goldwasser y Kung 1977 aísla la EPO
Nicolas et al Descubre LEAP 1 (Hepcidina ) 2003
Josephs HW. Absorption of iron as a problem in human physiology; a critical review. Blood. 1958;
Mediadores inmunológicos
Citocinas y células reticuloendoteliales
Homeostasis del hierro , proliferación y vida media del eritroide
Anemia de baja producción Anemia inflamatoria Anemia sideropénica
Definición
Anemia • Concentración de Hb
por debajo de los niveles normales (OMS): <13 g/dL hombres y <12 g/dL mujeres.
Kenneth Kaushansky, Marshall A. Lichtman, Ernest Beutler, Thomar J. Kipps, Uri Seligsohn, Josef T. Prchal, Williams Hematology, eighth edition, chapter 37. New England Journal of medicine Guenter Weiss, M.D., Anemia of Chronic Disease Marzo 10 2005
GENERALIDADES
Generalmente normo-normo
Niveles de Hb
normalmente mayores de
10 g / L
Bioquímicamente: Hierro sérico ↓ Capacidad total
fijadora de hierro ↓
Transferrina ↓ ó N Ferritina ↑ ó N
AMO Sideroblastos ↓ Hierro retículo endotelial ↑
Elizabeth A. Price1 and Stanley L. Schrier, Unexplained Aspects of Anemia of Inflammation, 1Department of Medicine (Hematology), Stanford University, Stanford, CA 94305-3434, USA
Epidemiologia
No hemolisis, Ferropeni
a
Adulto Mayor 1ra causa de anemia
Hospitalizados
•70% Multifactorial
•13% Asociacion con deficit nutricional
2.4 %
52%
Hematology Basic Principles And Practice Sixth Edition Ronald . Anemia Of Chronic Diseases Chapter 35
Etiología
.
Guenter Weiss, M.D., Anemia of Chronic Disease New England Journal of medicine Marzo 10 2005
Hepcidina
Albert Altes Hernandez y Joan Aranalde Forto, Papel de la hepcidina en la patogenia de la hemocromatosis, Gastroenterol Hepatol. 2009;32(9):622–626
Péptido antimicrobiano rico en cisteína
Enterocito
Sistema reticulo
endotelial
Hierro
Disminución del transporte de
hierro placentario
Hepcidina
Proteína reguladora • Formada por 25 aa • Codificada en el gen
HAMP del cromosoma 19
Absorción del hierro Inducia por lipopolisacáridos IL-6
Albert Altes Hernandez y Joan Aranalde Forto, Papel de la hepcidina en la patogenia de la hemocromatosis, Gastroenterol Hepatol. 2009;32(9):622–626
Metabolismo del Hierro
Nancy C. Andrews, M.D., Ph.D. Closing the Iron Gate N Engl J Med 2012; 366:376-377
Josephs HW. Absorption of iron as a problem in human physiology; a critical review. Blood. 1958
Expresión de hepcidina
Regulación
Aumenta • Hierro • Inflamación • IL-1 • IL-6 • INF-γ • TNF-α
Disminuye • Anemia • Hipoxemia
Albert Altes Hernandez y Joan Aranalde Forto, Papel de la hepcidina en la patogenia de la hemocromatosis, Gastroenterol Hepatol. 2009;32(9):622–626
Zarychanski R. Anemia of chronic disease: A harmful disorder or an adaptive, beneficial response. CMAJ 2008 :179(4).
Fisi
opat
olog
Ía Aumento la síntesis hepática de hepcidina
Inhibición la liberación de Eritropoyetina
Inhibe la proliferación eritroide
Disminución de la vida media del Eritrocito
Anemia of Chronic Disease. N ENGL J MED 352;10. MARCH 2005
Efecto supresor de eritropoyesis
IL - 1 TNF -α INF - γ IL - 6
CFU-E
Alteran su acción en la MO
Kenneth Kaushansky, Marshall A. Lichtman, Ernest Beutler, Thomar J. Kipps, Uri Seligsohn, Josef T. Prchal, Williams Hematology, eighth edition, chapter 37.
Eritropoyetina
• Se cree que hay menor producción de EPO
• Aunque los niveles se e l e v a n u n p o c o e s insuficiente
• Observaciones principales: Anemia en AR, tumores s ó l i d o s y c á n c e r hematológico. Serum
• N i v e l e s d e E P O i n a p r o p i a d a m e n t e disminuidos en pacientes con HIV y postrasplantados
Kenneth Kaushansky,, Williams Hematology, eighth edition, chapter 37.
Manifestaciones Clínicas
Enfermedad de base
Exacerbar cardiopatía isquémica o
EPOC
Fatiga Intolerancia al ejercicio
Naseema Gangat and Alexandra P. Wolanskyj, Anemia of Chronic Disease. Seminars in Hematology, Vol 50,No3,July2013,pp232–238
• Historia clínica – Tiempo de evolución de sintomatología – Uso de medicamentos – Enfermedades concomitantes – Presencia de hemorragias
D. Schrijvers. ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Annals of Oncology 21 (Sup 5): 244–247, 2010 Williams. Hematology. 7ª ed. Ed. Mac-Graw Hill. 2007
Manifestaciones clínicas sobrepuestas con los síntomas de enfermedad
concomitante
Evaluación de la anemia
Biometría hemática
Cuenta de retículocitos
Perfil de hierro con niveles de
ferritina
Proteína C reactiva
Concentración sérica de
vitamina B12 y ácido fólico.
Aspirado de médula ósea
(en casos especiales)
Williams. Hematology. 7ª ed. Ed. Mac-Graw Hill. 2007
Paraclínicos
Diagnóstico Laboratorio
Normo-normo
Dx exclusion
Retis normales o ↑leve
Jerry L. Anemia Management in Oncology and Hematology. Oncologist 2009;14 Suppl 1:43-56.
Anemia carencial vs inflamatoria
Williams. Hematology. 7ª ed. Ed. Mac-Graw Hill. 2007
HIV//SIDA Cáncer Paciente Critico// sepsis
Adulto Mayor
Otros Insuficiencia Renal Crónica
Enfermedades Asociadas
Anemia Artritis Reumatoide
IL - 1 TNF -α
INF - γ IL - 6
John D Isaacs15*, Olivier Harari2, Uwe Kobold3, Janet S Lee4 and Corrado Bernasconi, Effect of tocilizumab on haematological markers implicates interleukin-6 signalling in the anaemia of rheumatoid arthritis, Arthritis Research & Therapy 2013, 15:R204
• 132 pacientes 63 placebo + MTX (control) 69 a tocilizumab + MTX
•Reducción de la hepcidina y haptoglobina y aumento de la capacidad de fijación del hierro
Anemia Cáncer
Tipo de cáncer
Estadio clínico
Uso de quimioterapia
Depende de:
Se ha observado que hasta un 67% se presenta con anemia al diagnostico de cáncer
Andrews NC. Forging a fi eld: the golden age of iron biology. Blood. 2008;112:219–230. A concise review of the new fi ndings in iron metabolism and their clinical applications.
Pacientes con neoplasia NO Hematológica
40%
30% leve
9% moderada
1% severaQuimioterapia 90%
Pulmón: 71% Ginecológico: 65% Colorectal: 60 %
Aapro M. Annals of Oncology 2012; 23: 1954–1962, D. Schrijvers. ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Annals of Oncology 2010; 21 (Sup 5): 244–247.
Epidemiología Anemia y Cáncer
Anemia es la manifestación hematológica más común en pacientes con cáncer
Anemia en pacientes con neoplasias hematológicas
60-80%
SMD
71.6%
Todos los tipos de leucemia aguda y crónica
MM Linfoma
D. Schrijvers. ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Annals of Oncology 2010; 21 (Sup 5): 244–247.
Epidemiología Anemia y Cáncer
D. Schrijvers. ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Annals of Oncology 2010; 21 (Sup 5): 244–247.
Clasificación de anemia
Nivel de Hb en g/dl
Leve >10 y <11.9
Moderada >8 y <9.9
Severa <8
Altera eritropoyesis
Disminuyen los precursores eritroides
Nefrotoxicidad
! Producción de EPO
Efecto acumulado de agentes citotóxicos
Ciclos de un esquema de tratamiento
Líneas de tratamiento
Jerry L. Anemia Management in Oncology and Hematology. Oncologist 2009;14 Suppl 1:43-56.
Anemia por Quimioterapia
9.5%,!a 46.7
Adaptado de Groopman JE, Itri LM, JNCI 1999;91:1616-1634
Agente Grado 1-2 (%)*
Grado 3-4 (%)*
Cáncer
Cisplatino NR 11 H y N
Docetaxel 73-85 58-60
2-10 27-42
NSCLC Ovario
5-FU NR 50-54
11 5-8
H y N Colorrectal
Paclitaxel 93 7 Mama
Topotecan NR 67
32 32
SCLC Ovario
Vinorelbina 67-71 5-14 Mama
RégimenCisplatino-ciclofosfamida 43 9 Ovario
Cisplatino-etopósido 59 16-55 SCLC
VIP NR 52 SCLC
5-FU-carboplatino 42 14 H y N
CHOP 49 17 NHL
Paclitaxel-doxorrubicina 78-84 8-11 Mama
Paclitaxel-carboplatino 10-59 5-34 NSCLC
Incidencia de anemia sociada con antineoplásicos y/o regímenes
NCCN Guidelines Version 1.2013 Cancer and Chemotherapy induced anemia.
AnemiaMenor
transporte de oxígeno
Hipoxia tumoral
Resistencia a RT y ciertos tipos de QT
Induce cambios en la expresión de genes
Promueven
Mutaciones de p53 Adquiere mayor agresividad
y peor pronóstico
Menos tolerable para completar un
esquema de tratamiento
Angiogénesis
Crecimiento del tumor
Anemia como factor pronóstico
Pronostico
Calidad de vida
Fatiga
Anemia
Factor pronóstico
adverso
!
!
Dicato M. Anemia in cancer. Annals of oncology 2010 (21) supplement 7 Jerry L. Anemia Management in Oncology and Hematology. Oncologist 2009;14 Suppl 1:43-56.
Incrementa hasta 65% el riesgo de muerte
NHANES III
En el envejecimiento hay aumento moderado de los mediadores inflamatorios
Interleucina 6
Anemia Adulto Mayor
Anemia Adulto Mayor
Aumento de la mortalidad con
niveles <10mg/dl
Asociada con Síndrome de fragilidad, debilidad
muscular y caídas
Alteraciones cognitivas Depresión
Menor calidad de vida
American society of hematology – self assessment program Text book Fifth edition. Underproduccion anemia
Causas identificadas
• Dar tx de enfermedad de base, ejemplo deficiencia de
hierro
Causa “inexplicable”
• Si es moderada y
asintomática no tratar
Causa “inexplicable”
• Si es sintomática:
• Trasfusión, estimulares de eritropoyesis
Nivel óptimo
• De 10 – 12 g/dl
Tratamiento
Anemia Adulto Mayor
American society of hematology – self assessment program Text book Fifth edition. Underproduccion anemia
VIH • CAUSAS • Infecciones • Inducida por drogas • Defectos nutricionales • Malignidad, desórdenes linfoproliferativos • Virus • Mediada por anticuerpos
Elizabeth A. Price1 and Stanley L. Schrier, Unexplained Aspects of Anemia of Inflammation, 1Department of Medicine (Hematology), Stanford University, Stanford, CA 94305-3434, USA
Afecta al 60-80% de los pacientes en estadios avanzados
Factores de riesgo
Cuenta CD4 <200micro/L
Uso de ZDV en los últimos
6 meses
Carga viral ≥50,000/ml
Berhane K, Karim R, Cohen MH, et al. Impact of highly active antiretroviral therapy on anemia and relationship between anemia and survival in a large cohort of HIV-infected women: Women's Interagency HIV Study. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37:1245.
IL-6 TNF-α • AI en ICC • Aporte de O2 al miocardio, incrementando la necrosis y
apoptosis • Aumenta el GC • Disminuye las RVP • Activación del sistema nervioso simpático • Aumenta el estrés oxidativo
En relación !
Anemia Insuficiencia cardiaca
La anemia en la insuficiencia cardíaca. ¿Es un marcador de gravedad o un objetivo terapéutico? Rev Esp Cardiol. 2005;58:10-2. - Vol. 58 Núm.01 DOI: 10.1157/13070502
Anemia IC Causas
Aspirina (pérdidas ocultas)
Citocinas Desnutrición crónica
Hemodilución
Insuficiencia renal
Menor perfusión de la medula
La anemia en la insuficiencia cardíaca. ¿Es un marcador de gravedad o un objetivo terapéutico? Rev Esp Cardiol. 2005;58:10-2. - Vol. 58 Núm.01 DOI: 10.1157/13070502
Anemia ICTratamiento
Se recomienda manejo en Hb de 11 g/dl o pacientes sintomáticos
Eritropoyetina recombinante • Mejora la clase funcional Mejora la función ventricular
y la calidad de vida • Reduce la necesidad de diuréticos, tanto orales como
intravenosos. • Reduce la mortalidad • Aumenta el riesgo de trombosis e hipertensión arterial.B bloqueadores + IECA //Hierro// Vit B12//
folatos
Transfusión ! HB 10g/dl
La anemia en la insuficiencia cardíaca. ¿Es un marcador de gravedad o un objetivo terapéutico? Rev Esp Cardiol. 2005;58:10-2. - Vol. 58 Núm.01 DOI: 10.1157/13070502
Anemia Enfermedad renal crónica
Multifactorial • Déficit de EPO por menor masa de tejido renal funcionante. • Disminución vida media GR • Disminución de respuesta medular a EPO Déficit vitaminas y
otros nutrientes • Alto nivel de uremia • Hemolisis
S e h a i m p l i c a d o c o n f a c t o r contribuyente en muchos de los síntomas asociados con el deterioro de la función renal
El 90% de los pacientes con ERC con FG <25 a 30
tienen anemia
La mayoría (95%) con
niveles <10gr/dl
13.0 g/dl en hombres
12.0 g/dl en las mujeres
KDIGO clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2012; 2:288.
Niveles de Hb óptimos
• National Kidney Foundation (NKF) Dialysis Outcomes Quality Initiative (DOQI)
• Actualización 2007 • Recomienda niveles 11 – 12gr/dl
en todos los pacientes con ERC • No exceder de 13g/dl
• 2012 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines
• No utilizar estimulantes de la eritropoyesis en pacientes prediálisis con ERC y Hb ≥ 10g/dl
• Px en diálisis iniciar estimulates con Hb <10gr/dl y llevar hasta máximo 11.5g/dl
KDIGO clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2012; 2:288.
KDIGO clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2012; 2:288.
Anemia IRC
• La evidencia menciona que hay poco beneficio e incluso riesgos potenciales, con incremento de la morb i -mor ta l idad , a soc iado con l ím i te s y mantenimiento de Hb >13gr/dl en pacientes prediálisis.
KDIGO clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2012; 2:288.
EPO • Iniciar con Hb <10gr/dl y
hasta 10 en Pre-D • Iniciar con Hb <10gr/dl y
hasta 11 en diálisis
Hierro • Hierro IV (1-3 m
Hierro VO ) • Aumento de HB • TSAT es 30 % • Ferritina es
500 n /ml
Consecuencia del incremento
de la IL-6
El cual puede incrementar el
mRNA de la hepcidina
dentro de los primeros 60
minutos
Con un pico máximo
después de los 90 minutos
No beneficio Estimulantes de
eritropoyesis
Anemia Enfermo Del Estado Crítico
Dr. R. Phillip Dellinger, Dr. Mitchell M.Levy2, Dr. Andrew Rhodes3, Dr. Djillali , Annane4. The Surviving Sepsis Guidelines, Critical Care Medicine, February 2013 • Volume 41 • Number 2
Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis
Dr. R. Phillip Dellinger, Dr. Mitchell M.Levy2, Dr. Andrew Rhodes3, Dr. Djillali , Annane4. The Surviving Sepsis Guidelines, Critical Care Medicine, February 2013 • Volume 41 • Number 2
Tratamiento de anemia de enfermedades crónicas
Tratamiento de la enfermedad de base
EPO (niveles respondedores <500mU/ml) o darbepoetina
Administrar suplementos de Fe, para mantener porcentaje de saturación ≥ 20% y ferritina ≥ 100ng/ml
Elizabeth A. Price and Stanley L. Schrier, Unexplained Aspects of Anemia of Inflammation, Hindawi Publishing Corporation, Advances in Hematology, Volume 2010, Article ID 508739, 5 pages
Glaspy J. J Clin Oncol 1997;15:1218-1234 Demetri GD. J Clin Oncol 1998;16:3412-25 Crawford J. Cancer 2002;94:528-38
Calidad de vida y nivel de hemoglobina
Eritropoyetina
Elizabeth A. Price and Stanley L. Schrier, Unexplained Aspects of Anemia of Inflammation, Hindawi Publishing Corporation, Advances in Hematology, Volume 2010, Article ID 508739, 5 pages
Iniciar a dosis de 100 a 150 u/kg subcutánea 3 veces a la semana + suplementos orales de hierro.
Los respondedores incrementan la concentración de Hb por lo menos 0.5g/dl en 2 a 4 semanas.
Si no hay elevación en la 6ta a 8va semana elevar la dosis a 300 u/kg tres veces por semana
No vale la pena continuar el tratamiento en pacientes que no respondieron a las 12 semanas.
• Segunda generación AEEs
• Posee dos cadenas extras de glicosilación ligadas a N-terminal
• Mayor estabilidad metabólica / menor tasa de depuración
• Administración semanal o quincenal 0.45 – 0.75 UI/Kg/semana SC
• Factor de conversión para cambio de rHuEPO (200:1)
…AGENTES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS
Darbepoetina Alfa
D. Schrijvers. ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Annals of Oncology 2010; 21 (Sup 5): 244–247.
Prolongar la vida media de la EPO
Derivado pegilado de la EPO beta con mayor vida media de eliminación
Administración una sola vez/mes
Activador contínuo de los receptores de EPO
Dosis inicial: 0-3 - 0.6 mcg/Kg/ cada 2 semanas hasta que Hg > 11 g/dL
Dosis mantenimiento: ajustes de hasta un 25%
Metoxipolietilenglicol-epoetina Beta (C.E.R.A.)
NCCN Guidelines Version 1.2013 Cancer and Chemotherapy induced anemia.
• A pesar de que la anemia de la enfermedad crónica y la inducida por quimioterapia son las principales causas de anemia en el paciente con cáncer, la deficiencia de hierro es una complicación frecuente.
• El suplemento con hierro está indicado en los pacientes con deficiencia absoluta y funcional.
Suplemento con hierro
Formula 50-24(Hb) Peso
D. Schrijvers. ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Annals of Oncology 2010; 21 (Sup 5): 244–247.
Uso de hierro parenteral
➢ A mayor estabilidad de la formulación de Fe parenteral se deben utilizar mayores tasas de dosificación para su administración:
– Hierro Dextran 1 gr para dosis total – Hierro Sucrosa 500 mg – Hierro Gluconato 125 – 250 mg – Hierro Carboximaltosa 2 ml/100 mg 10 ml/500 mg 20 mll 1.000 mg
➢ Mejoría de la anemia en un 30% de los pacientes con ERC que no reciben EPO. La respuesta se observa en 2 a 3 semanas.
➢ Mejora la respuesta del tratamiento con EPO
➢ Tener cuidado con AEEs, aumento de la susceptibilidad a infecciones y del estrés oxidativo en ateroesclerosis
D. Schrijvers. ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Annals of Oncology 2010; 21 (Sup 5): 244–247.
Trasfusión
Asintomático
HB 7-9 g/dl
Sintomático
Hemodinamicamente inestable
Mantener niveles de oxigeno
8-10 g/d
NCCN Guidelines Version 1.2013 Cancer and Chemotherapy induced anemia.