ACTUALIZACIACTUALIZACIÓÓN EN TRATAMIENTO N EN TRATAMIENTO RADIOMETABRADIOMETABÓÓLICO DEL HUESO LICO DEL HUESO

METASTMETASTÁÁSICOSICO

Francisco José Pena Pardo

(Servicio de Medicina Nuclear)

•El cáncer óseo metastásico es una complicación severa y común en la

enfermedad avanzada:

Hasta un 70% de los pacientes con c. próstata y mama

Hasta 30% en c. pulmón, vejiga y tiroides

•El manejo de estos pacientes debe ser multidisciplinar e incluye:

Analgesia, Bifosfonatos

Radioterapia, Cirugía

Quimioterapia, Hormonoterapia

Radioisótopos

Radioterapia metabólica (RTM)

•Tratamiento de tumores mediante radiofármacos que hacen llegar a la

célula tumoral, de forma selectiva y dirigida, una dosis de radiación que

la destruye junto con unas pocas células vecinas, preservando el resto

de tejidos adyacentes.

•Los radiofármacos dirigidos a hueso se han utilizado clásicamente con

intención paliativa en el dolor óseo metastásico de localización múltiple.

Radiofármacos dirigidos a hueso

•Liberan selectivamente radiación ionizante a áreas de actividad

osteoblástica aumentada

•Diana: Ca-hidroxi-apatita en la metástasis

•Clasificación química:

Catiónicos (análogos del calcio) 89Sr 223Ra

Aniónicos (bifosfonatos) 153Sm-EDTMP 188Re/186Re-HEDP

•Según el tipo de emisión:

Emisores β (rango: mm) 89Sr 153Sm 186Re 188Re 32PEmisores de “corto alcance” (rango:µm)

-117mSn: emisor de electrones de conversión-223Ra: emisor α

Ca

Sr

Ra

Criterios de selección del radiofármaco

•Captación selectiva (por afinidad natural o a través de la unión a

difosfonatos o fosfatos)

•Vida media física del radioisótopo, determinante en parte de la:

Tasa de dosisTiempo a respuesta

•Rango o alcance de la partícula:

Influye en la toxicidad relacionada con el tratamiento

TABLE 1 Physical Characteristics of Therapeutic Radionuclides for Bone Pain Palliation

Radionuclide Half-life

Maximum energy (MeV)

Mean energy (MeV)

Maximum range

γ Emission (keV)

32P 14.3 d 1.7 (ß) 0.695 (ß) 8.5 mm None 89Sr 50.5 d 1.4 (ß) 0.583 (ß) 7 mm None 186Re 3.7 d 1.07 (ß) 0.362 (ß) 5 mm 137 188Re 16.9 h 2.1 (ß) 0.764 (ß) 10 mm 155 153Sm 1.9 d 0.81 (ß) 0.229 (ß) 4 mm 103 117mSn 13.6 d 0.13 and 0.16 conversion

electrons

<1 µm 159

223Ra 11.4 d 5.78 (α) (average)

<10 µm 154

TABLE 2 Administered Activities, Typical Response Times and Duration, and Retreatment Intervals for Bone-Seeking Radionuclides

Radiopharmaceutical

Usual administered

activity

Typical response

time

Typical response duration

Retreatment interval

32P 444 MBq

[fractionated] 14 d 10 wk >3 mo

89SrCl2 148 MBq 14–28 d 12–26 wk >3 mo 186Re-HEDP 1.3 GBq 2–7 d 8–10 wk >2 mo 188Re-HEDP 1.3–4.4 GBq 2–7 d 8 wk NE 153Sm-EDTMP 37 MBq/kg 2–7 d 8 wk >2 mo 117mSn-DTPA 2–10 MBq/kg 5–19 d 12–16 wk >2 mo 223RaCl2 50–200 kBq/kg <10 d NE NE

NE = not established.

Criterios de selección de pacientes

•Gammagrafía ósea poco antes del tratamiento (FUNDAMENTAL)

•Hemograma / reserva hematopoyética

La mielotoxicidad reversible es el efecto adverso más frecuente en esta

terapia

Una infiltración difusa de M.O. (patrón “superscan” en gammagrafía ósea)

Es importante el timing entre este y otros tratamientos mielosupresores

•Bioquímica (función renal y hepática adecuadas):Una pobre función renal retrasará el aclaramiento del radiofármaco,

aumentando la dosis corporal total y potencialmente su toxicidad

Anterior

99mTc-MDP 153Sm-EDTMP

Posterior

99mTc-MDP 153Sm-EDTMP

Criterios de selección de pacientes

•Otras consideraciones:

Contraindicaciones

Valor del tratamiento temprano

Tratamiento paciente-específico (tiempo hasta la respuesta, duración prevista de respuesta, reserva de la médula ósea)

Terapia combinada

TABLE 3 Criteria for Patient Selection for Bone-Seeking Radionuclide Therapy

Treatment indications

Treatment refractory to bone pain despite analgesics

Positive bone scan; abnormal uptake corresponding to pain sites

Hematology: Hb > 90 g/L; white cell count > 4 x 109/L; platelets > 100 x 109/L

Renal function: urea < 12 mmol/L; creatinine < 200 mmol/L

Absolute contraindications

Pregnancy

Acute spinal cord compression

Acute or chronic renal failure; glomerular filtration rate < 30 mL/min

Precautions

Urinary incontinence; catheterize before treatment

Vesicoureteric or bladder outflow obstruction; consider ureteric stent or catheterize before treatment

89SrCl2 (METASTRON®)

Características principales:

•El 89Sr es un metal del grupo II: afinidad natural por el hueso

•Emisor β (Emáx 1.4 MeV, media 0.58)

•Rango máximo 7 mm, medio 2.4

•Vida media física: 50.5 días

•Vida media biológica: 14 días (hueso normal), > 50 (metástasis osteoblásticas)

•Ratio terapéutica 10 : 1 (tumor : hueso sano)

•Actividad aprobada: 148 MBq

89SrCl2 (METASTRON®)

Eficacia:

•Mayoría de estudios: c. próstata hormonorrefractario

•Alivio del dolor: 75% (40-97) / completo 32%

•Disminución en el uso de analgésicos: 71-81%

•Inicio de respuesta: 4-28 días / duración: hasta 15 meses

•Efectivo en dosis repetidas

•Se han publicado descensos en marcadores tumorales (PSA) y disminución de los “hot spots” en la gammagrafía ósea

(Turner SL et al. Br J Cancer 2001; 84: 297-302)(Dafermou A et al. Eur J Nucl Med 2001; 28: 788-798)

89SrCl2 (METASTRON®)

Efectos adversos:

•Mielosupresión transitoria y leve:

Trombocitopenia (↓ 29% nivel plaquetas): 29-80% de los pacientes

Leucopenia (↓ 11-65% nivel leucocitos): 12-80% de los pacientes

Ocurre típicamente < 6 semanas tras el tratamiento

Recuperación lenta a lo largo de las 6 semanas siguientes

•Incremento temporal del dolor (“pain flare”) en el 15% de pacientes:Al de 1-5 días de la inyección

Duración: 4 días

Se ha correlacionado en algunos estudios con buena respuesta(Laing AH et al. Br J Radiol 1991; 64: 816-822)

153Sm-EDTMP (QUADRAMET®)

Características principales:

•El 153Sm es un lantánido que forma un complejo estable con EDTMP que se acumula selectivamente en tejido óseo en asociación con la hidroxiapatita

•Emisor β (Emáx 0.81 MeV, media 0.229) y γ (103 keV)

•Rango máximo 4 mm, medio 0.6

•Vida media física: 1.9 días

•Eliminación renal

•Ratio terapéutica 4 : 1 – 7 : 1 (tumor : hueso sano)

•Actividad aprobada: 37 MBq / kg

153Sm-EDTMP (QUADRAMET®)

Eficacia:

•Existen más estudios que incluyeron otros tumores (mama, pulmón,…)

•Alivio del dolor: 75% (30-85)

•Disminución en el uso de analgésicos: en 3-4 semanas

•Inicio de respuesta: 5-10 días / duración: hasta 4 meses

•Efectivo en dosis repetidas (se ha publicado que pueden mejorar la duración de la respuesta al dolor y la supervivencia)

(Turner JH et al. Eur J Cancer 1991; 27: 1084-1086)

•Se han publicado descensos en marcadores tumorales (PSA y FAlc) e intensidad en la gammagrafía ósea

(Collins C et al. J Nucl Med 1993; 34: 1839-1844)(Sartor O et al. Urology 2004; 63: 940-945)

153Sm-EDTMP (QUADRAMET®)

Eficacia (II):

•Con dosis única datos de prolongación de supervivencia contradictorios:

Resche I et al. Eur J Cancer 1997; 33: 1583-1591- 76 próstata, 36 mama, 2 pulmones y 9 “grupo mixto”- 18.5 MBq / kg vs. 37 MBq / kg- aumento de supervivencia para la dosis > en mama (no en próstata)

Sartor O et al. Urology 2004; 63: 940-945- 152 próstata hormonorrefractario-37 MBq / kg 153Sm-EDTMP vs. placebo- no diferencias en supervivencia global

153Sm-EDTMP (QUADRAMET®)

Efectos adversos:

•Mielosupresión transitoria y leve:

Trombocitopenia (↓ 40% nivel plaquetas): 20-42% de los pacientes

Leucopenia (↓ 45% nivel leucocitos)

Nadir: 3-4 semanas tras el tratamiento

Recuperación: semana 8

•Incremento temporal del dolor (“pain flare”) en el 10% (6-20) de pacientes:

No asociado a mejor respuesta(Sartor O et al. Urology 2004; 63: 940-945)

Radiofármacos: estudios comparativos

•Poca literatura referente a estudios comparativos fármaco vs. fármaco

•Ninguno reporta diferencias significativas en cuanto a tasas de respuestas o efectos adversos

•Liepe K, Kotzerke J. A comparative study of 188Re-HEDP, 186Re-HEDP, 153Sm-EDTMP and 89Sr in the treatment of painful skeletal metastases. Nucl Med Commun. 2007 Aug;28(8):623-30

79 pacientes (61 próstata, 18 mama)

31 188Re-HEDP, 15 186Re-HEDP, 15 153Sm-EDTMP, 18 89SrCl2

No hubo diferencias significativas en paliación del dolor, mejora del Karnofsky y mielotoxicidad

Radiofármacos vs. RT externa

•Oosterhof GO et al. Strontium(89) chloride versus palliative local field RT in patients with hormonal escaped prostate cancer: a phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Genitourinary Group. Eur Urol 2003; 44: 519-526

No diferencias en alivio dolor, tiempo a progresión ni toxicidad

Significativo incremento en supervivencia con radioterapia local

•Otros grupos: Respuestas en control de dolor similares

No diferencia significativa en supervivencia

En grupo de 89Sr: ↓nuevos sitios dolorosos y menos náuseas y vómitos

(Quilty PM et al. Radiother Oncol 1994; 31: 33-40)(Dearnaley DP et al. Clin Oncol 1992; 4: 101-107)

RTM adyuvante a RT externa

•Porter AT et al. Results of a randomized phase III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. IntJ Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 805-813

Mejor respuesta (alivio dolor y consumo analgésicos)

Mayor intervalo hasta el desarrollo de nuevos sitios dolorosos

No diferencia en supervivencia

•Smeland S et al. Role of strontium-89 as adjuvant to palliative external beam RT is questionable: results of a double-blind randomized study. IntJ Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56: 1397-1404

No mejoría en respuesta a dolor o calidad de vida

RTM en combinación con QT

•Sciuto R et al. Effects of low-dose cisplatin on 89Sr therapy for painful bone metastases from prostate cancer: a randomized clinical trial. J NuclMed 2002; 43: 79-86

Mejor respuesta (> alivio dolor y duración)No diferencia significativa en supervivencia global

•Tu SM et al. Bone-targeted therapy for advanced androgen-independent carcinoma of the prostate: a randomised phase II trial. Lancet 2001; 357: 336-341

Tras QT de inducción (ketoconazol + doxorrubicina alternando con estramustina + vinblastina)

Doxorrubicina ± 89Sr (como terapia de consolidación)Mejoría en tiempo a progresión y en SUPERVIVENCIA global

Radiofármacos en combinación con QT

•Akerley W et al. A Multiinstitutional, Concurrent Chemoradiation Trial of Strontium-89, Estramustine, and Vinblastine for Hormone Refractory Prostate Carcinoma Involving Bone. Cancer 2002; 94: 1654-1660

Paliación efectiva y duradera del dolorReducción > 50% del PSA en 48% de los pacientes

•Ricci S et al. Clinical benefit of bone-targeted radiometabolic therapywith 153Sm-EDTMP combined with chemotherapy in patients withmetastatic hormone-refractory prostate cancer. Eur J Nucl Med 2007; 34:1023–1030

153Sm-EDTMP ± QT (estramustina fosfato o mitoxantrona + prednisona)Mejoría en respuesta sintomática y bioquímica (PSA)No toxicidad añadidaMejoría en SUPERVIVENCIA global

Dirección futura de la RTM ósea

•Tratamiento temprano / consolidación

•Incrementar la actividad suministrada mediante fraccionamiento

•Combinación con otras modalidades (especialmente, quimioterapia)

•Nuevos fármacos: EMISORES DE “CORTO ALCANCE”

117mSn-DTPA

223Ra (Alpharadin)

www.plataformadeoncologia.com

Experiencia USP San Jaime

Bone-targeted therapy in advanced androgen-independent prostate carcinoma: a feasibility study; 2005 ASCO Annual Meeting

• 7 pacientes con Mtx óseas blásticas tratados y 11 ttos (4 ttosúnicos, 2 p ttos dobles, 1 p 3 ttos); dosis de 1 mCi / Kg• 6 ttos consolidación, 1 adyuvante y 4 progresión (PSA / ósea)Resultados:•3 / 7 RP ( >50% PSA); duración respuesta: 11, 4 y 3 meses•2 NC y 2 P•No toxicidad hematológica en 3p, G II en 1p y GIII en 3 (intensamente tratados con RT o QT-RT). No toxicidad añadida en re-ttos