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CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A DISTANCIA
ACTUALIZACIONES EN EL LABORATORIO CLÍNICO
ESTUDIO FARMACOGENÉTICO DE
NEOPLASIAS
CURSO 2008 - 2009 Nº 5
I.S.S.N.- 1988-7477 Título: Actualizaciones en el Laboratorio Clínico Editor: Asociación Española de Biopatología Médica Maquetación: AEBM Fecha de Distribución: marzo 2009
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Estudio farmacogenético de neoplasias. Atocha Romero Alfonso.-Residente 4º año de Análisis Clínicos.
María Ángeles Cuadrado Cenzual.- Tutora de residentes. Servicio Análisis Clínicos . Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
1. INTRODUCCIÓN.
2. CONCEPTOS.
3. METABOLISMO DE FÁRMACOS.
4. DIANAS MOLECULARES.
5. FARMACOGENÉTICA Y NEOPLASIA.
6. CÁNCER COLORECTAL.
6.1 5-FLUOROURACILO. POLIMORFISMOS EN LOS GENES TIMIDILATO
SINTETASA Y DIHIDROPIRIDINA DESHIDROGENASA.
6.2 IRINOTECAN. POLIMORFISMOS EN EL GEN UGT1A1.
6.3 CETUXIMAB Y KRAS.
7. CÁNCER DE MAMA.
7.1 TAMOXIFENO. POLIMORFISMOS EN EL GEN CYP2D6.
7.2 TRASTUZUMAB. ESTUDIO DE HER2.
8. LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA INFANTIL.
8.1 6-MERCAPTOPURINA. POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA TIOPURINA METIL
TRANSFERASA.
CONCLUSIONES.
BIBLIOGRAFÍA.
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1. INTRODUCCIÓN.
La farmacogenética y la farmacogenómica son campos que están avanzando muy
rápido debido al impacto que está teniendo en la práctica clínica y en
determinados aspectos de salud pública, así como al creciente interés de la
industria farmacéutica por desarrollar estas ciencias.
El objetivo principal de ambas disciplinas es la selección de posibles candidatos
para recibir un tratamiento determinado y la predicción de efectos adversos en
base al genoma del paciente. En definitiva, los estudios farmacogenéticos y
farmacogenómicos deben permitir seleccionar los tratamientos adecuados a las
dosis más convenientes para cada paciente (1).
Tanto las autoridades sanitarias de los estados que costean sistemas públicos de
salud, como la industria farmacéutica están muy interesadas en el desarrollo de
tests genéticos capaces de identificar a los pacientes respondedores. De un lado,
las autoridades sanitarias ven poco factible la posibilidad de pagar los precios
astronómicos de algunos medicamentos a todos los pacientes susceptibles, sin
conocer quiénes van a responder. Además, el gasto público empleado para
atender los problemas de salud derivados de las reacciones adversas a fármacos
no es desdeñable. Un estudio realizado en el Reino Unido estima que el 7% de los
pacientes sufren reacciones adversas como consecuencia de los tratamientos
recibidos; la atención sanitaria que requieren estas reacciones supone un coste de
380 millones de libras al año (2). Por otro lado, la industria quiere desarrollar estos
tests genéticos para venderlos y para conseguir la autorización de comercialización
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como primera línea de tratamiento de nuevos fármacos. Tal es el caso del
Amplichip de Roche®, que está autorizado desde diciembre de 2004 por la FDA
para la detección de deficiencias en las enzimas CYP2D6 y CYP2C19 del citocromo
P450 (3).
Ni que decir tiene el avance que supone, en la práctica clínica, el hecho de saber si
un individuo va a responder a un tratamiento. Un paciente que tenga que estar
sometido a un ciclo de quimioterapia estará mucho menos angustiado si conoce
qué posibilidades tiene de curarse atendiendo a sus características genéticas y no
sólo en función de la estadística extraída de estudios epidemiológicos como hoy en
día.
En cualquier caso, a pesar de la notable voluntad por desarrollar tan ambiciosos
objetivos, a día de hoy, en la gran mayoría de los casos, no podemos predecir la
respuesta a un tratamiento de un enfermo concreto. Sin embargo, ya se empiezan
a hacer, en España, estudios genéticos de rutina que diferencian a los pacientes
con mayor probabilidad de responder.
En este tema se van a tratar estudios genéticos relacionados con la respuesta a
tratamientos oncológicos. Como ejemplos, se revisará su aplicación a los tumores
sólidos más frecuentes (cáncer colorrectal y cáncer de mama) y a la leucemia
linfoblástica aguda.
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Beneficio
Toxicidad
Beneficio + toxicidad
No beneficio +
no toxicidad
Figura 1. Los estudios genéticos pre-tratamiento deben de identificar a los pacientes que van a obtener beneficio de un fármaco sin padecer sus efectos secundarios.Dibujo modificado a partir de la figura publicada en el artículo “Pharmacogenomics: from bedside to clinical practice”
Beneficio
Toxicidad
Beneficio + toxicidad
No beneficio +
no toxicidad
Beneficio
Toxicidad
Beneficio + toxicidad
No beneficio +
no toxicidad
Figura 1. Los estudios genéticos pre-tratamiento deben de identificar a los pacientes que van a obtener beneficio de un fármaco sin padecer sus efectos secundarios.Dibujo modificado a partir de la figura publicada en el artículo “Pharmacogenomics: from bedside to clinical practice”
2. CONCEPTOS.
Habitualmente, se emplean los términos de farmacogenética y farmacogenómica
indistintamente. Sin embargo, no son sinónimos. Se denomina farmacogenética al
estudio de las bases genéticas, de genes concretos, que influyen en la respuesta
individual a los fármacos. La farmacogenómica, estudia la variabilidad en la
expresión de genes1 relacionados con la respuesta al tratamiento. Es decir,
mientras que la farmacogenómica se refiere a abordajes que tienen en cuenta las
características genómicas mediante una visión integradora que incluiría
interacciones entre genes, la expresión de los mismos… etc, la farmacogenética
queda circunscrita a un estudio concreto de genes determinados
Entre los genes candidatos a estudio se encuentran:
1. Genes relacionados con el metabolismo y el transporte del fármaco.
2. Genes que codifican para la diana molecular del fármaco.
1 Expresión génica: es el proceso por medio del cual todos los organismos transforman la información codificada en los ácidos nucleicos en las proteínas necesarias para su desarrollo y funcionamiento
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3. METABOLISMO DE FÁRMACOS.
El estudio de genes relacionados con el metabolismo de fármacos está justificado
ya que, las proteínas codificadas por ellos determinan la cantidad de fármaco
activo, que puede llegar a la zona afectada y por tanto su eficacia y su toxicidad.
La mayor parte de los fármacos sufren modificaciones químicas, antes de ser
eliminados. En general, el metabolismo de fármacos permite inactivar los
sustratos, aumentar su solubilidad en agua para facilitar su excreción y la
bioactivación de profármacos2.
Las reacciones metabólicas se clasifican en reacciones de fase I y de fase II. Las
primeras están encaminadas a transformar los metabolitos para hacerlos más
polares, a través de procesos de oxidación, hidrólisis o reducción. La mayoría de
estas reacciones están mediadas por enzimas de la familia del citocromo P450
(CYPs). Las segundas, catalizan reacciones de conjugación de metabolitos con
ácido glucurónico, sulfatos y aminoácidos.
Las variaciones en la expresión y en la actividad de estas enzimas se asocian con
diferentes condiciones clínicas, como reacciones de toxicidad aguda en pacientes
con déficit, o buenas respuestas en otros pacientes.
2 Profármaco: sustancia que requiere ser transformada en el organismo por un proceso químico o enzimático para que se manifieste su efecto.
266
Los estudios farmacogenéticos están encaminados hacia la búsqueda de
polimorfismos3 (SNP4, delecciones, inserciones, aumento o disminución del
número de repeticiones en tandem) que afectan a la actividad de estas enzimas.
4. DIANAS MOLECULARES
El estudio del “estatus celular” de proteínas diana es especialmente importante en
aquellos fármacos que se han diseñado específicamente contra dichas moléculas.
En algunas ocasiones, el tumor sobreexpresa una proteína frente a la que se ha
desarrollado el fármaco. Si esto se evidencia por técnicas de biología molecular, se
pueden seleccionar los pacientes susceptibles de tratamiento; en otras ocasiones,
la sobreexpresión confiere resistencia al fármaco. Por otro lado, la cuantificación
de la expresión de la diana puede ser útil para determinar la enfermedad
mínima residual (EMR)5 tras el tratamiento. Un ejemplo de esto lo constituye el
estudio del gen bcr/abl. Este gen resulta de la translocación 9;22, que ocurre en la
leucemia mieloide crónica (LMC). El imatinib es un fármaco inhibidor de tirosina
kinasas que bloquea la proteína que produce el oncogén bcr/abl. La medición por
PCR cuantitativa de bcr/abl permite cuantificar la EMR.
3 Polimorfismo: El polimorfismo genético hace referencia a la existencia en una población de múltiples alelos de un gen. Es decir, un polimorfismo es una variación en la secuencia de ADN entre los individuos de una población. Los cambios poco frecuentes en la secuencia de bases en el ADN no se llaman polimorfismos, sino más bien mutaciones. Para que verdaderamente pueda considerarse un polimorfismo, la variación debe aparecer al menos en el 1% de la población. 4 Polimorfismo de un solo nucleótido o SNP (Single Nucleotide Polymorphism) es una variación en la secuencia de ADN que afecta a un solo nucleótido 5 EMR: consiste en la persistencia de un clon anormal, en niveles bajos, durante o tras finalizar el tratamiento. El inmunofenotipo, la citogenética y las técnicas moleculares pueden ser utilizadas para su estudio en leucemias y en diferentes tumores sólidos infantiles. La EMR puede predecir la recaída de la enfermedad y ayuda a plantear estrategias terapéuticas para prevenirla.
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5. FARMACOGENÉTICA Y NEOPLASIA
Muchos de los agentes quimioterápicos presentan estrechos rangos terapéuticos y
una alta variabilidad interindividual de respuesta. Por ello, una de las mayores
necesidades de las de los médicos que prescriben estos medicamentos es disponer
de herramientas que les permitan ajustar las dosis más adecuadas para cada
paciente. En la mayoría de los casos, el ajuste se hace en función del peso y de la
superficie corporal, y muy pocas veces se dispone de pruebas que discrimen los
pacientes que se van a beneficiar de los tratamientos. Se estima que más del 50%
de las reacciones adversas a fármacos se relacionan con la variabilidad genética de
las enzimas que metabolizan el fármaco responsable de dicha reacción. Además, la
quimioterapia, en muchas ocasiones, presenta efectos adversos graves, y por
tanto es importante poder discriminar los pacientes que se van a beneficiar de
aquéllos que sólo van a padecer las reacciones adversas derivadas del tratamiento.
Por todo esto, uno de los campos donde más se están desarrollando la
farmacogenética y la farmacogenómica es la oncología médica.
6. CÁNCER COLORECTAL
El cáncer colorectal es el tumor más frecuente en España, diagnosticándose
25.600 casos nuevos al año. Constituye la primera causa de muerte por cáncer
cuando se analizan conjuntamente los casos surgidos en los hombres y en las
mujeres (4). En la actualidad, se emplean diferentes tratamientos atendiendo al
tipo de tumor. Respecto a la quimioterapia, existen varios fármacos que han
demostrado ser eficaces para el tratamiento de esta enfermedad.
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6.1 5-FLUOROURACILO. POLIMORFISMOS EN LOS GENES TIMIDILATO
SINTETASA Y DIHIDROPIRIDINA DESHIDROGENASA.
El 5-fluorouracilo (5-FU) es un agente quimioterápico que se utiliza en el
tratamiento de muchos tipos de neoplasias, como el cáncer de colon. Ejerce su
función bloqueando la enzima timidilato sintetasa (TS). Esta enzima convierte a
la deoxiuridinamonofosfato (dUMP) en deoxitimidinamonofosfato (dTMP),
necesaria para la síntesis de ácidos nucleicos. Por lo tanto, la inhibición de la
enzima detiene el ciclo celular. El 5-FU se activa in vivo a ácido 5-
fluorodesoxiuridílico (5-FdUMP). Debido a la electronegatividad del flúor, el 5-
FdUMP presenta una afinidad por la enzima varios miles de veces mayor que el
sustrato fisiológico (5).
La sobreexpresión de TS se relaciona con la resistencia a tratamientos con 5-FU y
otros inhibidores de la enzima como el metotrexate y la capecitabina
(profármaco del 5-FU). (6). Se han identificado varios polimorfismos, localizados
en las regiones 5’ y 3’ no traducidas, que están implicados en la expresión de la
enzima. Uno de ellos es un polimorfismo en el número de repeticiones en tandem
(TSER) de 28 pb que puede variar desde dos a nueve copias. Los alelos TSER*2
y TSER*3 son los más frecuentes. El alelo TSER*2 se asocia a mejor pronóstico
en tumores colorrectales. En un estudio realizado con 65 pacientes se vio que
aquéllos que tenían al menos un alelo de TSER*2 presentaban tumores de menor
grado que los homocigotos para TSER*3 (7). Por otro lado, se ha descrito un
SNP localizado en el decimosegundo nucleótido de la segunda repetición del alelo
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TSER*3, que reduce de tres a cuatro veces la expresión de TS (8). Además, se ha
identificado una delección de seis pares de bases en el extremo 3’ no traducido del
gen, que se asocia a peores respuestas a tratamientos con 5-FU (9).
La dihidropiridina deshidrogenasa (DPD) metaboliza el 5-FU a su forma
inactiva (5,6 dihidro-5-fluorouracilo). El déficit de este enzima se asocia a toxicidad
severa por este fármaco (neutropenia, toxicidad neurológica y muerte).
Hasta la fecha se han descrito alrededor de 40 polimorfismos en el gen de la DPD,
aunque no todos se asocian a una menor actividad enzimática. De mayor
relevancia es el polimorfismo DPYD*A al que se le atribuyen el 25% de las
reacciones adversas severas producidas por el 5-Fu (10), con una frecuencia
alélica de 1.8% en población caucásica. El polimorfismo resulta de un cambio de
bases G>A en el intron 14, que genera un sitio de splicing, con lo que se produce
un proteína truncada. En cualquier caso, la mayoría de las reacciones adversas al
5-Fu no se explican por este polimorfismo, por lo que aplicabilidad clínica del
estudio de este polimorfismo sigue estando en controversia.
6.2 IRINOTECAN. POLIMORFISMOS EN EL GEN UGT1A1
El irinotecan es un fármaco que se emplea frecuentemente en el tratamiento del
cáncer de colon. Un metabolito del Irinotecan es el SN-38, que es mil veces más
potente que él. Tanto el Irinotecan como el SN-38 son inhibidores de la enzima
topoisomerasa I (5). Esta enzima alivia la tensión de torsión del ADN durante la
replicación y la trascripción, rompiendo de forma transitoria una de las cadenas de
la doble hélice, formándose un complejo ADN-topoisomerasa y volviéndola a
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soldar. Este fármaco se fija al complejo ADN-topoisomerasa e impide que se
produzca esta soldadura. Por consiguiente, el Irinotecan es muy específico en la
fase S del ciclo celular y ocasiona una parada del ciclo celular en la fase G2.
El SN-38 se inactiva por conjugación con ácido glucurónico. Esta reacción es
catalizada por las UDP-glucuroniltransferasas (UGT). En concreto, la isoforma
UGT1A1 es la responsable de la conjugación con ácido glucurónico de SN-38 así
como de la bilirrubina. El polimorfismo UGT1A1*28 se asocia a menores tasas de
metabolización de SN-38 y por tanto a mayor toxicidad (diarrea y neutropenia).
Este polimorfismo viene definido por una inserción del dinucleótido TA en la TATA
box6 del promotor del gen, lo que conlleva una disminución en su expresión (11).
En el 2005 la FDA aprobó que se incluyera en el prospecto del Irinotecan la
información referente al genotipado de UGT1A1 y un mes después aprobó la
comercialización del test para el genotipado del polimorfismo UGT1A1*28(12).
Como curiosidad añadir que la homocigosis para este polimorfismo se asocia a
síndrome de Gilbert (11).
6.3 CETUXIMAB Y K-RAS.
Los oncogenes de la familia RAS (K-RAS, H-RAS N-RAS) se asocian,
frecuentemente, a neoplasias humanas. Las proteínas codificadas por estos genes
poseen actividad GTPasa y participan en la vía de transducción de señales de
crecimiento y diferenciación celular. Las proteínas ras mutadas son
constitutivamente activas y estimulan el crecimiento y la diferenciación de manera
6 TATA box: Secuencia de DNA que se encuentra en la región promotora de la mayoría de los genes de las células eucariotas. Es una ecuencia reguladora a la que se unen, entre otros los factores de transcripción.
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autónoma. Se ha demostrado clínicamente que el gen KRAS desempeña un papel
clave en la vía de señalización del EGFR. Las mutaciones en el gen KRAS, ocurren
en el 40% de los cánceres colorectales metastásicos e inducen la activación de
forma constitutiva de la proteína KRAS, provocando una señalización continua con
independencia de si el propio EGFR se ha activado o inhibido terapéuticamente.
En cáncer de colon avanzado los estudios retrospectivos han demostrado que
aquellos pacientes con mutación en el gen KRAS no se benefician del tratamiento
con inhibidores de factores de crecimiento epidérmico como el cetuximab o el
panitumumab, de manera que actualmente se considera obligatorio el estudio de
dichas mutaciones antes de iniciar una terapia con dichos anticuerpos
monoclonales (13).
7. CÁNCER DE MAMA
El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente entre las mujeres de todo
el mundo. En España se diagnostican unos 16.000 casos al año, lo que representa
casi el 30% de todos los tumores del sexo femenino en nuestro país (14).
El cáncer de mama es la primera causa de muerte por cáncer entre las mujeres.
Aunque la incidencia aumenta lentamente, en los últimos años no se observa un
aumento de la mortalidad, gracias a la mejora en el diagnóstico precoz y a los
tratamientos. En España fallecen unas 6000 mujeres al año por cáncer de mama,
lo que representa el 16,7% de todos los fallecimientos por cáncer del sexo
femenino en nuestro país, y el 3,3% del total de muertes entre las mujeres (14).
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Como en el cáncer de colon, existen diferentes líneas de tratamiento dependiendo
del tipo de tumor.
7.1 TAMOXIFENO. POLIMORFISMOS EN EL GEN CYP2D6.
El tamoxifeno es probablemente la molécula que más cánceres de mama ha
curado. En pacientes con cáncer de mama, el tamoxifeno actúa principalmente
como un anti-estrógeno, previniendo la unión del estrógeno al receptor. Por lo
tanto, las pacientes susceptibles de ser tratadas con este fármaco son aquellas con
tumores de crecimiento dependiente de estrógenos, aunque se ha visto que
también presenta actividad en tumores con receptores negativos.
El tamoxifeno se metaboliza a través de las enzimas del p450 dando lugar a
varios metabolitos, entre ellos el 4-hidroxi-tamoxifeno y el endoxifeno. Ambos
presentan una potencia 100 veces superior a la del tamoxifeno (15). Además, el
endoxifeno se encuentra en concentraciones plasmáticas muy superiores a las del
4-hidroxitamoxifeno. CYP2D6 es la isoforma, de las enzimas del citocromo P450,
que cataliza la formación de endoxifeno (15). Hay una estrecha correlación entre
los niveles plasmáticos de endoxifeno y el genotipo de CYP2D6. Se estima que
el 5-10% de la población caucásica tiene variantes no funcionales de CYP2D6. Las
variantes polimórficas CYP2D6*4, CYP2D6*3, CYP2D6*5, CYP2D6*6 constituyen
el 97% de las formas no funcionales. Varios estudios establecen que pacientes con
alelos no funcionales presentan peores respuestas al tamoxifeno (15).
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7.2 TRASTUZUMAB. ESTUDIO DE HER 2.
El desarrollo en los últimos años de nuevos fármacos antineoplásicos se ha basado
en el conocimiento de las bases moleculares del cáncer. Un ejemplo lo constituye
el anticuerpo monoclonal, humanizado, trastuzumab. Esta molécula actúa
bloqueando el receptor HER 2.
HER 2 (Erb-B2) es un receptor de membrana con dominios tirosina kinasa que se
expresa en pequeñas proporciones en tejido mamario sano. Se cree que tiene
funciones relacionadas con el crecimiento y la proliferación celular, aunque todavía
no se ha identificado su ligando endógeno (16).
Aproximadamente entre el 20% y el 30% de los cánceres de mama
sobreexpresan HER 2. Esta sobreexpresión se atribuye, en la mayoría de los
casos, a la amplificación7 del gen, y se asocia a un mayor grado histológico, alta
tasa de replicación celular y ausencia de expresión de receptores hormonales. En
definitiva, la sobreexpresión de HER 2 se asocia a peor pronóstico (16).
El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor de HER 2.
Se ha comprobado que la sobreexpresión de HER 2 se correlaciona claramente
con la respuesta a trastuzumab. En este sentido, la incorporación del
trastuzumab al arsenal terapéutico ha supuesto una revolución, ya que ha
cambiado drásticamente el pronóstico de las pacientes con tumores HER 2
positivos (17).
Las pacientes susceptibles de recibir este tratamiento son en principio aquéllas
sobreexpresan el receptor. La sobreexpresión se puede poner de manifiesto 7 Amplificación genómica: Se refiere al aumento del número de copias de un gen.
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midiendo la cantidad de proteína, mediante técnicas inmunohistoquímicas
(Herceptest), o mediante FISH8 o PCR cuantitativa9 , que son técnicas que
miden la amplificación del gen.
8. LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA INFANTIL
La leucemia linfoblástica infantil o leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el
diagnóstico de cáncer más frecuente entre los niños y representa
aproximadamente el 30% de los diagnósticos de cáncer en niños. Existen
diferentes subtipos inmunológicos de LLA, convirtiéndola en una enfermedad
heterogénea en la cuál la transformación y expresión clonal puede ocurrir a
diferentes etapas de la diferenciación linfoide. Actualmente entre un 70 y un 90%
de los niños diagnosticados de LLA sobreviven a los 5 años del diagnóstico.
8.1 6-MERCAPTOPURINA. POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA TIOPURINA METIL TRANSFERASA.
La 6-mercaptupurina (6-MP) es un análogo de las bases púricas que se emplea
comúnmente en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.
La 6-MP se transforma in vivo en su ribonucleótido, el ácido tioinosínico, que
inhibe varias secuencias enzimáticas, relacionadas con la síntesis de nucleótidos de
purinas. Esta reacción compite con la reacciones de inactivación del fármaco, que
son: la de metilación, catalizada por la enzima tiopurina metil transferasa
8 FISH (Hibridación fluorescente in situ) es una técnica de marcaje de cromosomas, o de secuencias de DNA al hibridarse una sonda fluorescente a una secuencia determinada. Esta técnica permite la rápida determinación de aneuploidias, delecciones, amplificaciones y translocaciones genómicas. 9 PCR cuantitativa. Reacción de PCR cuya principal característica es que permite cuantificar la cantidad de ADN o ARN presentes en la muestra original
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(TPMT) y la de oxidación catalizada por la xantina oxidasa (XO). La actividad
de la XO es prácticamente nula en el tejido hematopoyético y por tanto es la
TPMT quien determina la cantidad de fármaco activo en dicho tejido (5).
El nivel de actividad de TPMT está determinado por varios polimorfismos
genéticos, responsables de la variación interindividual de la eficacia y de los
efectos secundarios de la 6-MP. Los polimorfismos TPMT*3A, TPMT*3C y
TPMT*2 determinan el 95% de los fenotipos de baja actividad enzimática (18).
Los pacientes con déficit de TPMT requieren dosis menores de 6-MP para evitar
reacciones adversas severas. De hecho, la FDA ha decidido incluir información
referente a la TPMT en los prospectos de 6-Mercaptopurina y Azatioprina
(profármaco del anterior), detallando el riesgo de padecer una neutropenia
atendiendo a variantes polimórficas de TPMT.
CONCLUSIONES.
Las nuevas tecnologías de biología molecular disponibles en la actualidad van a
permitir en el futuro cambiar el modo en que los pacientes oncológicos reciben el
tratamiento quimioterápico.
Con esta perspectiva, los profesionales implicados deben de impulsar la
incorporación de los estudios farmacogenéticos tanto en sus investigaciones, como
en la asistencia médica a medida que se vaya evidenciando la utilidad de los
mismos.
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La práctica clínica tiende hacia una medicina personalizada en la que los
tratamientos se ajusten a cada paciente atendiendo a las características biológicas
del mismo. Los servicios centrales, que ayudan tanto al diagnóstico como al
pronóstico de la enfermedad, deben de ir adaptándose a las nuevas necesidades e
ir incorporando las nuevas tecnologías a fin de mejorar su calidad asistencial. Los
estudios de farmacogenética y farmacogenómica van a ir cobrando cada vez más
importancia en el tratamiento de los pacientes.
277
BIBLIOGRAFIA
(1) McMillin GA, Linder MW, Bukaveckas BL . Pharmacogenetics. En: Burtis C,
Ashwood E, Brunns E, eds. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular
Diagnosis. Elsevier Saunders; 2006: 1589-616.
(2) Wiffen P., Gill M., Edwards J. and Moore, A. Adverse drug reactions in hospital
patients. Bandolier Extra 2002:1-16.
(3) AmpliChip CYP450 test. Med. Lett. Drugs Ther.2005; 47: 71–2.
(4)www.seom.org/seomcms/images/stories/recursos/salaprensa/notasprensa/2007
/np_cancer_colorrectal.pdf .
(5)Avedaño C Espada M. Fármacos que actúan sobre receptores intracelulares (II).
Fármacos que interaccionan con ácidos nucléicos. En: Avedaño C. Introducción a la
Química Farmaceutica. Interamericana-McGraw-Hill; 1996: 525-48.
(6) Marsh S, McLeod HL Cancer pharmacogenetics. Br J Cancer. 2004; 90: 8-11.
(7) Villafranca E., Okruzhnov Y., Dominguez M.A., et al. Polymorphisms of the
repeated sequences in the enhancer region of the thymidylate synthase gene
promoter may predict downstaging after preoperative chemoradiation in rectal
cancer. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 1779–86.
(8) Mandola M.V., Stoehlmacher J., Muller-Weeks S., et al. A novel single
nucleotidepolymorphism within the 50 tandem repeat polymorphism of
thethymidylate synthase gene abolishes USF-1 binding and alterstranscriptional
activity. Cancer Res 2003;63: 2898–904.
278
(9) Ulrich C.M., Bigler J., Velicer C.M., Greene E.A., Farin F.M., Potter J.D.
Searching expressed sequences tag databases: discovery and confirmation of a
common polymorphism in the thymidylate synthase gene. Cancer Epidemiol
Biomarkers Perv 2000;9: 1381-5.
(10) Raida M., Schwabe W., Hausler P.,et al. Prevalence of a common in the
Dihydropyridide deshidrogenase gene within the 5´-splice donor site of intron 14 in
patients with severe 5-fluorouracile related toxicitycompared with control. Clin
Cancer Res. 2001;7:2832-9.
(11) Bosma PJ., Choudhury JR., Bakker C.,et al. The genetic basis of the reduced
expression of bilirubin UDP-glucuronil transferasa 1 in Gilbert´s Syndrome. N Engl
J Med.1995;333: 1171-5.
(12) FDA clears third wave pharmacogenomics test. Pharmacogenomics. 2005;6:
671-2.
(13) Jimeno A, Messersmith WA, Hirsch FR, Franklin WA Eckhardt SG. Kras
mutation and sensititivity to Epidermal Grow factor receptor inhibitors in colorectal
Cancer: Practical application of patient selection. J Clin Oncol. 2009;27: 1130-6
(14) Área de Epidemiología Ambiental y Cáncer Centro Nacional de Epidemiología
Instituto de Salud Carlos III. La situación del cáncer en España. Centro de
Epidemiología. Ministerio de Sanidad y Consumo Centro de publicaciones. 2005.
(15) Nowell SA., Ahn J., Rae JM.et al. Association of genetic variation in tamoxifen-
metabolizing enzymes with overall survival and recurrence of disease in breast
cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2005;91: 249-58.
279
(16) Slamon DJ., Clark GM., Wong SG. Human breast cancer correlation of relapse
and survival with amplification of HER 2/neu oncogene. Science. 1987;235: 177-
82.
(17) Vogel CL., Cobleigh MA., Tripathy D., et al. Efficacy and safety of trastuzumab
as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast
cancer. J Clin Oncol. 2002;20: 719-26.
(18) McLeod HL., Siva C. The thiopurine S-metiltransferase gene locus-
implications for clinical pharmacogenomics. Pharmacogenomics. 2002;3: 89-98.
CON LA COLABORACIÓN DE: