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ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS TÓXICOS EN EL ORGANISMO
Toxicología ambiental y salud públicaLicenciatura en ciencias ambientales
Curso 2010-2011
Dr. Ana Ruiz NuñoDpto. Farmacología Clínica
Hospital Universitario de la PrincesaUniversidad Autónoma de Madrid
BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS TÓXICOS: EL SISTEMA DEL CITOCROMO P450
Clasificación general de los tóxicos
1) Naturaleza , estr. química y estado físico2) Usos y aplicaciones u objeto de su estudio:
MedicamentosProductos industrialesProductos domésticosProductos uso agrícolaContaminantesContaminantesEtc.
3) Acción fisiopatológica según:Lugar de acción (local, sistémica)Efectos
4) Mecanismos de acción celular y subcelular(toxicología molecular)
5) Métodos para su análisis y determinación
1.- ABSORCION
Toxicocinética
El tránsito de un producto por el organismo capaz de originar intoxicacionessistémicas incluye la concatenación de una serie de procesos: absorción,distribución, fijación y excreción a lo largo de todos los cuales la molécula tóxicaexperimenta numerosas transformaciones bioquímicas. En modo muy simplista eslo que el organismo hace sobre el tóxico en contraposición a lo que el tóxico haceen el organismo (tóxicodinamia).
1.- ABSORCIONOral, inhalación, piel, otras
2.- DISTRIBUCION
3.- BIOTRANSFORMACION(Metabolismo )
4.- ELIMINACION
1 2 3 y 4
1.- Liberación del principio activo de la formulación farmaceutica
2.- Absorción: movimiento de un tóxico desde el sitio deadministración hasta la circulación sanguínea
3.- Distribución: proceso por el que un tóxico difunde o estransportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y
Procesos toxicocinéticos - Definiciones
transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos ycélulas corporales
4.- Metabolismo: conversión química o transformación de tóxicos osustancias endógenas en compuestos más fáciles de eliminar
5.- Eliminación: excreción de un compuesto, metabolito o tóxico, delcuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.
Toxicocinética
Absorción: Definición .
• Movimiento de un tóxico desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea.
Importante
“La absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos ocurre siempre atravesando membranas celulares.”
Los fármacos generalmente pasan a través de las células en lugar de entre las células, de tal manera que la membrana celular es la barrera
Membrana plasmática
Difusión Pasiva no ionica
Mediada por transportadores
endocitosis
active passive
Poros acuosos
Absorción: Paso de fármacos a través de membranas.
ATP
ADP-Pi
Paso de fármacos a través de membranas: Transporte mediado por un transportador
–Transporte mediado por un transportador:
•Transporte pasivo: a favor de gradiente, sin gasto energético
•transporte activo: gasto de energía (selectivo, competitivo, •transporte activo: gasto de energía (selectivo, competitivo, saturable)
– Transportador neutro de aminoácidos (LNAA)»levodopa, baclofen, alfametildopa...
– Transportador de oligopeptidos (Pept-1)»captopril, otros IECAs y amino betaláctamicos
– Transportador de ácidos monocarboxílicos»pravastatina, ácido aminosalicílico
Paso de fármacos a través de membranas: Difusión pasiva no-iónica
• Factores determinantes– tamaño (peso molecular)– área de absorción– liposolubilidad (velocidad) : coeficiente de partición
lípido/agua– ionización (capacidad de paso) : ecuación de Henderson-– ionización (capacidad de paso) : ecuación de Henderson-
Hasselbalch• concepto de pH y pKa.• Concepto de atrapamiento iónico
Absorción: Ionización
• La mayoría de los medicamentos son de peso molecular pequeño y de carácter ácido o básico débil.
• Los fármacos cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada. Tanto mas cuanto se disuelvan en pH “opuesto”
• Las barreras celulares (la membrana= bicapas lipidicas hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.) hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.)
• Así que ionizada = polar = soluble en aguano-ionizada = menos polar = más liposoluble
• La fracción no ionizada depende de su pKa, y del pH del medio de disolución
Paso de fármacos a través de membranas:Difusión pasiva no-iónica
Fármaco No ionizado AHpKa = pH + log --------------------------- ACIDOS pKa = pH + log --------------
Fármaco ionizado A -
Ecuación de Henderson y HasselbalchEcuación de Henderson y Hasselbalch
Fármaco ionizado BH+
pKa = pH + log ---------------------------------BASES pKa = pH + log ----------------Fármaco no ionizado B
AH A - + H+ BH + B + H+
Ka Ka
Ac débila pH gástrico difundiráa pH de la orina no
Ác. ionizadoÁc. no ionizado
Atrapamiento iónico
Bs débila pH gástrico no difundiráa pH de la orina si
Bs. ionizado
Bs. no ionizado
Atrapamiento iónico
Absorción desde el estómago en 1 hora (%dosis)
52
580
30
40
50
1
barbital(pKa 7.8)
secobarbital(pKa 7.9)
tiopental(pKa 7.6)
0
10
20
Siendo iguales el PM y pKa las diferencias en la absorción se deben a la liposolubilidad
Paso de fármacos a través de membranas: Filtración
• Paso por los poros de las membranas
– Por gradiente de concentración– Limitante: tamaño poro– No consumo energético– Distintos tejidos biológicos: poros de muy distinto tamaño
Paso de fármacos a través de membranas: otras 2 formas de absorción
• Fagocitosis: una célula (fagocito) engloba a una partícula sólida
• Pinocitosis: por invaginación de la membrana se introduce una
gota de líquido externo
Absorción:
La absorción comprende:-Liberación de su forma farmacéutica-Su disolución-La entrada de los fármacos al organismo desde su lugar deadministración-Mecanismos de transporte y eliminación presistémica-Características de cada vía de administración-Velocidad y cantidad del fármaco que accede a circulación sistémica-Factores que puedan alterarla-Factores que puedan alterarla
Depende de las siguientes características:-Fisicoquímicas del fármaco-De la preparación farmacéutica-Del lugar de absorción
Absorción: Biodisponibilidad
Indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de unxenobiótico que accede a la circulación sistémica y, por lo tanto, estádisponible para acceder a los tejidos y producir un efecto.
Intensidad y duración de sus efectos Influencia de la v. adm(A, b y c = AUC)
-Transporte en la sangre y unión a proteínas
- Distribución en los tejidos:
-Distribución regional
-En áreas especiales: SNC, ojo, circulación fetal, saliva,
Distribución
• Proceso por el que un xenobiótico difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y células corporales.
• Factores determinantes:
-En áreas especiales: SNC, ojo, circulación fetal, saliva,
lágrimas, leche o líquido prostático
Distribución de fármacos: Unión a proteínas
• Propiedades de la unión– Ley de acción de masas (depende
[fco] libre, constante de asociación, nº sitios de fijación libres, [proteína])
– Reversibilidad, uniones iónicas débiles
¿cómo circulan los fármacos en el plasma??
débilesFármacos ácidos y básicos.– Saturación
• Consecuencias– Fracción libre y actividad
farmacológica.– Interacciones– Saturación en estados patológicos
Variabilidad en la unión de los fármacos a las proteínas del plasma
Atenolol, litioGentamicinaDigoxinaPenicilina GTeofilina, FenobarbitalQuinidina
02030526080
La fijación a la albúmina es la más frecuente e
QuinidinaFenitoinaPropranololNifedipinoAmiodaronaClorpromazinaDiazepamWarfarinaNaproxeno
80909396979899
99’599’8
más frecuente e importante
Variabilidad en la unión de los fármacos a las proteínas del plasma
•Fármacos ácidos----- albúmina sitio I (tipo warfarina) o tipo II (tipo diazepam).•Bs débiles y sust. no ionizables liposolubles—---lipoproteínas α y β•Bs débiles también α-glucoproteína y se puede unir de forma simultánea a varias proteínas•Importante en toxicología las proteínas:
•Ceruloplasmina (homeostasis Cu y Zn y transporte y eliminación de Cd y Zn)•Ceruloplasmina (homeostasis Cu y Zn y transporte y eliminación de Cd y Zn)Ej. Si no se transporta Cu adecuadamente y se acumula en órganos—patología degenerativa: Enf. De Wilson•transferrina (Fe), •metalotioneína (Cd, Zn, Pt, etc), Se incrementa su SS en contaminación por Cd.•niquelplasmina (Ni)
Distribución: compartimientos líquidos del organism o
Agua corporal total
plasma
Volumenintersticial 15 litros
3 litros (~5%)
Volumen de plasma
Volumen intersticial
extracelular
intersticial
volumenintracelular
42 litros
27 litros (~35%)
15 litros
12 litros (~16%)intracelular
+ transcelula r (~2%): LCR, intraocular, peritoneal, sinovial…
Distribución de fármacos a tejidos.
• distribución en los tejidos: Paso de capilares a tejidos:• Características fármaco (liposolubilidad y grado ionización)• Unión a proteínas• Flujo sanguíneo del órgano (más irrigados a menos)• Afinidad tisular excepcional (fcos liposolubles en grasas,
tetraciclinas en huesos, griseofulvina en piel, metales pesados en huesos y riñón, arsénico en pelos y uñas)
• En áreas especiales: SNC, ojo, circulación fetal, saliva, lágrimas, leche o • En áreas especiales: SNC, ojo, circulación fetal, saliva, lágrimas, leche o líquido prostático– Barreras:
– Barrera hematoencefálica:– Dificultad de los tóxicos de atravesarlas por falta de hendiduras
intercelulares. – Por difusión o transporte activo. – En inflamación se altera y más sencillo que pasen fármacos o
xenobióticos– Barrera placentaria:
– Liposolubilidad y flujo sanguíneo placentario
Flujo regional como determinante de cantidad tisula r de fármaco
Distribución
Distribución de fármacos a tejidos.
• distribución en los tejidos: Paso de capilares a tejidos:• Características fármaco (liposolubilidad y grado ionización)• Unión a proteínas• Flujo sanguíneo del órgano (más irrigados a menos)• Afinidad tisular excepcional (fcos liposolubles en grasas,
tetraciclinas en huesos, griseofulvina en piel, metales pesados en huesos y riñón, arsénico en pelos y uñas)
• En áreas especiales: SNC, ojo, circulación fetal, saliva, lágrimas, leche o • En áreas especiales: SNC, ojo, circulación fetal, saliva, lágrimas, leche o líquido prostático– Barreras:
– Barrera hematoencefálica:– Dificultad de los tóxicos de atravesarlas por falta de hendiduras
intercelulares. – Por difusión o transporte activo. – En inflamación se altera y más sencillo que pasen fármacos o
xenobióticos– Barrera placentaria:
– Liposolubilidad y flujo sanguíneo placentario
C = concentraciónD = dosisV = volumen de distribución
Vd=Cantidad de fármaco
Concentración plasmática= D/C
El volumen aparente de distribución de un fármaco es el volumen en elque tendría que haberse disuelto la dosis administrada de un fármaco paraalcanzar la concentración plasmática observada.Relaciona la cantidad de fármaco presente en el cuerpo con su
Distribución: Volumen de distribución
Relaciona la cantidad de fármaco presente en el cuerpo con suconcentración en plasma.
•Biotransformación: modificación que las moléculaspueden experimentar en un medio biológico.
•Transformar las sustancias tóxicas en metabolitosmás polares e hidrosolubles y, por tanto, másfácilmente eliminables mediante modificacionesquímicas.
Metabolismo (biotransformación)
químicas.
•Eliminar ó disminuir la toxicidad.
•Órgano principal: hígado
Tóxico
REACCIONES DE FASE IFase transformadora
Reacciones de biotransformación
Fase transformadora
REACCIONES DE FASE IIFase conjugadora
Metabolito(s)Polaridad
TOXICO
LIPOSOLUBLE POLAR
REACCIONES DE FASE I
ACUMULACION
(+) (+)(-) (-)
Reacciones de biotransformación
REACCIONES DE FASE I
REACCIONES DE FASE II
ELIMINACION
Reacciones de Fase I
• Introducen grupos reactivos como-OH (hidroxilo)-COOH (carboxilo)-NH2 (amino)
• Tipos de reacciones de Fase I:- OXIDACION- HIDROLISIS- REDUCCION
• NO MEDIADAS POR CITOCROMO P450:
alcohol DH acetaldehído DHCH3-CH2OH CH3-COH CH3-COOHEtanol Acetaldehído Ac. acético
Reacciones de oxidación (Fase I)
•MEDIADAS POR CITOCROMO P450 :-Sistema de monooxigenasa de función mixta-18 familias de enzimas CYP con 42 subfamilias A, B, C…Ej: CYP2C9, CYP3A4
-Hemoproteínas (Fe)-Localización: retículo endoplásmico liso
Citocromo P450
O2 molecular
Tóxico Metabolito(Tóxico-O)
H2OO2 molecular
NADPH NADP+
H2O
Citocromo P450
NADPH-P450 reductasa
Reacciones de fase II
•Transfieren grupos polares endógenos a losgrupos reactivos formados tras la Fase I
•Suelen producir metabolitos inactivos
•Tipos de reacciones de Fase II:GlucuronidaciónSulfataciónAcetilaciónO-Metilación, S-MetilaciónConjugación con glutation (GSH)Conjugación con aminoácidos
Fase 1 Fase 2
Ejemplo : Biotrasformación del ácido acetilsalicílico
Reacciones de biotransformación
- Atóxico- Menor toxicidad• Diferente toxicidad (Ej: metanol ⇒⇒⇒⇒ formaldehído)- Mayor toxicidad (Ej: paracetamol)
Toxicidad de metabolitos
SulfataciónGlucuronación
CYP2E1
Fase II
Fase I Fase II
N-acetilbenzoquinonimina
MUY TOXICONECROSIS HEPATICA
Inhibidores e Inductores de las Enzimas
• Enzimas microsomales:
– INHIBIDORES: Cimetidina, zumo de pomelo Prolongan la acción de los fármacos o inhiben la acción de aquellos biotransformados a agentes activos (profármaco)
– INDUCTORES: Barbitúricos, carbamazepina, coles de bruselas, tabaco Acortan la acción de los fármacos o aumentan los efectos de aquellos biotransformados a agentes activos
• BLOQUEANTES QUE ACTÚAN SOBRE ENZIMAS NO MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinesterásicos)
Metabolismo: Efecto de 1 er paso
•Se define como la eliminacion de una gran parte del
fármaco administrado durante el primer paso a traves de la
pared intestinal y el higado.
•El proceso es saturable.
•Ejemplos: Propranolol, imipramina, aldosterona,
ciclosporina, Isoproterenol, Lidocaina, Morfina, Nortriptilina,
Nitratos.Nitratos.
Metabolismo y eliminación de fármacos
Eliminación: Definición
• Excreción de un compuesto, metabolito o fármaco no cambiado delcuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.
• Aclaramiento renal: cantidad de fármaco que se elimina en launidad de tiempo.
Vías de eliminación :RenalBiliar e intestinalLecheSaliva, sudor, piel, pulmones
Excreción renal
Eliminación de xenobióticos por vía renal
Filtración glomerular
Secreción tubular activa
Reabsorcióntubular pasiva
Eliminación = filtración + secreción - reabsorción
Eliminación de fármacos por vía renal
• Filtración glomerular:– a través de poros intercelulares pasan todas las moléculas
excepto las de gran tamaño o unidas a proteínas– depende de la integridad de la membrana y de la presión de
filtración– elimina alrededor del 20% de la cantidad total de fármaco
• Secreción tubular activa– en contra de un gradiente de concentración– puede eliminar el 80% del fármaco– sistema de transporte activo para aniones orgánicos– sistema de transporte activo para cationes orgánicos– competencia entre moléculas por el transportador
Eliminación de fármacos por vía renal
• Reabsorción tubular pasiva:
– difusión pasiva: a favor de gradiente de concentración
– depende de la liposolubilidad del fármaco y del grado de ionización
• compuesto polares no se reabsorben• compuesto polares no se reabsorben
• importancia del metabolismo a compuestos polares
– depende del pH (4,8-8,2): atrapamiento iónico
• alcalinizar la orina para eliminar ácidos débiles: fenobarbital, aspirina, sulfamidas
• acidificar la orina para eliminar bases débiles: acebutolol, anfetaminas, antidepresivos tricíclicos, atenolol, cocaína, fenciclidina, quinidina, tocainida
Eliminación de fármacos por vía biliar y e intestinal
• Excreción biliar
– íntimamente relacionada con el metabolismo
– secreción activa con sistemas de transporte para sustancias ácidas, básicas y neutras
– puede aumentar en insuficiencia renal
– tipos de fármacos:– tipos de fármacos:
• compuestos de alto peso molecular (conjugados)
• compuestos con grupos polares
• compuestos no ionizables: digoxina, digitoxina, hormonas
• compuestos organometálicos
• Excreción intestinal
– por difusión pasiva de sangre a luz intestinal
Eliminación de fármacos por vía biliar e intestinal
• Recirculación enterohepática
– Fármacos eliminados a la luz intestinal en forma activa o conjugados
– Absorción pasiva en el intestino a favor de gradiente de concentración
– Acción de la flora intestinal– Acción de la flora intestinal
– Retrasa la caída de concentraciones plasmáticas y prolonga la duración del efecto
– Ejemplos: digoxina, morfina, cloranfenicol
– Acelerar la eliminación con carbón activo
Circulación enterohepática
Eliminación de fármacos por otras vías
• Excreción pulmonar– para anestésicos volátiles
• Excreción a la leche– difusión pasiva y algunos transporte activo– depende de liposolubilidad y unión a proteínas
• pH de leche ácido: ↑concentración fármacos básicos– depende de unión a proteínas y lípidos de la leche– depende de unión a proteínas y lípidos de la leche
• Excreción salival– difusión pasiva (principal): = [fármaco libre] en plasma
• monitorizar niveles de fármaco libre: fenitoína, carbamazepina.
– transporte activo: litio– Paso a saliva depende del pH salival: fenobarbital.
Toxicocinética: Absorción, distribución y eliminaci ón de fármacos
Bibliografía
Toxicología fundamental. Manuel Repetto. 3ª Edición. Díaz de Santos
Farmacología humana. Florez. 5ª Edición
Farmacología. Rang. 5ª Edición
ana.ruiz@uam.es